Patología cardiovascular en la acromegalia / Cardiovascular Disease in Acromegaly

A pesar de los modernos tratamientos de la acromegalia, esta enfermedad somete al paciente, a un riesgo cardiovascular dos a tres veces mayor que el de la población adulta normal. Ello es el resultado de una prolongada exposición de los cardiomiocitos al exceso de GH. Esto produce cambios histológicos y en la configuración geométrica de las miofibrillas, fibrosis del intersticio e hipertrofia biventricular. La historia natural de esta cardiopatía de la acromegalia presenta varios períodos evolutivos. En la primera etapa, se puede observar un lento desarrollo de la hipertrofia del miocardio, que luego se asocia a alteraciones del ritmo cardíaco. Estas arritmias, que representan un importante factor de riesgo de accidente cardiovascular, son secundarias a los mencionados cambios estructurales observados en el miocardio y configuran el llamado "síndrome hiperquinético de la acromegalia". Diversos estudios epidemiológicos informan que una proporción variable (25 hasta un 50 %) de los acromegálicos cursa con hipertensión arterial. Ésta es secundaria a la rentención de sodio y la consiguiente expansión del volumen plasmático. Su presencia implica una sobrecarga del trabajo cardíaco y constituye un factor agravante de la patología cardiovascular. En la segunda etapa evolutiva se observan signos ecocardiográficos de reducción del llenado ventricular diastólico. El tercer estadio se caracteriza por la afectación de una o más válvulas cardíacas y alteraciones de la función sistólica y diastólica en reposo y signos de cardiopatía dilatada, que conducen finalmente hacia la insuficiencia cardíaca congestiva. Esta última etapa es irreversible aún con una terapia eficaz. Surge entonces, que el diagnóstico precoz de la enfermedad y un seguimiento estricto de los niveles séricos de GH-IGF-I durante un tratamiento adecuado, es mandatario. Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Despite modern treatments for acromegaly, this disease is associated with a two to three-fold increase in cardiovascular risk in relation to the normal adult population. This results from a long term exposure of cardiomyocytes to GH excess, which causes histological changes in the geometric configuration of myofibrils, interstitial fibrosis and biventricular hypertrophy. The natural history of acromegalic heart disease includes several stages. In the early phase, there is a slow development of myocardial hipertrophy, subsequently associated with heart rhythm abnormalities. These arrhythmias, which represent a major risk factor for cardiovascular events, are secondary to the above mentioned structural changes in the myocardium, and make up the so-called "hyperkinetic syndrome of acromegaly". According to various epidemiological studies, a variable rate of patients with acromegaly (25 % to 50 %) has hypertension. This complication is secondary to sodium retention and the consequent plasma volume expansion, which implies cardiac overload and constitutes a worsening factor for cardiovascular disease. In the second stage, there are echocardiographic signs of reduced ventricular diastolic filling. The third stage is characterized by alteration of one or more heart valves and impaired systolic and diastolic function at rest, as well as signs of dilated cardiomyopathy, leading to congestive heart failure. This last stage is irreversible even with adequate therapy. Thus, early diagnosis of disease and a close monitoring of serum CH-IGF-I levels are mandatory. No financial conflicts of interest exist.

lnteracciones de la respuesta del eje somatotrófco en la amenorrea hipotalámica funcional relacionada con la desnutrición / The activity of the somatotrophic function in Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) related to undernourishmant

La función somatotrófica en la amenorrea hipotalámica funcional (AHF) exhibe un aumento central de su actividad y paradojalmente, el comportamiento hormonal periférico, el metabolismo intermedio y varios aspectos clínicos pueden ser compatibles con los observados en la insuficiencia del eje somatotrófico. Los niveles basales y la secreción diaria de GH son altas, pero su perfil pulsátil es irrregular. En virtud de ello, se produce una resistencia a la GH, con disminución de los receptores de la hormona, que, sumado al descenso de la proteína ligadora de GH (GH binding protein, GHBP), alteran su capacidad de estimular en el hígado las síntesis de IGF-I, IGFBP-3 y la de la subunidad acido-lábil. Ello disminuye la disponibilidad de IGF-I libre en los tejidos. Por otro lado, los IGFBP-1 y IGFBP-2 aumentan significativamente. Si bien estos péptidos son regulados por la GH, aparentemente resulta ser más importante su correlación inversa con la actividad de la insulina (que se encuentra disminuida en estas pacientes) y con el bajo aporte proteico de las dietas. El aumento de los niveles séricos de estos péptidos también contribuye al descenso de la IGF-I libre. Las alteraciones en la dinámica de secreción inducen a una reducción de la concentración de la leptina (una adipokina) y al aumento de la ghrelina (la cual, a su vez, facilita la secreción de GH) y presentan una destacada incidencia en el metabolismo intermedio de estas pacientes desnutridas. Estos cambios hormonales pueden ser interpretados como un mecanismo de adaptación homeostática tendiente a preservar la disponibilidad de los nutrientes energéticos. En relación a ello, existe inicialmente un predominio de la lipólisis, seguido de proteólisis a nivel muscular. Si la restricción dietética continúa, se desarrolla en el hígado y en el tejido muscular, un proceso de neoglu-cogénesis utilizando como sustrato, las proteínas y los NEFA. Ello es seguido por la glugenólisis que aporta glucosa. No obstante, el aumento de los ácidos grasos libres y eventualmente la aparición de cuerpos cetónicos cuando la alimentación es muy restringida, sugieren la presencia de acidosis metabólica. Este estadio clínico implica un aumento del riesgo cardiovascular y la posibilidad de muerte prematura o súbita, una eventualidad latente en las pacientes con AHF y desnutridas. El autor declara no poseer conflictos de intereses.

The activity of the somatotropic function in Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is increased at the central level, and paradoxically, the peripheral hormonal behaviour, intermediate metabolism and several clinical aspects may be similar to those observed in somatotropic axis deficiency. Baseline and daily GH secretion levels are high, but its pulsatile profile is irregular. This results in resistance to GH, i.e., downregulation of hormone receptors, which, together with the decrease in GH binding protein (GHBP), impair GH ability to stimulate the synthesis of IGF-I, IGFBP-3 and the acid-labile subunit in the liver. This causes a decrease in the availability of free IGF-I in tissues. In addition, IGFBP-1 and IGF-BP2 significantly increase. Even if these peptides are regulated by GH, their inverse correlation with insulin activity (which is decreased in these patients) and the low protein diet, respectively, appear to be more important factors. The increase in the serum levels of these peptides also contributes to the decrease in free IGF-I. Alterations in secretory patterns lead to a decrease in leptin concentration (an adipokine) and to an increase in Ghrelin, which, in turn, facilitates GH secretion and has a remarkable incidence in intermediate metabolism in these undernourished patients. These hormonal changes can be interpreted as a mechanism of homeostatic adaptation tending to preserve availability of energetic nutrients. Thus, there is an initial predominance of lypolisis followed by proteolysis at muscle level. If dietary restriction continues, a process of neoglucogenesis occurs in the liver and muscle tissue, with proteins and free fatty acids (NEFAs) being used as substrates. This is followed by glucogenolysis, which produces glucose. However, the increase in NEFAs and the potential presence of ketone bodies in highly restricted diets, suggest the presence of metabolic acidosis. This clinical condition implies an increased cardiovascular risk and the possibility of premature death, a potential outcome in undernourished patients with FHA. No competing financial interests exists.

Gonadotrofinomas: análisis multicéntrico y retrospectivo de 66 pacientes / Gonadotrophinomas: multicenter and retrospective analysis of 66 patients

Objetivo: Analizar la presentación clínica, radiológica, bioquímica y el comportamiento posquirúrgico de una cohorte de pacientes portadores de gonadotrofinomas. Pacientes y Métodos: Se evaluaron pacientes con gonadotrofinomas estudiados en nueve centros endocrinológicos de la ciudad de Bs.As. durante el período 1983 a 2003. El criterio de inclusión fue la inmunohistoquímica (IH) positiva para hormona luteinizante (LH), folículoestimulante (FSH) y/o alfa subunidad (ASU). Los adenomas plurihormonales fueron excluidos. Resultados: Fueron analizados 66 pacientes de 51,8 ± 12,1 (X +/- DS) años (39 varones). Los síntomas mas frecuentemente observados fueron las alteraciones visuales (72,8%), seguidas por el hipogonadismo y las cefaleas. El 10,6% se diagnosticaron en forma incidental. El 98,5% fueron macroadenomas, 56,9% de los cuales correspondieron a un estadio Hardy (EH) 3 y 29,6% a un EH 4. El tiempo de seguimiento fue de 47,8 meses (r: 5-168). El hipogonadismo definido bioquímicamente se presentó en el 82,4% de los pacientes. En su mayoría presentaban niveles bajos o inapropiadamente normales de gonadotrofinas, pero 4 mujeres y 3 varones presentaron niveles séricos elevados y disociados de FSH y LH. La hiperprolactinemia por desconexión fue observada en 45,2% de la población (X: 65.6 ng/ml r: 30-172). El hipopituitarismo se detectó en 25,7% de los casos. La cirugía fue transeptoesfenoidal (TSE) en 80%; una segunda operación fue realizada en el 28% de la población. La IH fue positiva por orden de frecuencia para LH, FSH y ASU o las 3 combinaciones. La evolución posquirúrgica evidenció mejoría en el campo visual (CV) en el 41%. La presencia de restos tumorales y/o recidiva fue del 84%. Se indicó radioterapia en 37% y la sustitución hormonal fue necesaria en el 65% de los pacientes.

The aim of our study was to describe the clinical-biochemical and radiologic presentation and the post surgery outcome in a cohort of patients with gonadotrophinomas. Patients were selected from nine Endocrinology Units of the city of Buenos Aires from 1983 at 2003. The inclusion criteria was defined by nonfunctinoning pituitary adenomas with positive innmunohistochemical (IH) for luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH) and/or alpha subunit (ASU). Innmunohistochemically plurihormonal adenomas were excluded. Sixty six patients were analyzed, aged 51,8 ± 12,1 (X +/- DS) years; (39 men). More prevalent symptoms were visual alterations (72,8%), hypogonadism and headaches. Eleven percent was diagnosed as incidentalomas. Ninety eight percent were macroadenomas, 56,9% was Hardy stage (HS) 3 and 29,6% was HS 4. The patients were followed up for 47,8 months (r: 5-168). Hypogonadism was biochemically found in 82,4%. The majority showed low or inappropriately normal levels of gonadotrophins except for 4 women and 3 men that had high and dissociated levels. Hyperprolactinemia was observed in 45,2% and was interpreted as an interference with normal dopamine inhibition of prolactin secretion (X+/-DS: 65.6+/- ng/ml, r: 30-172). Hypopituitarism was found in 25,7% of the patients. Transsphenoidal surgery was carried out in 80% and in 28% a second surgery was needed. The IH was positive for LH, FSH and ASU in this order of frequency or its combinations. Tumor persistency and/or recurrency were found in 84% of the patients. Forty one percent showed improvement of visual defects. Radiotherapy was indicated in 37% and hormonal replacement was needed in 65% of the patients.

Etiopatogenia de la amenorrea hipotalámica funcional: Interacción de las respuestas hormonales del sistema nervioso central y neuropéptidos periféricos / Ethiopatogeniae of functional hypothalamic amenorrhea: Interactions of central nervous system and peripherical neuropeptides responses

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) es una patología compleja provocada generalmente por el estrés psicológico, o por alteraciones psicógenas como la depresión en otras entidades como la amenorrea nerviosa y bulimia o en la excesiva actividad física (atletas competitivas, bailarinas clásicas) entre las causas más frecuentes. Habitualmente, estos factores se presentan asociados a dietas cuali y cuantitativamente inadecuadas, originando alteraciones en el balance energético (consumo /gasto calórico) y modificaciones en la composición corporal. En general, estas alteraciones se presentan combinadas e inducen reacciones hormonales tendientes a defender la homeostasis metabólica general. Los protagonistas de estos procesos adaptativos son un "circuito" constituido en el sistema nervioso central que se interrelaciona con otro "circuito periférico hormonal". Las manifestaciones del primero incluyen principalmente una atenuación funcional de los ejes hipotalamo-hipófiso-somatotrófico, prolactínico y tiroideo, amplificación de la secreción nocturna de la melatonina e hiperactividad adrenal. A su vez, las interrelaciones, a nivel hipotalámico, del eje CRH-ACTH-sistemas-opiodeo-dopaminérgico y la consiguiente inhibición de la secreción de Gn RH, constituye un mecanismo fisiopatológico crucial para el desarrollo de la disfunción gonadal. Por otro lado, el grado de alteración de la actividad pusátil del Gn RH está condicionado por la etiopatogenia, intensidad nosológica y el tiempo de evolución. La variabilidad y el tipo de irregularidades del ciclo menstrual, que frecuentemente son observados en las atletas competitivas, constituyen un reflejo representativo de ello. Por otro lado, el hipoestrogenismo e hipoandrogenismo de estas mujeres repercuten negativamente en el metabolismo general y osteocálcico, en particular. La osteopenia con su riesgo de fracturas, está omnipresente en este síndrome. No menos importante, el hipoestrogenismo es también uno de los factores de riesgo cardiovascular. No obstante, la administración de anticonceptivos que combinan estrógenos más progesterona, pueden aumentar significativamente los niveles de la proteína C reactiva, un reconocido y seguro marcador de riesgo cardiovascular. Ello induce a tomar precauciones en su utilización en estas amenorricas desnutridas. Asimismo, la administración de anticonceptivos no ha demostrado brindar un beneficio sustancial en el tratamiento de la osteosporosis de estas pacientes. El "circuito periférico", funcionalmente interrelacionado con el central, está principalmente compuesto por la leptina, adiponectina, ghrelin, insulina e IGF-1, péptidos provenientes del compartimiento graso ("adipocitokinas") tracto gastrointestinal superior, páncreas e hígado, respectivamente. Estos péptidos no sólo están involucrados en los mecanismos centrales del apetito y saciedad, sino que también participan en las respuestas de adaptación homeostática, tendientes a revertir los desvíos del metabolismo intermedio y fosfocálcico, que en grado variable afectan a estas pacientes. Conclusiones: la AHF relacionada en general con el estrés psicofísico prolongado y la mala nutrición, es un síndrome complejo, cuyas respuestas hormonales centrales y periféricas de adaptación, resultan primordiales en estas mujeres que padecen un cierto grado de compromiso nutritivometabólico general. Enfocando globalmente este abigarrado síndrome, estimamos que la AHF es, obviamente, un epifenómeno menos vital.

Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is a complex pathology produced by psicological stress, as observed in amenorrhea nervosa and bulimia or in intensive physical activity (athletas, competitions, classic dancing). Frequently, these factors are associated to quali-quantitative inadequated diets and therefore they induce alterations in the energetic balance (caloric intake, caloric expend and modification in body composition). These factors are usually combinated and they induce hormonal reactions trend to sustain the general metabolic homeostasis. The protagonists of this adaptative process are a "central nervous system circuit" interrelated with "periferical hormonal circuit". The responses to the first, mainly includes functional atenuation of Hypothalamic- Hipophyseal Somatotropic, Prolactin and Thyroid axes, amplification of nocturnal melatonine secretion and hyper adrenal activity. The relationships, to hypothalamic level, of CRH-ACTH, opioid, and dopaminergic systems, and the subsequent inhibition of Gn-RH secretion, constitute a physiopathological mechanism for the development of gonadal disfunction. On the other hand, the degree of alteration in the Gn-RH pulsatility is conditioned by the ethipahogenic, nosologic intensity and time of evolution. Variability and type of irregularity of menstrual cycle observed in competitive athletes, is a demonstrative example. On the other hand, hypoestrogenism and hypoandrogenism in these women affect negatively the general metabolism and, particularly, the osteocalcic system. Osteopenia with its fracture risk is omnipresence in this syndrome. As important as that hypoestrogenism is also one of cardiovascular factor risk. However the administration of contraceptives which combines estrogens plus progesterone, may significantly increase the C-reactive protein level, a known and safety marker of cardiovascular risk. Therefore it induces to take precautions in its administration in these unnourished amenorrheic women. Also, the administration of contraceptives has not showed a substantial benefit in osteoporosis treatment of this patients. A "periferic circuit", functionally interrelated with the "central circuit", is mainly composed by leptin, adiponectine, ghrelin, insulin and IGF1 peptides, coming from fat compartiment (adipokines), gastro-intestinal tract, pancreas and liver, respectively. These peptides, are not only involved in the central mechanisms of appetite and saciety, but they also participate in homeostatic adaptative responses, with the aim of to balance the alteration of middle and phosphocalcic metabolism which affect these patients in a variable form. CONCLUSIONS: FHA, generally related with psychic/physic stress and malnutrition, is a complex syndrome in which the central and peripheral adaptative hormonal responses are mainly important in these women which are affected of a kind of nutritive and general metabolic compromise. Analazing this complex process we considerate that the hypothalamic amenorrhea is obviously a less vital phenomenon.

Respuesta somatotrófica al estímulo hipoglucémico en acromegálicos: efecto de la bromocriptina / Somatotrophic response to hypoglycemic stimulus in patients with acromegaly: effect of bromocriptine

En los acromegálicos la respuesta somatotrófica al estímulo hipoglucémico es variable. En éstos, la bromocriptina disminuye las concentraciones basales de STH. Investigamos si el tamaño tumoral y/o el compromiso hipotalámico por expansión supraselar de los mismos condicionaba la respuesta hormonal, y si la bromocriptina modificaba la amplitud de las mismas. Se obtuvo hipoglucemia insulínica en 6 controles normales y en 12 acromegálicos, que se agruparon en: portadores de tumores intraselares (n=6) e invasivos (n=6), de éstos, con expansión supraselar (n=5) y sin expansión (n=7). En 6 se administró bromocriptina 10 mg/día/7 días al cabo de los cuales se repitió el test de hipoglucemia. La STH basal fue 28,4+ ou - 4,9, alcanzando un pico Mx de 45,5+ ou - 7,9 y un DELTAMx de 17,1+ ou - 5,2, NS en relación a los normales. La respuesta somatotrófica fue similar en los 4 grupos. En el 41,7% de los acromegálicos, ésta fue insuficiente y ello no se correlacionó con las características anatomorradiológicas de los tumores. La bromocriptina descendió la STH basal (p<0,02) y la respuesta a la hipoglucemia fue cuali y cuantitativamente similar a la del pretratamiento. En conclusión, la somatotrófica a la hipoglucemia en los acromegálicos fue similar a la de los normales. La negatividad o positividad e intensidad de la misma son indenpendientes de las características anatomorradiológicas tumorales. La bromocriptina no inhibe la respuesta somatotrófica a la hipoglucemia

Prolactina: regulación y secreción en algunos estados fisiológicos / Prolactin: its regulation and secretion in some physiologic states

La prolactina es una hormona cuya acción fisiológica más importante es su participación en el desarrollo mamario y en la inducción de la lactancia. Es a partir de 1970 que se obtuvo una clara demostración de su existencia en el plasma humano como hormona diferente de la somatotrofina, es secretada por la glándula hipófisis y se halla bajo un control tónico predominantemente inhibidor del hipotálamo, a través de un péptido aún no caracterizado químicamente llamado Prolactin Inhibiting Factor (PIF), aunque se postula que la dopamina sería la mayor responsable de la inhibición de esta hormona. Los niveles de prolactina sérica varían con la edad hasta llegar a las concentraciones de 5-10 ng/ml en la mujer adulta normal, para disminuir a partir de la menopausia. Nuestro grupo investigó esta hormona en diversas condiciones fisiológicas y en diferentes etapas de la vida : en el nacimiento, pubertad; hombre y mujer adulta, durante el embarazo, en donde se observa un aumento progresivo a partir de la séptima semana hasta el término; y durante la lactancia. Estos estudios se realizaron en condiciones basales y mediante pruebas de estimulación de prolactina: sulpirida y TRH (hormona liberada de tirotrofina), y de inhibición con la administración de bromocriptina, L-dopa. Nuestros mayores esfuerzos fueron efectuados en el estudio de las condiciones patológicas de hiperprolactinemia. Pudimos comprobar que esta podía ser la causa farmacológica, por la administración de drogas tales como sulpirida, metoclopramida, alfa metil dopa, antidepresivos tricíclicos, cimetidina; hiperprolactinemia funcional cuando no pudimos demostrar la presencia de un adenoma hipofisiario; y orgánica cuando el adenoma era radiológicamente y quirúrgicamente demostrable. El control de la hiperprolactinemia mediante la estirpación selectiva del adenoma por la vía transeptoesfenoidal o por medio de la bromocriptina nos permitió además grandes avances en el terreno de la fertilidad tanto en el hombre como en la mujer.

Acao aguda e cronica da cimetidina sobre a secrecao de prolactina e hormonios de crescimento, luteinizante e foliculo-estimulante em adultos normais. / Acute and chronic action of cimetidine on prolactin secretion and growth hormone, LH and FSH in normal adults

A administracao aguda de cimetidina elevou os niveis de PRL em ambos os sexos (6 homens e 4 mulheres), sendo mais significativo nas mulheres. A resposta gonadotrofica foi discreta mas estatisticamente significativa so em mulheres. O HGH nao se modificou. Nos homens, o tratamento cronico nao provocou alteracoes nas trofinas investigadas. Tampouco observamos ginecomastia ou impotencia sexual