ABSTRACT
OBJECTIVES: In breast cancer (BC) patients, the frequency of germline BRCA mutations (gBRCA) may vary according to the ethnic background, age, and family history of cancer. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) is the second most common somatic mutated gene in BC; however, the association of mutations in both genes with cancer has not been thoroughly investigated. Thus, our aims were to investigate gBRCA mutation frequency in a cohort of postmenopausal Brazilian BC patients and the association of gBRCA1/BRCA2 and PIK3CA somatic mutations. METHODS: Forty-nine postmenopausal (>55 years) and forty-one young (≤35 years) BC patients were included in this study. The postmenopausal group included patients who reported a positive family history of cancer. For these patients, gBRCA1/BRCA2 were sequenced using next-generation sequencing (NGS) or Sanger sequencing. Data for gBRCA in young patients were already available from a previous study. DNA from formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumors was obtained from 27 postmenopausal and 41 young patients for analyzing exons 9 and 20 of PIK3CA. The association between gBRCA1/BRCA2 and somatic mutations in PIK3CA was investigated. RESULTS: The overall frequency of gBRCA1/BRCA2 among the 49 postmenopausal patients was 10.2%. The frequencies of somatic mutations in PIK3CA in the postmenopausal and young patients were 37% and 17%, respectively (ns). The most common PIK3CA mutation was found to be E454A. Nonsense and frameshift mutations, which may counteract the oncogenic potential of PIK3CA were also detected. Regardless of age, 25% of BRCA1/BRCA2 mutation carriers and non-carriers , each, had PIK3CA somatic mutations. CONCLUSIONS: Data obtained indicate that BRCA1/BRCA2 gene testing may be considered for postmenopausal patients with BC who have a family history of cancer. Although some of them are not considered pathogenic, somatic variants of PIK3CA are frequently observed in BC patients, especially in postmenopausal patients.
Subject(s)
Humans , Female , Adult , Middle Aged , Ovarian Neoplasms , Breast Neoplasms/genetics , Brazil , Postmenopause , Germ-Line Mutation , Genetic Predisposition to Disease/genetics , Germ Cells , MutationABSTRACT
OBJECTIVES: Survival data for young adults (YA) with gastric cancer is conflicting and scarce in Brazil. The aim of this study was to compare the clinicopathological factors and survival rates of younger and older patients with gastric cancer. METHODS: Hospital registries for 294 gastric cancer patients from a reference cancer hospital in São Paulo, Brazil, were consulted for the retrieval of clinicopathological information and follow-up time. Patients were placed into the following groups: YA (≤40 years; N=71), older adult (OA: 41 to 65 years; N=129) and elderly (E: ≥66 years; N=94). Differences were assessed through Pearson's χ2 test, Kaplan-Meier analysis, Log rank test and Cox regression. RESULTS: More YA were diagnosed with advanced disease (clinical stage III/IV: 86.7% YA, 69.9% OA, and 67% E); however, fewer E patients underwent surgery (64.3% YA, 72.7% OA, and 52.4% E). The median overall survival among all patients was 16 months, and the overall survival rate was not significantly different among the age groups (p=0.129). There were no significant differences in the disease-free survival rate. Metastatic disease at diagnosis (HR=4.84; p<0.01) was associated with an increased hazard of death for YA. CONCLUSION: Overall survival was similar among age groups. Metastatic disease at diagnosis was the only factor associated with a poorer prognosis in YA. These results suggest that younger patients deserve special attention regarding the detection of early stage disease.
Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Aged , Stomach Neoplasms/mortality , Prognosis , Stomach Neoplasms/pathology , Survival Rate , Retrospective Studies , Risk Factors , Disease-Free Survival , Neoplasm Invasiveness , Neoplasm Metastasis , Neoplasm StagingABSTRACT
Summary Objective: our aim was to evaluate whether somatic mutations in five genes were associated with an early age at presentation of breast cancer (BC) or serous ovarian cancer (SOC). Methods: COSMIC database was searched for the five most frequent somatic mutations in BC and SOC. A systematic review of PubMed was performed. Young age for BC and SOC patients was set at ≤35 and ≤40 years, respectively. Age groups were also classified in <30years and every 10 years thereafter. Results: twenty six (1,980 patients, 111 younger) and 16 studies (598, 41 younger), were analyzed for BC and SOC, respectively. In BC, PIK3CA wild type tumor was associated with early onset, not confirmed in binary regression with estrogen receptor (ER) status. In HER2-negative tumors, there was increased frequency of PIK3CA somatic mutation in older age groups; in ER-positive tumors, there was a trend towards an increased frequency of PIK3CA somatic mutation in older age groups. TP53 somatic mutation was described in 20% of tumors from both younger and older patients; PTEN, CDH1 and GATA3 somatic mutation was investigated only in 16 patients and PTEN mutation was detected in one of them. In SOC, TP53 somatic mutation was rather common, detected in more than 50% of tumors, however, more frequently in older patients. Conclusion: frequency of somatic mutations in specific genes was not associated with early-onset breast cancer. Although very common in patients with serous ovarian cancer diagnosed at all ages, TP53 mutation was more frequently detected in older women.
Resumo Objetivo: avaliar se mutações somáticas em câncer de mama e seroso de ovário estão associados com pacientes jovens. Métodos: com base no COSMIC, foram selecionados os cinco genes mais frequentes mutados em câncer de mama e seroso de ovário. Em seguida, realizou-se uma revisão sistemática no PubMed. Pacientes jovens foram classificadas com ≤35 anos e ≤40 anos para câncer de mama e seroso de ovário, respectivamente. Classificaram-se também as pacientes em grupos etários de ≤30 anos, separados a cada 10 anos. Resultados: vinte e seis (1.980 pacientes, 111 jovens) e 16 estudos (598, 41 jovens) foram selecionados para câncer de mama e seroso de ovário, respectivamente. Em câncer de mama, pacientes jovens apresentaram baixa frequência de mutações somáticas em PIK3CA. Tumor HER2 negativo foi associado a mutações somáticas em PIK3CA no grupo etário mais avançado, e em tumores ER positivos foi observada uma tendência a essa associação. Mutações somáticas em TP53 foram observadas em 20% dos tumores, em ambos os grupos (≤35 anos vs. ≥35 anos). Mutações somáticas em PTEN, CDH1 e GATA3 foram analisadas em 16 pacientes e apenas uma apresentou mutação em PTEN. Em câncer seroso de ovário, mutações somáticas em TP53 foram detectadas em mais que 50% dos tumores; entretanto, foram mais frequentes em pacientes idosas. Conclusão: a frequência de mutações somáticas nos genes selecionados não foi associada com pacientes jovens. Embora muito comum em pacientes com câncer seroso de ovário, mutações somáticas em TP53 foram mais frequentes em pacientes mais velhas.
Subject(s)
Female , Humans , Young Adult , Breast Neoplasms/genetics , Carcinoma, Ductal, Breast/genetics , Mutation , Neoplasms, Glandular and Epithelial/genetics , Ovarian Neoplasms/genetics , Age Factors , /genetics , /geneticsABSTRACT
OBJETIVO: Na tentativa de melhorar a acurácia dos modelos preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama, utilizou-se a tecnologia de cDNA microarray para determinar o perfil transcricional dos tumores. A avaliação de assinaturas gênicas, associadas à predição de resposta à quimioterapia neoadjuvante, é o objeto desta revisão. MÉTODOS: Foi realizada busca no banco de dados eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, usando as palavras "breast cancer" AND "neoadjuvant/primary chemotherapy" AND "gene expression profile/microarray". Recuperaram-se 279 publicações, excluindo-se as repetições, selecionando-se para exposição aquelas consideradas mais relevantes pelos autores. RESULTADOS: O número de publicações acerca desse assunto vem crescendo ao longo dos anos, chegando a mais de 50 em 2010, abordando resposta a diferentes quimioterápicos como antraciclinas, taxanos, isoladamente ou em associação. Os primeiros estudos são do início da década passada e utilizaram plataformas de microarray produzidas pelos pesquisadores. Trabalhos mais recentes utilizam plataformas de microarray comerciais, cujos dados são depositados em bancos públicos, permitindo análise de um número maior de amostras. Foram identificados vários perfis transcricionais associados à resposta patológica completa. Outros autores utilizaram como desfecho a resposta clínica ao tratamento, determinando, nesse caso, um painel preditivo de resistência ao esquema quimioterápico em questão. Essa questão também é fundamental, pois pode contribuir para individualizar o tratamento, permitindo que pacientes resistentes a determinado agente quimioterápico sejam submetidos a outro esquema terapêutico. CONCLUSÃO: A identificação de pacientes responsivos à quimioterapia é de fundamental interesse e, apesar de passos importantes terem sido dados, o assunto merece estudos adicionais em vista de sua complexidade.
OBJECTIVE: To improve the accuracy predictive models of response to neoadjuvante chemotherapy in breast cancer, cDNA microarray technology was used to study tumor transcriptional profile. Gene signatures associated with predicting the response to neoadjuvante chemotherapy are the subject of this review. METHODS: The data base http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ search was conducted by using the words "breast cancer" AND "neoadjuvante/primary chemotherapy" AND "gene expression profile/microarray". After excluding the repeats and selecting the publications considered most relevant by the authors to be presented, 279 publications were retrieved. RESULTS: The number of publications regarding this subject has been increasing over the years, reaching over 50 in 2010, including the response to different chemotherapeutic drugs, such as anthracyclines and taxanes either alone or in combination. The first studies are from early last decade and used microarray platforms produced by the investigators. Recent studies have used commercial microarray platforms whose data have been stored in public databases, allowing for the analysis of a higher number of samples. Several transcriptional profiles associated with the complete pathological response were identified. Other authors used the clinical response to treatment as an endpoint, and, in this case, a predictive panel of resistance to the chemotherapeutic regimen at issue was determined. This is also a key issue, as it can contribute to individualize treatment, allowing patients resistant to a certain chemotherapeutic agent to be offered another therapeutic regimen. CONCLUSION: Identifying patients responsive to chemotherapy is of essential interest and despite major steps have been taken, the issue warrants further studies in view of its complexity.
Subject(s)
Female , Humans , Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols/therapeutic use , Breast Neoplasms/genetics , Neoadjuvant Therapy/methods , Oligonucleotide Array Sequence Analysis/methods , Breast Neoplasms/drug therapy , Predictive Value of Tests , Treatment OutcomeABSTRACT
OBJECTIVE: To better understand the estrogen (E2) agonist action of triiodothyronine (T3) the effects of these hormones on ER negative MDA-MB-231 breast cancer cells were compared with those on S30, a clone of MDA-MB-231 stably transfected with ERα cDNA, in terms of proliferation and modulation of hormone receptors. RESULTS: Growth experiments showed that MDA-MB-231 was not modulated by any hormone or tamoxifen (TAM). Treatment with E2, 10-8M or 10-9M had little effect on S30 proliferation. T3 at 10-8M significantly inhibited proliferation. This effect was not reverted by TAM. Treatments with 10-8M concentration of E2 or T3 reduced ERα gene expression in S30, an effect partially blocked by association with TAM, with no effect on TR expression. These results suggest that, in S30, 10-8M T3 has a similar action to E2 relative to ERα gene modulation. CONCLUSIONS: Such results emphasize the need of determining T3 levels, before the introduction of antiestrogenic forms of treatment in breast cancer patients.
OBJETIVO: Para compreender melhor a ação da triiodotironina (T3) agonista de estrógeno (E2), foram comparados os efeitos destes hormônios em células de câncer de mama MDA-MB-231 ER negativas com um clone de MDA-MB-231, transfectado estavelmente com o cDNA de ERα (S30), em termos de proliferação e modulação dos receptores hormonais. RESULTADOS: Experimentos de crescimento mostraram que MDA-MB-231 não foi modulada por qualquer hormônio ou pelo tamoxifeno (TAM). O crescimento de S30 foi essencialmente inalterado por tratamento com E2 10-9M ou 10-8M, mas T3 10-8M inibiu significativamente a proliferação quando comparada a ambas concentrações de E2. Esse efeito não foi revertido pelo TAM, sugerindo um resultado não genômico, independente de ERE. Tratamentos com 10-8M de E2 ou de T3 reduziram a expressão do gene ERα em S30, efeito parcialmente impedido pela associação com TAM, sem efeito na expressão de TR. Os resultados sugerem que, em S30, T3 10-8M tem ação semelhante ao E2 com relação à modulação do gene ERα. CONCLUSÕES: Esses resultados enfatizam a necessidade de dosagem de T3 circulante antes da introdução do tratamento antiestrogênico no câncer de mama.
Subject(s)
Female , Humans , Breast Neoplasms/drug therapy , Cell Proliferation/drug effects , Estradiol/pharmacology , Receptors, Estrogen/metabolism , Receptors, Thyroid Hormone/metabolism , Triiodothyronine/pharmacology , Analysis of Variance , Breast Neoplasms/metabolism , Cell Line, Tumor , Clone Cells , Estrogen Antagonists/pharmacology , Receptors, Estrogen/genetics , Receptors, Thyroid Hormone/genetics , Tamoxifen/pharmacologyABSTRACT
OBJETIVO: Acredita-se que o perfi l gênico do tumor é diferente daquele do tecido normal. Além disso, é possível que o tumor adquira características que lhe conferem potencial de gerar metástases em sítios específi cos. A expressão tumoral de Caderinas 3 e 11 (envolvidas em adesão e migração celular), e de CBX3 (repressor transcricional) pode estar relacionada amaior agressividade e potencial invasivo em pacientes com câncer de mama (CM). Nosso objetivo é comparar a expressão de Caderina 3, Caderina 11 e CBX3 em tumor e tecido mamário normal adjacente e correlacionar a expressão tumoral destes genes com colonização da medula óssea (MO) por células tumorais...
PURPOSE: Gene profi le is believed to be different in tumor and normal tissue.Besides, it is possible that tumor acquires characteristics that provide ability to develop metastasisin specifi c sites. Tumoral expression of Cadherins 3 and 11 (involved with adhesion and cellular migration) and CBX3 (transcriptional repressor) may be related to aggressiveness andlower survival in breast cancer (BC) patients. Our purpose is to compare tumoral and normal mammary tissue expression of Cadherin 3, Cadherin 11 and CBX3 and to correlate tumoralexpression of these genes with bone marrow (BM) colonization by tumoral cells...
Subject(s)
Humans , Female , Cadherins/analysis , Gene Expression , Bone Marrow , Breast NeoplasmsABSTRACT
A 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3) é um hormônio esteróide relacionado com a homeostase do cálcio e envolvido com o controle da proliferaçao celular. Células mamárias murinas HC11 imortalizadas espontaneamente, retêm características de células normais e têm o crescimento inibido mediante exposiçao ao hormônio o qual se correlaciona com um aumento das células em GO/G1. Nosso objetivo foi verificar o efeito da 1,25(OH)2D3 (100nM, 72h) sobre moléculas específicas reguladoras do ciclo celular (ciclinas e inibidores de quinase dependente de ciclina (p21WAF1/C/P1 e p27KIP1) do estado de fosforilaçao da proteína de retinoblastoma (pRb), como sobre os genes de resposta imediata das famílias de c-myc, c jun e c-fos, sobre o fator transformante b (TGF b1, 2 e 3) e seus receptores (Tb RI e RII) e a proteína ligante 3 de IGF (IGF-BP3) através da expressao de RNAm, por ensaio de proteçao da ribonuclease, e de proteína, por análise de western blot e imunoprecipitaçao. As células HC11 expressam basicamente RNAm de c-myc e os de L-myc e B-myc estao praticamente ausentes. O tratamento nao alterou o nível da expressao destas moléculas se comparadas ao controle, e também nao modulou a expressao dos RNAm de max, mad, mxi, mad3 e mad4. Células HC11 apresentam principalmente RNAm de jun-B e Jun-D em relaçao a c-jun, e de fra-2, em relaçao a c-fos, fos-B e fra-1, e o hormônio nao regulou estes níveis de expressao. Detectamos nestas células um maior conteúdo de RNAm de TGFb1 e b3 se comparados com o de TGFb2, e também observamos a expressao dos receptores TbRI e RII. Sugerindo que estes genes nao estejam envolvidos nos efeitos inibitórios da 1,25(OH)2D3. Células HC11 exibem preferencialmente RNAm e proteína de ciclina D1 em relaçao a ciclinas D2 e D3. Apresentam ainda um grande conteúdo de RNAm de ciclinas A2, B1 e H. Os níveis de RNAm e de proteína destas ciclinas nao sao modulados pelo hormônio. Observamos também a expressao do RNAm de ciclina E, cujos níveis nao variaram em células induzidas com 1,25(OH)2D3, embora uma queda da expressao desta ciclina, após 72 h de cultura, independente do tratamento tenha sido verificada. Entretanto, a expressao protéica de ciclina E dobrou com o tratamento em comparaçao a células controle (72h), sugerindo que esta modulaçao ocorra a nível pós transcricional. Células induzidas apresentam também uma elevaçao do conteúdo protéico de p21WAFilclP1 (1,4 vezes) em relaçao a células...(au)