Estresse oxidativo como mecanismo comum a várias doenças vasculares: uma análise crítica / Oxidative stress as a mechanism common to several cardiovascular diseases: a critical analysis

Estresse oxidativo é um conceito em evolução. Muito mais do que um simples desbalanço entre oxidantes e antioxidantes, representa um desequilíbrio de vias de sinalização celular redox. Sinalização redox envolve a produção de espécies reativas de oxigênio, radicalares e não radicalares, assim como vias não radicalares de oxidação por dois elétrons. Está claro que essas espécies podem ser produzidas por mecanismos enzimáticos ancestrais e ubíquos e, portanto, não representam acidentes, tendo vários efeitos fisiológicos benéficos. Novas vias de sinalização redox têm sido descritas, com ênfase no papel de peroxiredoxinas, outras tiolproteínas e estados intermediários de oxidação de tióis. Estes fatos levaram à necessidade de reavaliar a definição e a abrangência do conceito de antioxidantes. Apesar da ineficácia dos estudos clínicos com antioxidantes clássicos, há novas perspectivas, que incluem inibidores de enzimas, geradores de geram oxidantes, como NADPH oxidases e vias mitocondriais. Além disso, o uso de flavonóides e compostos relacionados, capazes de ativar vias horméticas de proteção antioxidante, é um caminho importante. Esses fatos indicam que a ciência da área deve entrar em um novo ciclo de estudos para testar novas intervenções clínicas resultantes desses avanços

Oxidative stress is an evolving concept. Much more than a simple imbalance between oxidants and antioxidants, it represents an imbalance of the cellular redox signaling pathways. Redox signaling involves the production of reactive oxygen species, both radicular and non-radicular, as well as non-radicular two-electron oxidation pathways. It is clear that these species can be produced by ancestral and ubiquitous enzymatic mechanisms, therefore they do not represent accidents, and have various beneficial physiological effects. New redox signaling pathways have been described, with emphasis on the role of peroxiredoxins, other protein thiols, and intermediary states of thiol oxidation. These facts have created a need to reassess the definition and scope of the concept of antioxidants. Despite the inefficiency of clinical studies with classic antioxidants, there are new perspectives, which include oxidant-producing enzyme inhibitors, such as NADPH oxidases and mitochondrial pathways. Furthermore, the use of flavonoids and related compounds, capable of activating hormetic pathways of antioxidant protection, is an important route. These facts indicate that the science in the area should enter a new cycle of studies, testing new clinical interventions resulting from these advances

Estudo Pré-Clínico de Stent com Polímero Biodegradável e Liberação Abluminal de Sirolimus / Preclinical Study of a Biodegradable Polymer-based Stent with Abluminal Sirolimus Release

Fundamento: Stents recobertos com polímeros bioabsorvíveis e fármacos apenas na face abluminal podem ser mais seguros que stents farmacológicos com polímeros permanentes. Objetivo: Relatar os resultados experimentais com o stent Inspiron(r), um stent recoberto com polímero bioabsorvível e com liberação de sirolimus apenas da face abluminal, recentemente aprovado para uso clínico. Métodos: Foram implantados 45 stents nas artérias coronárias de 15 porcos e, no 28° dia pós-implante, foram obtidos os resultados angiográficos, de ultrassonografia intracoronária e de histomorfologia. Cinco grupos foram avaliados: Grupo I (nove stents sem recobrimento); Grupo II (nove stents com polímero bioabsorvível nas faces luminal e abluminal); Grupo III (oito stents com polímero bioabsorvível na face abluminal); Grupo IV (nove stents com polímero bioabsorvível e sirolimus nas faces luminal e abluminal); e Grupo V (dez stents com polímero bioabsorvível e sirolimus na face abluminal exclusivamente). Resultados: Observamos, para os Grupos I, II, III, IV e V respectivamente: porcentual de estenose de 29 ± 20; 36 ± 14; 33 ± 19; 22 ± 13 e 26 ± 15 (p = 0,443); perda luminal tardia (em mm) de 1,02 ± 0,60; 1,24 ± 0,48; 1,11 ± 0,54; 0,72 ± 0,44 e 0,78 ± 0,39 (p = 0,253); área neointimal (em mm2) de 2,60 ± 1,99; 2,74 ± 1,51; 2,74 ± 1,30; 1,30 ± 1,14 e 0,97 ± 0,84 (p = 0,001; Grupos IV e V versus Grupos I, II e III) e porcentual de área neointimal de 35 ± 25; 38 ± 18; 39 ± 19; 19 ± 18 e 15 ± 12 (p = 0,001; Grupo IV e V versus Grupo I, II e III). Os escores de injúria e inflamação foram baixos e sem diferenças entre os grupos. Conclusão: O stent Inspiron(r) foi seguro e inibiu significativamente a hiperplasia ...

Background: Bioabsorbable polymer stents with drug elution only on the abluminal surface may be safer than durable polymer drug-eluting stents. Objective: To report the experimental findings with the Inspiron(tm) stent - a bioabsorbable polymer-coated stent with sirolimus release from the abluminal surface only, recently approved for clinical use. Methods: 45 stents were implanted in the coronary arteries of 15 pigs. On day 28 after implantation, angiographic, intracoronary ultrasonographic and histomorphological data were collected. Five groups were analyzed: Group I (nine bare-metal stents); Group II (nine coated with bioabsorbable polymer on the luminal and abluminal surfaces); Group III (eight stents coated with bioabsorbable polymer on the abluminal surface); Group IV (nine stents with bioabsorbable polymer and sirolimus on the luminal and abluminal surfaces); and Group V (ten stents with bioabsorbable polymer and sirolimus only on the abluminal surface). Results: The following results were observed for Groups I, II, III, IV and V, respectively: percentage stenosis of 29 ± 20; 36 ± 14; 33 ± 19; 22 ± 13 and 26 ± 15 (p = 0.443); late lumen loss (in mm) of 1.02 ± 0.60; 1.24 ± 0.48; 1.11 ± 0.54; 0.72 ± 0.44 and 0.78 ± 0.39 (p = 0.253); neointimal area (in mm2 )) of 2.60 ± 1.99; 2.74 ± 1.51; 2.74 ± 1.30; 1.30 ± 1.14 and 0.97 ± 0.84 (p = 0.001; Groups IV and V versus Groups I, II and III); and percentage neointimal area of 35 ± 25; 38 ± 18; 39 ± 19; 19 ± 18 and 15 ± 12 (p = 0.001; Groups IV and V versus Groups I, II and III). Injury and inflammation scores were low and with no differences between the groups. Conclusion: The Inspiron(tm) stent proved to be safe and was able to significantly inhibit the neointimal hyperplasia observed on day 28 after implantation in porcine coronary arteries. .

Da sinalização redox ao estresse oxidativo: Implicações na disfunção endoltelial / Redox signaling to oxidative stress: Implications in endothelial dysfunction

A busca pelo entendimento do papel dos radicais livrese estresse oxidativo no desenvolvimento de doençascardiovasculares vem há mais de 60 anos. Hoje, há umacúmulo de dados que evidenciam a participação de reaçõesoxidativas não somente na fisiopatologia destas doenças,mas também na regulação de vias de sinalização intracelular.Isto se reflete na ineficácia das estratégias de suplementaçãocom antioxidantes na melhora de doenças cardiovasculares.Neste capítulo, discorreremos sobre as características dasprincipais espécies reativas presentes no endotélio, suasfontes biológicas e contribuição tanto na fisiologia quantofisiopatologia do sistema cardiovascular, com ênfase nadisfunção endotelial...

For over 60 years researchers have been trying to understand therole offree radicals and oxidative stress in cardiovasculardiseases.Nowadays there is a considerable data which indicate that reactivespecies are involved in the pathophysiology of cardiovasculardiseases, but also in the regulation of intracellular signalingpathways. This is reflected in the ineffectiveness of the antioxidantsupplementation strategies in ameliorate cardiovasculardisease. This chapter addresses the characteristics of reactivespecies present in the endothelium, their biological sources andcontribution in both the physiology and pathophysiology of thecardiovascular system, with emphasis on endothelial dysfunction...

Modelo porcino para avaliação e desenvolvimento de diferentes dispositivos coronários baseados em cateter: ferramenta pré-clínica fundamental / Porcine model for the evaluation and development of catheter-based coronary devices: an essential preclinical tool

INTRODUÇÃO: O modelo experimental porcino tem grande similaridade anatômica e fisiológica com o coração humano, e é de fácil reprodutibilidade, sendo de grande valia para testar novas gerações de stents e balões. Este estudo teve como objetivo analisar o desempenho de um modelo experimental para intervenção coronária percutânea na avaliação de diferentes dispositivos coronários. MÉTODOS: Foram estudados 131 porcos juvenis de granja comercial, sendo 109 fêmeas, pesando 26,4 ± 3,2 kg, anestesiados, monitorados e ventilados mecanicamente, com acesso vascular obtido por via femoral (dissecção ou punção). Após a cateterização seletiva das artérias coronárias com cateter JR 6 F, procedeu-se à utilização do dispositivo coronário a ser estudado. Os animais foram mantidos sob ventilação mecânica até a recuperação e submetidos a reestudos angiográficos 7, 28, 90 e/ou 180 dias após o procedimento. Após a eutanásia, os corações foram coletados e submetidos a análises macro e microscópicas. RESULTADOS: Foram testados seis stents farmacológicos, dois balões farmacológicos e dois stents não farmacológico. O óbito intraprocedimento não planejado incidiu em 1,5% dos casos e, no pós-procedimento, em 9,2%, ocorrendo em um período de 12 horas a 6 dias (2,3 ± 1,6 dias). Além das análises obtidas pela angiografia, foram realizados, durante os procedimentos, ultrassom intracoronário em 20% e tomografia de coerência óptica em 60%, não sendo observados óbitos relacionados ao emprego dessas ferramentas. CONCLUSÕES: O modelo experimental porcino percutâneo mostrou ser reprodutível, com desempenho homogêneo entre os vários dispositivos e de baixa mortalidade, sendo ferramenta indispensável na investigação de novos dispositivos coronários.

BACKGROUND: The experimental porcine model is anatomically and physiologically similar to the human heart, it is easily reproducible and very useful to test new stent and balloon generations. This study was aimed at analyzing an experimental model to evaluate different coronary devices for percutaneous coronary intervention. METHODS: We evaluated 131 juvenile commercial farm pigs, 109 were female, weighing 26.4 ± 3.2 kg. They were anesthetized and had mechanical ventilation and monitoring. Vascular access was obtained via the femoral artery by dissection or puncture. The coronary device was used after a selective catheterization of the coronary arteries with a JR 6 F catheter. Animals were maintained on mechanical ventilation until recovery and were submitted to angiographic evaluation 7, 28, 90 and/or 180 days after the procedure. After euthanasia, the hearts were collected and submitted to macro and microscopic analysis. RESULTS: Six drug-eluting stents, two drug-eluting balloons and two bare-metal stents were tested. Unplanned deaths were observed in 1.5% of the cases during the procedures and in 9.2% of the cases after the procedure, occurring within 12 hours to 6 days (2.3 ± 1.6 days). In addition to angiographic evaluations, intravascular ultrasound and optical coherence tomography were performed during the procedures in 20% and 60% of the cases, respectively. There was no deaths related to the use of the devices. CONCLUSIONS: The experimental percutaneous porcine model proved to be reproducible with similar outcomes and low mortality for the different devices tested and is an essential tool for the evaluation of new coronary devices.

Evolução temporal da proliferação neointimal após implante de dois tipos de stent farmacológico com polímeros biodegradáveis em modelo porcino: avaliação qualitativa por tomografia de coerência óptica sequencial / Temporal evolution of neointimal proliferation after implantation of two types of drug-eluting stents with biodegradable polymers in porcine model: qualitative assessment by sequential optical coherence tomography

INTRODUÇÃO: Baseados na hipótese de que a neoíntima encontrada em stents farmacológicos (SFs) com polímeros biodegradáveis aos 28 dias não é a neoíntima definitiva e de que a tomografia de coerência óptica (TCO) é um método eficaz para a avaliação sequencial da neoíntima, objetivamos, neste estudo experimental, comparar os achados da TCO aos 28 dias e aos 90 dias em dois tipos de SF com polímeros biodegradáveis: o stent liberador de sirolimus (Inspiron®, Scitech) e o stent liberador de biolimus A9 (Biomatrix®, Biosensors International). MÉTODOS: No total, 6 porcos não-ateroscleróticos foram submetidos a implante de 6 stents Inspiron® e de 6 stents Biomatrix®. Cada porco recebeu os dois tipos de stent, um em cada artéria coronária (descendente anterior e circunflexa) e após 28 dias e 90 dias foram realizadas avaliações qualitativas intrastent a cada milímetro com TCO. RESULTADOS: A avaliação qualitativa, feita por pareamento milímetro a milímetro intrastent, evidenciou neoíntima heterogênea em 39% aos 28 dias e em 0% aos 90 dias, presença de tecido intraluminal em 18% aos 28 dias e em 0% aos 90 dias, irregularidade luminal em 62% aos 28 dias e em 2% aos 90 dias (P < 0,005). Não houve diferença entre os grupos quanto à qualidade da neoíntima ao longo do tempo (P > 0,05). CONCLUSÕES: Os achados à TCO corroboram a hipótese de que a neoíntima encontrada em SFs com polímeros biodegradáveis aos 28 dias não é a neoíntima definitiva. A evidência experimental mais significativa é a mudança das características da neoíntima observada à TCO sequencial.

BACKGROUND: Based on the hypothesis that the neointima found in drug-eluting stents (DES) with biodegradable polymers at 28 days is not a definitive neointima and that optical coherence tomography (OCT) is an effective method for sequential neointimal evaluation, we aim, in this experimental study, to compare OCT findings at 28 and 90 days, in two different DES with biodegradable polymers: the sirolimus-eluting stent (Inspiron®, Scitech) and the biolimus A9-eluting stent (Biomatrix®, Biosensors International). METHODS: Overall, 6 non-atherosclerotic pigs were submitted to the implantation of 6 Inspiron® stents and 6 Biomatrix® stents. Each pig received both stent types, one in each coronary artery (left anterior descending artery and circumflex artery) and after 28 and 90 days qualitative in-stent OCT analyses were performed at 1-millimeter intervals. RESULTS: Qualitative assessment was performed in-stent pairing millimeter by millimeter. Heterogeneous neointimal tissue was evidenced in 39% at 28 days and in 0% at 90 days, the presence of intraluminal tissue in 18% at 28 days and in 0% at 90 days, luminal irregularity in 62% at 28 days and in 2% at 90 days (P < 0.005). There was no difference between groups regarding the quality of the neointima over time (P > 0.05). CONCLUSIONS: The OCT findings corroborate the hypothesis that the neointima found in DES with biodegradable polymers at 28 days is not a definitive neointima. The most significant experimental evidence is the change in the neointimal characteristics observed at sequential OCT.

Avaliação da endotelização de hastes de stents em artérias ilíacas de coelhos / Assessment of stent strut endothelialization in iliac arteries of rabbits

FUNDAMENTO: A rápida endotelização pós-implante de stent é ocorrência desejável por teoricamente reduzir a possibilidade de trombose do stent. OBJETIVO: Avaliar a extensão da endotelização de hastes de stents eluidores de sirolimus (liberados da face luminal e abluminal e abluminal exclusivamente) em artérias ilíacas de coelhos. MÉTODOS: Foram implantados em artérias ilíacas de 10 coelhos quatro stents eluidores de sirolimus na face luminal e abluminal, três stents eluidores de sirolimus na face abluminal, seis stents recobertos com polímero e quatro stents sem recobrimento. Após quatro semanas, foi realizada eutanásia e utilizou-se microscopia eletrônica de varredura para quantificação da área de hastes de stent exposta e da porcentagem de endotelização. RESULTADOS: A área (média ± DP) (mm²) de hastes expostas de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 0,12 ± 0,08; 0,09 ± 0,12; 0,60 ± 0,67 e 0,05 ± 0,04 respectivamente (p = 0,120). A porcentagem de endotelização (média ± DP) (%) de stent sem recobrimento, stent recoberto com polímero, stent eluidor de sirolimus na face luminal e abluminal e stent eluidor de sirolimus na face abluminal foi de 99 ± 01; 99 ± 0; 97 ± 03 e 99 ± 0 respectivamente (p = 0,133). CONCLUSÃO: Após quatro semanas de implante em artérias ilíacas de coelhos, os stents com liberação de sirolimus tanto da face luminal e abluminal quanto da face abluminal exclusivamente apresentaram taxas de endotelização de hastes de stent semelhantes aos apresentados nos demais tipos de stents sem eluição de medicamento.

BACKGROUND: Fast post-implantation stent endothelialization is desirable for theoretically reducing the possibility of stent thrombosis. OBJECTIVE: To evaluate the extent of sirolimus-eluting stent strut endothelialization (delivered from the luminal and abluminal aspects or abluminal aspect only) in the iliac arteries of rabbits. METHODS: The iliac arteries of 10 rabbits were implanted with four sirolimus-eluting stents in the luminal and abluminal aspects, three sirolimus-eluting stents in the abluminal aspect, six polymer-coated stents, and four uncoated stents. After four weeks, the rabbits were euthanized and scanning electron microscopy was performed to quantify the area of exposed stent strut as well as the percentage of endothelialization. RESULTS: The area (mean ± SD) (mm²) of exposed uncoated stent struts, polymer-coated stents, sirulimus-eluting stent in the abluminal and luminal aspects and sirolimus-eluting stent in the abluminal aspect was 0.12 ± 0.08, 0.09 ± 0.12, 0.60 ± 0.67 and 0.05 ± 0.04, respectively (p = 0.120). The percentage of endothelialization (mean ± SD) (%) of uncoated stents, polymer-coated stents, sirolimus-eluting stents in the luminal and abluminal aspects and sirolimus-eluting stents in the abluminal aspect was 99 ± 01, 99 ± 0. 97 ± 03 and 99 ± 0, respectively (p = 0.133). CONCLUSION: After four weeks of implantation in the iliac arteries of rabbits, both the sirolimus-eluting stents in the luminal plus abluminal aspects and those in the abluminal aspect only showed stent strut endothelialization rates similar to those of the other types of non-drug eluting stents.

Estudo da dose excipiente: fármaco com avaliação da hiperplasia neointimal por tomografia de coerência óptica e histopatologia em artérias coronárias porcinas após o emprego do balão eluidor de sirolimus / Excipient: Drug Dose Finding with Neointimal Hyperplasia Assessed by Optical Coherence Tomography and Histopathology in Porcine Coronary Arteries after Sirolimus-Eluting Balloon Employment

Introdução: Magic TouchTM é um balão recoberto com nanopartículas carreadoras de sirolimus. Objetivamos encontrar a dose excipiente: fármaco com a maior capacidade de inibição da proliferação neointimal 28 dias após o uso desse balão pós-implante de stent não-farmacológico em artérias coronárias porcinas. Métodos: Foram avaliados 14 porcos com implante coronário de stent não-farmacológico seguido por dilatação(60 segundos) com balões com relação excipiente: sirolimus 1:1, 0,5:1, 0,25:1 e 1:0 ou balão controle. Após 28 dias a hiperplasia neointimal foi estudada por tomografia de coerência óptica e histopatologia. Resultados: A hiperplasia neointimal porcentual (%) avaliada pela tomografia de coerência óptica e pela histomorfometria foi de 32,2 e 35,1, 28,1 e 33,4, 17,3 e20,9, 28,6 e 30,2, e 37,9 e 42,3 nos grupos excipiente: sirolimus 0,25:1, 0,5:1, 1:1, 1:0 e balão controle, respectivamente (P = 0,03 para excipiente: sirolimus 1:1 vs. balão controle). A espessura (mm) da neoíntima inter-hastes foi de 0,23, 0,30, 0,16, 0,24 e 0,30 nos grupos excipiente: sirolimus 0,25:1,0,5:1, 1:1, 1:0 e balão controle, respectivamente (P < 0,01para excipiente: sirolimus 1:1 vs. balão controle). Os escores de inflamação, injúria e deposição de fibrina foram baixos e sem diferenças significantes entre os grupos. Conclusões: Ocorreu gradual aumento da eficácia inibitória da proliferação neointimal à medida que a concentração do excipiente aumentou; amenor eficácia ocorreu com a formulação excipiente: sirolimus 0,25:1 e a mais intensa inibição foi observada com a formulação excipiente: sirolimus 1:1, a qual reduziu significantemente a proliferação neointimal em comparação com o grupo controle, com baixos índices de inflamação e injúria.

Avaliação pela tomografia de coerência óptica de stent nacional recoberto com polímero biodegradável eluidor de sirolimus vs. stent eluidor de biolimus A9 em artérias coronárias porcinas / Assessment by optical coherence tomography of a Brazilian biodegradable polymer-coated sirolimus eluting stent vs a biolimus A9-eluting stent in porcine coronary arteries

Introdução: Está em desenvolvimento em nosso meio o stent InspironTM, um stent nacional metálico de cobalto-cromorecoberto com uma mistura de polímeros bioabsorvíveis exclusivamente em sua face abluminal e com liberação de sirolimus. O objetivo deste estudo foi comparar, em um modelo experimental, os achados da tomografia de coerência óptica dos stents InspironTM e BioMatrixTM. Métodos: Os stents foram implantados em artérias coronárias porcinas. Cada indivíduo recebeu os dois tipos de stent, um em cada artéria (artérias descendente anterior e circunflexa), e após 28 dias foi realizado novo estudo angiográfico e empregada a tomografia de coerência óptica para avaliação da hiperplasia neointimal. Resultados: Sete porcos receberam 7 stents InspironTM e 7 stents BioMatrixTM. O diâmetro de referência dos vasos tratados foi de 2,16 + 0,37 mm e a relação balão de implante do stent/artéria foi de 1,17 + 0,16 atm, sem diferença entre os grupos. A perda tardia intrastent foi de 0,53 + 0,56 mm e de 0,32 + 0,37 mm (P = 0,43) para os stents InspironTM e BioMatrixTM, respectivamente. Ocorreu um caso de reestenose angiográfica no grupo stent InspironTM (14% vs. 0; P = 0,2). A tomografia de coerência óptica evidenciou área neointimal intrastent no stent InspironTM de 1,61 + 0,57 mm² e no stent BioMatrixTM de 1,36 + 0,66 mm² (P = 0,47). A área neointimal porcentual foi de 31% no stent InspironTM vs. 23% no stent BioMatrixTM (P = 0,21). Conclusões: Após 28 dias de implante em artérias coronárias porcinas o stent InspironTM apresentou grau de hiperplasia neointimal intrastent semelhante ao do stent BioMatrixTM.

Background: InspironTM, a chrome-cobalt sirolimus-eluting stent covered by a mixture of bioabsorbable polymers on its abluminal side is being developed in Brazil. Our objective was to compare in an experimental study the findings ofoptical coherence tomography for the InspironTM and BioMatrix™ stents. Methods: Stents were implanted in porcine coronary arteries. Each individual received two types of stents, one in each artery (left anterior descending and left circumflex artery). After 28 days, a new angiography was performed and optical coherence tomography was used to assess neointimal hyperplasia. Results: Seven Inspiron™ stents and 7 BioMatrixTM stents were implanted in 7 domestic pigs. The reference diameter of the treated vessels was 2.16 + 0.37 mm and the balloon to artery ratio was 1.17 + 0.16 atm, with no statisticaldifference between groups. In-stent late loss was 0.53 + 0.56 mm and 0.32 + 0.37 mm (P = 0.43) for the InspironTMand BioMatrixTM stents, respectively. There was one case of angiographic restenosis in the InspironTM group (14% vs 0; P = 0.2). Optical coherence tomography showed an instent neointimal area of 1.61 + 0.57 mm² for the InspironTM stent and 1.36 + 0.66 mm² for the BioMatrixTM stent (P = 0.47). The percentage of neointimal area was 31% for the InspironTM stent vs 23% for the BiomatrixTM stent (P = 0.21). Conclusions: Twenty-eight days after implantation in porcine coronaryarteries the InspironTM stent showed a similar degree of neointimal hyperplasia as the BiomatrixTM stent.

Marcadores bioquímicos de função endotelial e estresse oxidativo / Endothelial function and oxidative stress biomarker

Biomarcadores são essenciais para informação sobre diagnóstico, prognóstico e evolução de doenças e quase uniformemente são desenvolvidos a partir do conhecimento detalhado de mecanismos do processo fisiopatológico, sendo, no caso da aterosclerose ou doenças vasculares, geralmente ligados a função endotelial, inflamação, trombose, e estresse oxidativo. Como características essenciais, um biomarcador de uso clínico deve ser capaz de predizer futuros eventos, proporcionar informação além da disponível a partir de algoritmos como o escore de Framingham sobre risco/prognóstico, e ser medido por ensaios baratos, padronizados, com baixa variabilidade, sem coleta especial de plasma ou de técnicas sofisticadas. Hoje existem inúmeros biomarcadores bem estabelecidos para risco vascular, e alguns novos têm se mostrado promissores e podem trazer importantes informações sobre a fisiopatologia de aterosclerose. Nesse sentido, este capítulo abordará alguns marcadores bioquímicos de função endotelial, bem como alguns biomarcadores estabelecidos e outros emergentes na predição de eventos ateroscleróticos em indivíduos aparentemente saudáveis, que, dessa forma, inclui a discussão de marcadores de inflamação...

Biomarkers are essential to provide information on the diagnosis, prognosis and progression of diseases and are developed based on detailed understanding of pathophysiological process mechanisms, and in the case of atherosclerosis or vascular diseases, are usually related to endothelial function, inflammation, thrombosis, and oxidative stress. A biomarker for clinical use should be capable of predicting future events, providing information on risk/prognosis beyond those available from algorithms such as the Framingham score, and should be measured by low cost, standardized, low variability assays, without special plasma collection or sophisticated techniques. There are many available well-established biomarkers for vascular risk, and some new ones have shown promising results and may provide important information on the pathophysiology of atherosclerosis. Therefore, this chapter will address some biochemical markers of endothelial function as well as some emerging biomarkers to predict atherosclerotic events in apparently healthy subjects, including the discussion of biomarkers of inflammation and oxidative stress. Some definitions on the role of oxidative species in vascular systems are also reviewed and defined, since this is an area of intense scientific work and constant evolution, whose knowledge is required for further discussion and criticism.

Perfil neuro-hormonal de pacientes reumáticos com insuficiência aórtica crônica importante / Perfil neurohormonal de pacientes reumáticos con insuficiencia aórtica crónica severa / Neurohormonal profile of rheumatic patients with significant chronic aortic regurgitation

FUNDAMENTO: Os neuro-hormônios estão envolvidos na fisiopatologia da insuficiência cardíaca, mas pouco se sabe sobre seu comportamento na insuficiência aórtica crônica importante (IAo). OBJETIVO: Analisar o comportamento desses mediadores na IAo. MÉTODOS: Analisamos 89 pacientes com IAo, com média etária de 33,6±11,5 anos, 84,6 por cento do sexo masculino, 60 por cento assintomáticos, todos de etiologia reumática. Após avaliação clínica e ecocardiográfica, realizaram-se dosagens plasmáticas de fator de necrose tumoral (TNF), seus antagonistas receptores solúveis tipos I e II (sTNFRI e sTNFRII), interleucina-6 (IL-6), seu receptor solúvel, endotelina-1 e peptídeo natriurético tipo B (BNP). Doze indivíduos saudáveis serviram como controle. RESULTADOS: O valor médio de diâmetro diastólico (DD) do ventrículo esquerdo (VE) foi de 71,9±8,3 mm, e o do diâmetro sistólico (DS) do VE, de 50,4±9,3 mm. Os níveis de neuro-hormônios estavam elevados nos pacientes com IAo: TNF 92,65±110,24 pg/ml vs. 1,67±1,21 pg/ml nos controles, p<0,001; IL-6 7,17±7,78 pg/ml vs. 0,81±0,38 pg/ml nos controles, p = 0,0001; e TNFRI 894,75±348,87 pg/ml vs. 521,42±395,13 pg/ml, p = 0,007. Com exceção dos níveis de BNP, os pacientes sintomáticos e assintomáticos apresentaram perfil neuro-hormonal semelhante. Houve correlação entre TNFRII e diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) (r = -0,329, p = 0,038) e diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (DSVE) (r = -0,352, p = 0,027). Os níveis de BNP estavam significativamente mais altos em pacientes sintomáticos, e apenas nestes foi possível correlação entre BNP e diâmetros ventriculares. CONCLUSÃO: Pacientes com insuficiência aórtica crônica importante apresentam altos níveis neuro-hormônios, sem correlação com o status sintomático. Os níveis de TNFRII e BNP puderam ser correlacionados com diâmetros ventriculares, mas apenas este último com sintomas.

Fibrose miocárdica e remodelamento ventricular na insuficiência aórtica crônica importante / Fibrosis miocárdica y remodelación ventricular en la insuficiencia aórtica crónica severa / Myocardial fibrosis and ventricular remodeling in severe chronic aortic regurgitation

FUNDAMENTO: A insuficiência aórtica crônica importante sintomática (IAo) leva a grande remodelamento ventricular esquerdo, à custa de hipertrofia de mióciotos e remodelamento da matriz extracelular. A relevância da concentração de fibrose intersticial nos pacientes acometidos é desconhecida. Analisamos o grau de fibrose no ventrículo esquerdo (VE) em pacientes sintomáticos com IAo submetidos a tratamento cirúrgico e sua relação com características funcionais e anatômicas. OBJETIVO: Avaliar a fibrose miocárdica na insuficiência aórtica crônica importante. MÉTODOS: Selecionaram-se 28 pacientes com IAo (16 com função VE normal e 12 com disfunção do VE), os quais foram analisados no pré e pós-operatório por ecodopplercardiografia. A capacidade funcional foi medida pelo teste de esforço cardiopulmonar. Para comparação dos resultados histopatológicos, um grupo-controle de 9 pacientes foi constituído. RESULTADOS: A média etária foi de 39 ± 12 anos, 75 por cento do sexo masculino com 84 por cento de etiologia reumática. Vinte e cinco pacientes permaneceram em classes funcionais I e II ao fim do estudo e apresentaram redução significativa dos diâmetros do VE entre os momentos pré e pós-operatórios. Houve três óbitos não relacionados à disfunção VE. Os parâmetros do teste cardiopulmonar não se modificaram entre o pré e o pós-operatório. O volume de fibrose intersticial em pacientes com IAo foi significativamente quando maior comparado ao grupo controle (3,47 ± 1,9 por cento vs 0,82 ± 0,96 por cento, respectivamente, p = 0,001). Não houve correlação entre o grau de fibrose do VE, parâmetros ecocardiográficos e funcionais. CONCLUSÃO: Em pacientes com IAo, a presença de fibrose miocárdica não se associou às alterações clínicas, ecocardiográficas ou funcionais.

BACKGROUND: Significant symptomatic chronic aortic regurgitation (AR) leads to considerable left ventricular remodeling at the expense of myocyte hypertrophy and extracellular matrix remodeling. The relevance of interstitial fibrosis concentration in these patients is unknown. We analyzed the degree of fibrosis in the left ventricle (LV) in symptomatic patients with AR submitted to surgical treatment, and its relationship with functional and anatomical characteristics. OBJECTIVE: To evaluate myocardical fibrosis in chronic severe aortic regurgitation. METHODS: Twenty-eight patients with chronic symptomatic AR (16 with normal LV function and 12 with LV dysfunction) were selected and assessed pre- and postoperatively by echocardiography. Functional capacity was measured using maximal oxygen consumption (VO2max) through the cardiopulmonary test. Myocardial fibrosis volume fraction (MFV) was quantified through endomyocardial biopsy performed in all patients during surgery. We compared the histopathologic results with a nine-patient control group. RESULTS: The mean age was 39 ± 12 years, 75 percent of the patients were male, and the rheumatic etiology accounted for 84 percent of the cases. Twenty-five patients remained in FC l and ll at the end of the study, and there was a significant reduction of the LV diameters between the preoperative and late postoperative timepoints. Three deaths occurred but they were not related to postoperative ventricular dysfunction. The parameters of the cardiopulmonary test were similar between pre- and postoperative timepoints. MFV in patients with AR was significantly higher than in the control group (3.47 ± 1.9 percent vs 0.82 ± 0.96 percent, respectively, p=0.001). There was no statistical correlation among LV fibrosis and LV diameters, LVEF and MVO2. CONCLUSION: In patients with significant symptomatic AR, the presence of limited myocardial fibrosis was not associated with clinical, echocardiographic or...

FUNDAMENTO: La insuficiencia aórtica crónica severa sintomática (IAo crónica severa) ocasiona una gran remodelación ventricular izquierda, por cuenta de hipertrofia de miociotos y remodelación de la matriz extracelular. Se desconoce la relevancia de la concentración de fibrosis intersticial en los pacientes acometidos. Analizamos el grado de fibrosis en el ventrículo izquierdo (VI) en pacientes sintomáticos con IAo crónica severa sometidos a tratamiento quirúrgico y su relación con características funcionales y anatómicas. OBJETIVO: Evaluar la fibrosis miocárdica en la insuficiencia aórtica crónica severa. MÉTODOS: Se seleccionaron a 28 pacientes con IAo crónica severa (16 con función VI normal y 12 con disfunción del VI), los que se analizaron en el pre y el postoperatorio por ecocardiografía Doppler. Se midió la capacidad funcional por la prueba de esfuerzo cardiopulmonar. Para comparación de los resultados histopatológicos, se constituyó a un Grupo Control de 9 pacientes. RESULTADOS: El promedio de edad fue de 39±12 años, el 75 por ciento del sexo masculino con el 84 por ciento de etiología reumática. El total de 25 pacientes permanecieron en clases funcionales I e II al fin del estudio y presentaron reducción significativa de los diámetros del VI entre los momentos pre y postoperatorios. Hubo tres óbitos no relacionados a la disfunción VI. Los parámetros de la prueba cardiopulmonar no se modificaron entre el pre y el postoperatorio. El volumen de fibrosis intersticial en pacientes con IAo crónica severa fue significativo cuando mayor, comparado al Grupo control (3,47 ± 1,9 por ciento vs. 0,82 ±0,96 por ciento, respectivamente, p = 0,001). No hubo correlación entre el grado de fibrosis del VI, parámetros ecocardiográficos y funcionales. CONCLUSIÓN: En pacientes con IAo crónica severa, la presencia de fibrosis miocárdica no se asoció a las alteraciones clínicas, ecocardiográficas o funcionales.

Stent coronário de liga cobalto-cromo concebido no Brasil: achados histológicos preliminares em modelo experimental porcino / Cobalt-chromium coronary stent conceived in Brazil: preliminary histologic findings in an experimental porcine model

Introdução: Este estudo objetiva avaliar em modelo experimental porcino um novo e pioneiro stent tubular de liga cobalto-cromo e de hastes finas, de concepção brasileira. Objetiva também relatar a experiência inicial de um centro de validação pré-clínica de dispositivos endovasculares instalado no País. Método: No total, 12 porcos domésticos foram submetidos a implante coronário de um novo stent de liga cobalto-cromo não-farmacológico (Scitech Produtos Médicos Ltda.). O stent possuía desenho em anéis corrugados com células curtas (aumento da homogeneidade da cobertura metálica), hastes finas (75μm) e ângulo inter-hastes idealizado para otimizar a força radial. A ligação interanel foi feita por meio de links curtos em formato sinusóide e espessura muito fina (65μm), com espaço circunferencial de 6 mm de diâmetro para acesso a ramo lateral. Dois outros animais receberam stents convencionais de controle para comparação (Driver®, Medtronic Inc., e Matrix®, Sahajanand Medical Technologies). Após um mês, os stents implantados foram retirados para análise microscópica. Resultados: Tanto o stent-teste como os stents comerciais de controle apresentaram hiperplasia neo-intimal discreta a moderada aos 30 dias, com obstrução neo-intimal de 30,0 + 12,2% e 22,4 + 16,5%, respectivamente. Todos os stents, no grupo stentteste e no grupo controle, encontravam-se com alto grau de endotelização, com discreto infiltrado inflamatório e persistência de fibrina discreta ou ausente. Conclusões: Esses achados sugerem que, do ponto de vista da resposta vascular ao implante, o novo stent apresentou desempenho semelhante ao de outros stents não-farmacológicos atualmente em uso comercial.

Background: This study aims to evaluate, in an experimental porcine model, a new and pioneer cobalt-chromium thin-strut coronary stent conceived in Brazil. Also, it aims to report the initial experience of a Brazilian center for pre-clinical validation of endovascular devices. Method: The new bare Cobalt-Chromium stent (Scitech Produtos Médicos Ltda) was implanted in the coronary arteries of twelve domestic pigs. The stent was designed in short rings (for increased homogeneity of vessel scaffolding), thin struts (75 μm) and inter-strut angle engineered to optimize the radial strength. The inter-ring connection was made by a short and very thin link (65 μm) in a curved format, with a circumferential diameter of 6 mm for side branch access. Another two animals received conventional bare metal stents as controls (Driver®, Medtronic Inc., e Matrix®, Sahajanand Medical Technologies). After one month, the implanted stents were excised for microscopic analysis. Results: Both the test-stent and the control commercial stents had mild to moderate neointimal hyperplasia at 30 days, with a neointimal percent obstruction of 30.0 ± 12.2% and 22.4 ± 16.5%, respectively. All stents, in the test-stent and the control groups, had a high degree of endothelialization with a mild inflammatory reaction and absent or mild persistence of fibrin. Conclusions: The present findings suggest that, as regards to the vascular reaction to the implant, the new stent presents a similar performance compared to other bare metal stents currently available for commercial use.

Estresse oxidativo e ruptura da placa aterosclerótica / Oxidative stress and atherosclerotic plaque rupture

Inflamação, estresse oxidativo e disfunção do endotélio vascular constituem importantes fatores ligados à aterogênese, intermediando a relação entre fatores de risco e indução do ateroma. A inflamação, particularmente, é o fenômeno básico que determina a instabilização da placa, que culmina com ruptura do ateroma, trombose oclusiva e eventos clínicos agudos. Eventos inflamatórios na placa aterosclerótica incluem: infiltração de leucócitos mononucleares, aumento da expressão e atividade de metaloproteinases de matriz, aumento da expressão de fatores pró-trombóticos e morte celular programada (apoptose) de células musculares lisas e endoteliais. Todos esses fatores podem ser favorecidos ou mediados por estresse oxidativo, que é a produção excessiva ou não compensada de espécies reativas de oxigênio. O estresse oxidativo reduz a biodisponibilidade do óxido nítrico, está envolvido na oxidação da lipoproteína de baixa densidade e constitui segundo mensageiro intracelular de fatores de crescimento indutores de proliferação, secreção de matriz extracelular, diferenciação e senescência. O estresse oxidativo é um importante indutor do fator de transcrição NF-kappaB, que induz a transcrição de um programa gênico relacionado à inflamação. Recentemente vem sendo reconheci da a importância da via de sinalização CD40/CD40L no controle de todos esses processos. É interessante notar que muitos desses fenômenos são modulados por espécies reativas de oxigênio, sugerindo a participação do estresse oxidativo na ruptura da placa aterosclerótica...

The redox hypothesis of post-angioplasty restenosis - Modernistic esthetics of cell signaling underlying the vascular repair reaction

Um paradigma centrado em sinalização redox trouxe esclarecimentos significativos na fisiopatologia de doenças vasculares. Em particular, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio (ERO) têm papel central na proliferação, diferenciação e apoptose de células vasculares. É sabido que citocinas e mitógenos induzem produção vascular de radical superóxido. Em especial demonstramos geração dependente de endotélio de ERO secundária a aumento de "shear stress" em segmentos vasculares. Nosso laborat¢rio tem estudado mecanismos e consequências de processos redox vasculares no modelo de resposta vascular à lesão por balão em coelhos. Mostramos que o vasoespasmo precoce em modelos de superdistensão vascular é dependente do radical superóxido. Além disso, a exposição transitória a dissulfetos oxidados logo após a lesão por balão induziu, de modo dependente de metais ativos em sistemas redox, importante aumento do espessamento neointimal tardio e de índices de proliferação celular. Estudos clínicos e experimentais mostraram efeitos benéficos de antioxidantes, particularmente probucol, contra reestenose. Recentemente, investigamos a evolução temporal e o padrão do estresse oxidativo vascular após lesão por vários métodos. Estudos por quimioluminescência utilizando lucigenina demonstraram aumentos de 100-150 vezes em pico da luminescência logo após lesão ex vivo, os quais não alteraram após remoção prévia do endotélio. Os sinais foram inibidos >90 por cento difenileno-iodônio, um antagonista da NAD(P)H oxidase, um importante sistema vascular gerador de superóxido. Estes resultados foram confirmados por espectroscopia paramagnética eletrônica e por mudanças nos níveis de glutationa tecidual. Em fases tardias da resposta vascular; apesar do crescimento de importante noíntima, os índices de estresse oxidativo mostraram-se normais. Portanto, ativação inicial de NAD(P)H oxidase(s) leva a estresse oxidativo, passível de afetar a reparação vascular por meio de mecanismos que incluem ativação de fatores de transcrição e consequente modulação de programas gênicos. De fato, demonstramos ativação redox do fator de transcrição NF-kappaB após lesão. Outros trabalhos sugerem distinções entre a oxidase vascular e a do leucócito. Este conhecimento poderá levar a melhores estratégias terapêuticas após lesão vascular

Influência de processos redox na resposta de reparaçäo vascular à lesäo / The role of redox processes in vascular injury repair reaction

Processo redox podem agir como transdutores de sinais biológicos em vasos, considerando-se que:1) o óxido nítrico endotelial, um radical livra gasoso, é importante fator vasorrelaxante inibido pelo radical superóxido; 2) os efeitos celulares de radicais livres estäo ligados ao equilíbrio oxi-redutivo do par tiol/dissulfeto e àinteraçäo com metais de transiçäo; 3) processos redox regulam as concentraçöes citosólicas de cálcio, pH intracelular e transcriçäo gênica, e interagem com outros segundos mensageiros, podendo levar ao estímulos, da proliferaçäo celular e à morte programada (apoptose); 4) radicais livres podem ser produzidos pelo vaso sob vários estímulos, como citocinas (demonstramos recentemente que a produçäo de superóxido pelo endotélio vascular é dependente dfe variaçöes fisiológicas de fluxo); 5) o estresse oxidativo contribui para a disfunçäo endotelial em patologias vasculares. Em conjunto, esses dados sugerem um sistema específico de sinalizaçäo redox em vasos, agindo em condiçöes fisiológicas e patológicas. Em particular, o conjunto desses efeitos sugere qye radicais livres poderiam influenciar a resposta de reparaçäo vascular ...