Terapias dirigidas con inhibidores del braf en gliomas pediátricos de alto y bajo grado con la mutación brafv600e. Experiencia del hospital Prof. Dr. Juan P. Garrahan / Targeted therapies with BRAF inhibitors for pediatric low- and high-grade gliomas with BRAF v600e mutation. Prof. Dr. Juan P. Garrahan Hospital experience

Resumen La mutación puntual V600E del gen BRAF juega un papel fundamental en la tumorigénesis de muchos gliomas. La inhibición de su producto forma parte de terapias innovadoras emergentes en los últimos años. Conocer el rol de estos tratamientos resulta imprescindible. El objetivo del trabajo fue describir la respuesta clínico-radiológica en niños con gliomas BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF. Para ello se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes menores de 16 años con gliomas BRAF V600E mu tado que recibieron vemurafenib o dabrafenib en el Hospital Garrahan. Trece pacientes tratados en los últimos 7 años fueron incluidos: 9 gliomas de bajo grado y 4 de alto grado. La mediana de edad al diagnóstico fue 8.6 años (0.89-14.04) y del comienzo del inhibidor 11.62 años (3.64-15.42). Inicialmente, todos habían realizado tratamiento quirúrgico, y 12/13 recibieron previamente otra terapia: 11 quimioterapia (eventualmente hasta 4 líneas distintas) y 4 radioterapia. Con la terapia dirigida, 10 pacientes tuvieron una disminución tumoral mayor o igual al 25%, quedando evidenciada en 7 niños la mejor respuesta dentro de los 6 meses del inicio. Hubo 4 progresados intratratamiento (todos alto grado), y 2 progresados prontamente luego de suspender el inhibidor (ambos bajo grado). Cinco presentaron efectos adversos grado 3-4, con recuperación ad-integrum. Se describe una buena y sostenida respuesta clínico-radiológica, con tolerancia aceptable, en pacientes con gliomas de bajo grado BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF V600E . En contraste, la respuesta en pacientes con gliomas de alto grado fue intermedia y de poca duración, con progresión tumoral precoz.

Abstract The BRAF V600E point mutation plays a key role in the tumorigenesis of many gliomas. Inhibiting its product is part of the innovative therapies emerging in recent years. Knowing the role of these treatments is essential. The aim of this experience was to describe the clinical-radiological response of pediatric BRAF V600E mutated gliomas treated with BRAF inhibitors. To this end, a descriptive and retrospective study was performed in patients under 16 years of age with BRAF V600E gliomas, who received vemurafenib or dabrafenib at Hospital Garrahan. Thirteen patients treated in the last 7 years were included: 9 were low-grade and 4 high-grade gliomas. The median age at diagnosis was 8.6 years (0.89-14.04) and at start of targeted therapy was 11.62 years (3.64-15.42). All patients had previously a surgical procedure, and 12/13 had received another therapy prior BRAF inhibition: 11 chemotherapy (in one case, up to 4 different protocols) and 4 radiotherapy. Under targeted therapy, tumour response was obtained in 10 patients (size reduction equal to or greater than 25%), and best response was observed in the first 6 months of treatment in 7 children. Four patients progressed under treatment (all high-grade gliomas) and 2 progressed shortly after stopping the inhibitor (both low-grade gliomas). Five patients had grade 3-4 toxicity, with subsequent full recovery. A good and sustained clinical-radiological response, with acceptable tolerance, is described in patients with BRAF V600E mutated low-grade gliomas treated with BRAF V600E inhibitors. In contrast, the response in patients with high-grade gliomas was intermediate and of short duration, with early tumour progression.

Histiocitosis de células de Langerhans con compromiso vertebral y de partes blandas: Caso clínico / Langerhans cell histiocytosis with vertebral involvement and soft tissue extension: Clinical case

La histiocitosis de células de Langerhans es una enfermedad heterogénea de etiología desconocida, que se caracteriza por la proliferación no controlada de histiocitos. Es poco frecuente y, si bien el compromiso óseo es común, la afectación vertebral es rara. Se presenta una niña de 4 años que consultó por dolor abdominal difuso de un mes de evolución, al que se agregó constipación y, posteriormente, debilidad en los miembros inferiores. El examen físico mostraba clonus e hiperreflexia en los miembros inferiores y la marcha era inestable. Se realizó una resonancia magnética, que mostró la vértebra dorsal 9 (D9) plana con tejido blando patológico en el espacio epidural y laterovertebral. Se realizó una cirugía descompresiva, artrodesis para fijar la columna y toma de biopsia, que confirmó el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans. Recibió 6 meses de tratamiento con metilprednisona y vinblastina, de acuerdo con el protocolo LCH III, con excelente evolución y remisión completa. Conclusión. Frente a una imagen radiológica de vértebra plana o colapso vertebral, debe pensarse en histiocitosis de células de Langerhans como diagnóstico diferencial.

Langerhans cell histiocytosis is a heterogeneous disease of unknown etiology characterized by proliferation of Langerhans cells. It is a rare disease. Bone involvement is common but vertebral disease is rare. We present a 4 year old patient with abdominal pain and neurologic symptoms. Magnetic resonance showed vertebra plana in D9 with involvement of paravertebral soft tissues. The child underwent surgery for decompression and biopsy. Biopsy confirmed Langerhans cell histiocytosis. She was treated with vinblastine and prednisone during 6 months following LCH-III with complete recovery of neurologic symptoms. Conclusion. Langerhans cell histiocytosis is a differential diagnosis in a radiograph with vertebra plana or collapse of vertebral body.