Tenofovir-induced renal and bone toxicity: report of two cases and literature review

ABSTRACT Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) is one of the drugs in the initial first-line antiretroviral regimen for the treatment of hepatitis B and HIV infections. Despite its effectiveness and few adverse effects, it is related to renal and bone toxicity. We described two cases of HIV-positive middle-aged women who had been using TDF for two and four years (cases 1 and 2, respectively) and were admitted to the emergency room. Case 1 presented with metabolic ileum and diffuse bone pain while case 2 presented with bilateral coxo-femoral pain after a fall from standing height. Both cases had similar laboratory tests: hyperchloremic metabolic acidosis, hypophosphatemia, hypokalemia, hypouricemia and elevated plasma creatinine. In urinary exams, there was evidence of renal loss of electrolytes, justifying the serum alterations, in addition to glucosuria and proteinuria. The bone pain investigation identified bone fractures and reduced bone mineral density, together with increased levels of parathyroid hormone, alkaline phosphatase and vitamin D deficiency. These two cases illustrate the spectrum of adverse renal and bone effects associated with TDF use. TDF was discontinued and treatment was focused on correcting the electrolyte disturbances and acidosis, in addition to controlling the bone disease through vitamin D and calcium supplementation. The renal changes found in both cases characterized the Fanconi's syndrome, and occurred due to TDF toxicity to proximal tubule cells mitochondria. Bone toxicity occurred due to direct interference of TDF in bone homeostasis, in addition to vitamin D deficiency and phosphaturia resulting from tubulopathy. During the follow-up, both cases evolved with chronic kidney disease and in one of them, the Fanconi's syndrome did not revert. We emphasize the need to monitor markers of bone metabolism and glomerular and tubular functions in patients using TDF.

The role of urea-induced osmotic diuresis and hypernatremia in a critically ill patient: case report and literature review / O papel da diurese osmótica induzida por ureia na geração de hipernatremia no paciente crítico: relato de caso e revisão da literatura

Abstract Hypernatremia is a common electrolyte problem at the intensive care setting, with a prevalence that can reach up to 25%. It is associated with a longer hospital stay and is an independent risk factor for mortality. We report a case of hypernatremia of multifactorial origin in the intensive care setting, emphasizing the role of osmotic diuresis due to excessive urea generation, an underdiagnosed and a not well-known cause of hypernatremia. This scenario may occur in patients using high doses of corticosteroids, with gastrointestinal bleeding, under diets and hyperprotein supplements, and with hypercatabolism, especially during the recovery phase of renal injury. Through the present teaching case, we discuss a clinical approach to the diagnosis of urea-induced osmotic diuresis and hypernatremia, highlighting the utility of the electrolyte-free water clearance concept in understanding the development of hypernatremia.

Resumo A hipernatremia é um distúrbio eletrolítico comum no ambiente de terapia intensiva, com uma prevalência que pode chegar a 25%. Está associada a maior tempo de internação hospitalar e é um fator de risco independente para a mortalidade. Este relato ilustra um caso de hipernatremia de origem multifatorial no ambiente de terapia intensiva. Destacaremos o papel da diurese osmótica por geração excessiva de ureia, uma causa de hipernatremia pouco conhecida e subdiagnosticada. Este cenário pode estar presente em pacientes em uso de elevadas doses de corticoides, com sangramento gastrointestinal, em uso de dietas e suplementos hiperproteicos e estado de hipercatabolismo, especialmente durante a fase de recuperação de injúria renal. A seguir, discutiremos uma abordagem clínica para o diagnóstico da hipernatremia secundária à diurese osmótica induzida por ureia, destacando a importância do conceito de clearance de água livre de eletrólitos nesse contexto.

A physiology-based approach to a patient with hyperkalemic renal tubular acidosis / Abordagem diagnóstica de um paciente com acidose tubular renal hipercalêmica

ABSTRACT Hyperkalemic renal tubular acidosis is a non-anion gap metabolic acidosis that invariably indicates an abnormality in potassium, ammonium, and hydrogen ion secretion. In clinical practice, it is usually attributed to real or apparent hypoaldosteronism caused by diseases or drug toxicity. We describe a 54-year-old liver transplant patient that was admitted with flaccid muscle weakness associated with plasma potassium level of 9.25 mEq/L. Additional investigation revealed type 4 renal tubular acidosis and marked hypomagnesemia with high fractional excretion of magnesium. Relevant past medical history included a recent diagnosis of Paracoccidioidomycosis, a systemic fungal infection that is endemic in some parts of South America, and his outpatient medications contained trimethoprim-sulfamethoxazole, tacrolimus, and propranolol. In the present acid-base and electrolyte case study, we discuss a clinical approach for the diagnosis of hyperkalemic renal tubular acidosis and review the pathophysiology of this disorder.

RESUMO A acidose tubular renal hipercalêmica é uma acidose metabólica de ânion gap normal que invariavelmente indica anormalidade na secreção de íons potássio, amônio e hidrogênio. Na prática clínica, está geralmente atribuída a um estado de hipoaldosteronismo real ou aparente, causado por doenças ou toxicidade por drogas. Descrevemos um paciente de 54 anos, transplantado hepático, que foi admitido com fraqueza muscular associada à hipercalemia, potássio plasmático de 9,25 mEq/L. A investigação adicional revelou acidose tubular renal tipo 4 e importante hipomagnesemia com elevada fração de excreção de magnésio. A história patológica pregressa incluía um diagnóstico recente de Paracoccidioidomicose - uma infecção sistêmica fúngica endêmica que ocorre em algumas partes da América do Sul -, e as medicações de uso habitual continham sulfametoxazol-trimetoprim, tacrolimus e propranolol. No presente relato de caso, discutiremos uma abordagem clínico-laboratorial para o diagnóstico da acidose tubular renal hipercalêmica, assim como da hipomagnesemia, revisando a fisiopatologia desses transtornos.

Bases fisiológicas da nefrologia / Physiological bases of nephrology

O livro tem sua inspiração no Curso de Bases Fisiológicas de Prática Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP, capítulo Nefrologia. Seu texto passou por sucessivas modificações didáticas e de conteúdo, ao longo dos 18 anos de existência do curso. Amadureceu, encorpou, ganhando aspecto interdisciplinar ao interagir a Fisiologia – centrada nos mecanismos de funcionamento de órgãos e sistemas, com a prática clínica dirigida à interpretação de dados clínico laboratoriais e a aplicação do raciocínio diagnóstico. É livro, pois, que bem reflete a excelência do ensino da Nefrologia integrado pela Fisiologia, Fisiopatologia Renal, Investigações clínicas e Exames Complementares. Sua equipe autorial é formada por 1 Editor, 2 Coeditores e 14 Colaboradores. Apresenta 15 capítulos e 3 Apêndices. É destinado aos estudantes de graduação de Medicina, Médicos Residentes e profissionais interessados em reciclar e atualizar seus conhecimentos em Nefrologia.

Bases fisiológicas da nefrologia

O livro tem sua inspiração no Curso de Bases Fisiológicas de Prática Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP, capítulo Nefrologia. Seu texto passou por sucessivas modificações didáticas e de conteúdo, ao longo dos 18 anos de existência do curso. Amadureceu, encorpou, ganhando aspecto interdisciplinar ao interagir a Fisiologia – centrada nos mecanismos de funcionamento de órgãos e sistemas, com a prática clínica dirigida à interpretação de dados clínico laboratoriais e a aplicação do raciocínio diagnóstico. É livro, pois, que bem reflete a excelência do ensino da Nefrologia integrado pela Fisiologia, Fisiopatologia Renal, Investigações clínicas e Exames Complementares. Sua equipe autorial é formada por 1 Editor, 2 Coeditores e 14 Colaboradores. Apresenta 15 capítulos e 3 Apêndices. É destinado aos estudantes de graduação de Medicina, Médicos Residentes e profissionais interessados em reciclar e atualizar seus conhecimentos em Nefrologia

Immunosuppressive and remodelling properties of mesenchymal stem cells in a model of chronic kidney disease / Papel imunossupressor e remodelador das células-tronco mesenquimais em um modelo experimental de doença renal crônica

Objective: To investigate the role of mesenchymal stem cells in fibrogenesis using a model of chronic renal insufficiency. Methods: Mesenchymal stem cells were obtained from tibias and femurs of Wistar-EPM rats. After three to five passages, the cells were submitted to phenotypic analyses and differentiation. Wistar rats were submitted to the 5/6 nephrectomy model, and 2.105 mesenchymal stem cells were administered intravenously to each rat every two weeks until the eighth week. Results: Sex-determining region Y was observed in female rats treated with stem cells. Serum and urine analyses showed improvement of functional parameters in mesenchymal stem cells treated animals, such as creatinine, serum urea, and proteinuria. Moreover, hemocrit analysis showed improvement of anemia in mesenchymal stem cells treated animals. Masson?s Trichromium and Picrosirius Red staining demonstrated reduced levels of fibrosis in mesenchymal stem cells treated in animals. These results were corroborated by reduced vimentin, collagen I, TGFbeta, FSP-1, MCP-1 and Smad3 mRNA expression. Renal IL-6 and TNFalfa mRNA expression levels were significantly decreased after mesenchymal stem cells treatment, while IL-4 and IL-10 expression were increased. Serum expression of IL-1alfa, IL-1beta, IL-6, IFN-gama, TNF-alfa, and IL-10 was decreased in mesenchymal cell-treated animals. Conclusions: Altogether, these results suggest that mesenchymal stem cells therapy can indeed modulate the inflammatory response that follows the initial phase of a chronic renal lesion. The immunosuppresive and remodeling properties of the mesenchymal stem cells may be involved in the improved fibrotic outcome.

Objetivo: Investigar o papel das células-tronco mesenquimais na fibrogênese utilizando um modelo de insuficiência renal crônica. Métodos: As células-tronco mesenquimais foram obtidas de tíbias e fêmures de ratos Wistar-EPM. Após três a cinco passagens, as células foram submetidas a análises fenotípicas e diferenciação. Ratas Wistar foram submetidas ao modelo de nefrectomia, 5/6 e 2.105 células-tronco mesenquimais foram administradas por via intravenosa a cada duas semanas, até a oitava semana. Resultados: A expressão do gene SRY (sex-determining region Y) foi observada em ratas tratadas com células-tronco oriundas dos machos. Soro e análises de urina mostraram melhora dos parâmetros funcionais nos animais tratados, como redução dos níveis de creatinina, ureia sérica e proteinúria. Além disso, o hematócrito mostrou melhora da anemia nos animais tratados com células-tronco mesenquimais. Tricrômico de Masson e Picrosirius Red demonstraram níveis reduzidos de fibrose nos animais tratados com células-tronco mesenquimais. Esses resultados se correlacionam com a expressão reduzida do RNAm de vimentina, colágeno I, TGF?, FSP-1, MCP-1 e Smad3. Níveis do RNAm de IL-6 e TNFa diminuíram significativamente após o tratamento com células-tronco mesenquimais, enquanto a IL-4 e IL-10 se apresentaram maiores após tratamento. A expressão sérica de IL-1alfa, IL-1beta, IL-6, IFN-gama, TNF-alfa e IL-10 se apresentaram diminuídas nos animais tratados. Conclusões: Em conjunto, esses resultados sugerem que a terapia com células-tronco mesenquimais pode, efetivamente, modular a resposta inflamatória que se segue à fase inicial de uma lesão renal crônica. Os papéis imunossupressores e remodeladores das células-tronco mesenquimais podem estar envolvidos na melhoria do resultado de fibrose.

Rosiglitazone-enriched diet did not protect liver ischemia-reperfusion injury in a rat model / Dieta enriquecida com rosiglitazona não protege a lesão de isquemia e reperfusão hepática em modelo experimental no rato

PURPOSE: To determine whether rosiglitazone-enriched diet offer protection in a classical model of liver ischemia-reperfusion injury in rats. METHODS: Two days before the experiment, rats were divided into 2 groups: Control Group (n=13) rats fed with standard diet; Rosi Group (n=13): rats fed with a powdered standard diet supplemented with rosiglitazone. The animals were submitted to liver ischemia-reperfusion by clamping the pedicle of median and left anterolateral lobes. After 1 hour of partial hepatic ischemia, the clamp was removed for reperfusion. After 2 or 24 hours (Control and Rosi Groups), blood was collected for enzymes and cytokines analysis. Ischemic and non-ischemic liver were collected for malondialdehyde analysis and histological assessment. Lungs were removed for tissue myeloperoxidase quantification. RESULTS: There were no statistical differences between groups for all analysed parameters. CONCLUSION: In this model, rosiglitazone-enriched diet did not protect liver against ischemia-reperfusion injury.

OBJETIVO: Determinar se a dieta enriquecida com rosiglitazona oferece proteção em um modelo clássico de lesão de isquemia e reperfusão hepática em ratos. MÉTODOS: Dois dias antes do experimento, os ratos foram divididos em 2 grupos: Grupo Controle (n=13): ratos alimentados com dieta padrão; Grupo Rosi (n=13): ratos alimentados com dieta em pó padrão enriquecida com rosiglitazona. Os animais foram submetidos à isquemia e reperfusão hepática por clampeamento do pedículo dos lobos médio e anterolateral esquerdo. Após 1 hora de isquemia, o clampe foi removido para a reperfusão. Após 2 ou 24 horas (Grupos Controle e Rosi), o sangue foi coletado para análise de enzimas e citocinas. Os fígados isquêmico e não isquêmico foram coletados para análise de malondialdeído e avaliação histológica. Pulmões foram removidos para quantificação da mieloperoxidase tecidual. RESULTADOS: Não houve diferenças estatísticas entre grupos em todos os parâmetros analisados. CONCLUSÃO: Nesse modelo, a dieta enriquecida com rosiglitazona não protegeu contra a lesão de isquemia e reperfusão hepática.

Renal involvement in leptospirosis: new insights into pathophysiology and treatment: [review]

Acute renal failure (ARF) is one of the most common complications of leptospirosis although the causal mechanisms are still unclear. Diverse mechanisms are implicated in leptospiral nephropathy and new data supports the role of peculiar ion transport defects. Besides antibiotic therapy, ARF management in leptospirosis requires dialytic therapy which is most efficient when started early. Dialysis is the standard supportive therapy even though recent evidence suggests clinical benefit from alternative treatments such as plasmapheresis and hemofiltration. Renal recovery is achieved soon after clinical improvement. The comprehension of the primary mechanisms of renal dysfunction will be helpful in the development of additional therapeutic tools for improving supportive therapy for leptospiral nephropathy. This review discusses new insights into mechanisms implicated in leptospiral ARF and recent advances in treatment.

A suplementação de creatina prejudica a função renal? / Does creatine supplementation harm renal function?

Enquanto o consumo de creatina por atletas e praticantes de atividade física tem crescido vertiginosamente, os efeitos adversos desse suplemento continuam sendo alvos de calorosos debates científicos, sobretudo no que se refere à função renal. O objetivo dessa revisão é descrever as falhas metodológicas e lacunas na literatura, que contribuem para a divergência do tema. Relatos de caso sugerem que a creatina é um potencial agente nefrotóxico. Em contrapartida, estudos longitudinais, embora possuam diversas limitações, indicam o oposto. Pesquisas com humanos não demonstram efeitos deletérios da suplementação de creatina à função renal, porém a falta de controle experimental e o caráter retrospectivo da maioria delas comprometem as conclusões dos autores. Já os estudos experimentais com ratos empregam bons marcadores de função renal e possuem controle de variáveis satisfatório. Contudo, os resultados destes são contraditórios. Estudos futuros devem investigar os efeitos da suplementação de creatina em diversas patologias renais, assim como em idosos, diabéticos do tipo 2 e hipertensos, cuja propensão a nefropatia é bem descrita. Não há evidências de que a suplementação de creatina prejudique a função renal em sujeitos saudáveis, quando consumida na dosagem preconizada. Diante disso, questiona-se a legitimidade científica da proibição do comércio de creatina no Brasil.

While creatine consumption has been greatly increasing among athletes and physical activity practitioners, the adverse effects of this supplement remain scientifically controversial, especially concerning renal function. The aim of this review is to describe the methodological limitations and gaps in the literature which contribute to the topic’s divergence. Case reports suggest that creatine is a nephrotoxic agent. On the other hand, despite having several limitations, longitudinal studies have indicated the opposite. Research with humans does not demonstrate any deleterious effects as a consequence of creatine supplementation; however, the absence of experimental control as well as their retrospective characteristics compromise the authors’ conclusion. Experimental studies with animal models though, use both gold standard for renal function and have satisfactory variable control. However, the results remain controversial. Future studies should investigate the effects of creatine supplementation in several kidneys diseases as well as in the elderly, type 2 diabetis and hypertensive individuals, whose tendency to renal dysfunction is well-described. There is not evidence that creatine supplementation causes renal deterioration in healthy subjects when it is ingested in the recommended dosage. Thus, we have some concerns about the sale prohibition of creatine supplementation in Brazil.

Efeito da hipomagnesemia e da suplementacao de magnesio sobre a insuficiencia renal aguda pos-isquemica / Effect of hypomagnesemia and magnesium supplementation on postischemic renal failure

Este trabalho visa avaliar os efeitos da hipomagnesemia e da suplementacao de magnesio na insuficiencia renal aguda ...

Fatal group a streptococcal toxic shock-like syndrome in a child with varicella: report of the first well documented case with detection of the genetic sequences that code for exotoxins SPE A and B, in Sao Paulo, Brazil

Crianca de sete anos, previamente higida, foi admitida na unidade de terapia intensiva por quadro de toxemia associado a varicela. Evoluiu rapidamente para choque e insuficiencia de multiplos orgaos e sistemas e, apesar do tratamento intensivo, morreu no quarto dia apos a admissao. A cultura de secrecao colhida por puncao profunda de partes moles em regiao toracica foi positiva para Streptococcus pyogenes, proteina-M nao tipavel e carreador dos genes codificadores da producao de exotoxinas pirogenicas estreptococicas A e B, preenchendo os criterios para definicao de Sindrome do choque toxico estreptococico. Os autores discutem aspectos clinicos e fisiopatologicos desta sindrome, bem como alguns aspectos incomuns relacionados a este caso

Fasciite necrotizante: relato de caso e revisao de literatura / Necrotizing fasciitis: case report and review of the literature

A fasciite necrotizante e uma forma rara de infeccao bacteriana comprometendo fascias musculares superficiais, tecido celular subcutaneo e pele. Clinicamente caracteriza-se por um curso fulminante com rapida progressao ao longo das fascias musculares, frequentemente poupando os musculos com alta letalidade associada ao retardo no diagnostico e tratamento. O reconhecimento precoce com amplo debridamento cirurgico e antibioticoterapia apropriada constituem o tratamento de escolha. Os autores apresentam um caso em um paciente de 36 anos e discutem os aspectos clinicos, fisiopatologicos e terapeuticos

Efeitos renais do trimetoprim e sulfametoxazol / Renal effects of trimethoprim and sulfamethoxazole

Os efeitos renais de sulfametoxazol (30 mg/kg) e trimetoprim (6 mg/kg) foram avaliados no cäo. Uma simples dose endovenosa produziu aumento do volume urinário e das excreçöes urinárias de sódio e cloreto, enquanto que a taxa de filtraçäo glomerular, as excreçöes urinárias de potássio e fosfato näo se alteraram. Quando o trimetoprim foi administrado em outro grupo de 6 animais foram observados similares aumentos da diurese e da excreçäo urinária de sódio, sem alteraçäo na filtraçäo glomerular e na excreçäo de potássio. A administraçäo de sulfametoxazol em 6 cäes näo produziu quaiquer efeitos, Estes dados sugerem que o trimetoprim diminui as reabsorçöes tubulares de água e sódio, provavelmente no túbulo coletor, à semelhança do local de açäo do diurético amiloride.

Nefrotoxicidade aguda da anfotericina-B no cao / Acute nephrotoxicity of amphotericin-B in the dog

A Anfotericina-B e o fungicida mais usado no tratamento de infeccoes fungicas sistemicas. Seu uso e limitado devido a sua nefrotoxicidade. A administracao cronica e aguda desta droga reduz o fluxo sanguineo renal e a taxa de filtracao glomerular, com diminuicao da capacidade de concentracao urinaria. Entretanto, os mecanismos envolvidos nao tem sido bem investigados. Este trabalho foi realizado com o objetivo de estudar os efeitos imediatos da Anfotericina-B sobre a funcao renal de caes, durante hidropenia e diurese aquosa, associando-se um estudo hemodinamico, atraves da tecnica de microsferas marcadas com isotopos. O grupo hidropenico recebeu a droga diretamente na arteria renal esquerda. Foi observado diminuicao no clearance de creatinina, osmolaridade urinaria e reducao da excrecao urinaria de solutos, somente no rim esquerdo. No grupo em diurese aquosa a droga foi administrada na aorta acima das arterias renais, sendo verificado queda no clearance de creatinina e na formacao de agua livre, assim como na excrecao absoluta urinaria de sodio. No estudo hemodinamico observou-se que a reducao do clearance de creatinina decorre, aparentemente, por uma intensa diminuicao do fluxo sanguineo renal, e que as alteracoes na excrecao de agua e sodio nao se correlacionam com distribuicao do fluxo cortical...

Efeito do 9-alfa-fluoridrocortisona (Florinef) na regulacao extra-renal do potassio / Effect of 9-alpha-fluorhydrocortisone (Florinef) in extra-renal potassium regulation

Hormonios da glandula supra-renal tem sido apontados como reguladores da homeostase extra-renal do potassio. O presente estudo avaliou o efeito do Florinef na modulacao dos mecanismos extra-renais de adaptacao ao potassio em ratos adrenalectomizados. Observou-se que os ratos tratados com Florinef apresentaram potassio plasmatico normal, provavelmente devido a entrada deste cation na celula por aumento da atividade da Na-K-ATPase.