Introducción a la neurobiología y neurofisiología del trastorno del espectro autista / Introduction to the neubiology and neurofisiology of the autism spectrum disorder

Cuando se altera el cerebro humano en desarrollo y se produce una disfunción cognitiva, neurológica o psiquiátrica, se originan los Trastornos del Neurodesarrollo, teniendo el Trastorno del Espectro Autista (TEA) un lugar destacado. La prevalencia del TEA es de 1 cada 68 niños, aunque se discuten las variaciones dependiendo la región y la forma de medición. Esta revisión comprende, en parte, las principales características y problemáticas alrededor del desarrollo biológico del cerebro desde el punto de vista genético. Sin embargo, es destacable el factor ambiental incidente de los genes, que tiene influencia pequeña a moderada, aunque a la hora de marcar un desencadenante genético o ambiental clave, existe una gran heterogeneidad etiológica del TEA. Por otra parte, en este trabajo se abarcarán cambios estructurales y funcionales en el sistema nervioso central, analizando las características neurofisiológicas y morfológicas que intervienen enel trastorno. Así mismo, se analizan los avances de los resultados actuales en investigación que tratan de dar luz sobre la etiología del TEA e identificar soluciones específicas a las deficiencias cognitivas que éste produce. En conclusión, esta revisión destaca cómo ciertas anormalidades no conocidas previamente, y que incluso cambian los paradigmas con respecto a lo que sabemos sobre la neurobiología de los TEA, son marcadas como punto de partida para profundizar nuestro conocimiento.

In the human brain, alterations occur during the neurodevelopmental stages that are associated to cognitive, neurologic and psychiatric dysfunctions, are known as neurodevelopmental disorders. The Autistic Spectrum Disorder (ASD) is listed prominently in this group, since 1 out 68 kids are affected, although this prevalence changes among regions and type of measurement. This review encompasses, in part, the main features and problems about the biological development of the brain from a genetic point of view. However, it is noteworthy that the environmental factor has little to moderate influence, although it is difficult to find a key genetic or environmental factor to trigger the etiological heterogeneity seen in ASD. Moreover, this study covers structural and functional changes in the central nervous system analyzing the neurophysiological and morphological characteristics that are taken over by the disorder. Recent updates in ASD research regarding both the etiological and specific solutions to the cognitive deficiencies of the disorder are also reviewed here. Here we present the highlights to how certain abnormalities, not previously associated to the neurobiology of ASD, represent a starting point to deepen our knowledge of this disorder.

Diagnóstico prenatal no invasivo: Ácidos nucleicos de origen fetal en sangre materna / Non invasive prenatal diagnosis: Fetal nucleic acid analysis in maternal blood

Las técnicas actuales de diagnóstico prenatal de enfermedades génicas y cromosómicas incluyen procedimientos invasivos que conllevan un pequeño, pero significativo, riesgo. Por muchos años se ha estudiado la posibilidad de utilizar células fetales en circulación materna; sin embargo, ha fracasado su implementación clínica debido a su escasez y persistencia luego del parto. Desde hace más de una década se detectó ADN fetal libre en sangre de embarazadas. Este sería de origen placentario e indetectable después del parto, y fuente de material fetal para el desarrollo de técnicas diagnósticas utilizando sangre materna. No obstante, la mayoría del ADN libre en circulación materna es de origen materno con una contribución fetal del 3% al 6% aumentando a lo largo de la gestación. Dado que los métodos actuales no permiten separar el ADN libre fetal del materno, las aplicaciones se focalizan en el análisis de genes no presentes en la madre, tales como secuencias del cromosoma Y, o gen RHD en madres Rh negativas, o mutaciones paternas o de novo. Asimismo, la detección de ARN fetal libre en sangre de embarazadas abrió la posibilidad de obtener información acerca de patrones de expresión génica de tejidos embrionarios y, utilizando genes que se expresan sólo en la unidad feto-placentaria, se podría establecer un control de presencia de material fetal, independiente del material genético de la madre. El presente trabajo describe las evidencias acerca del pasaje de ácidos nucleicos fetales a circulación materna, su aplicación actual en el diagnóstico prenatal y posibles usos futuros.

Current prenatal diagnosis of monogeneic and chromosomal diseases, includes invasive procedures which carry a small but significant risk. For many years, analysis of fetal cells in maternal circulation has been studied, however it has failed its clinical use due to the scarcity of these cells and their persistance after delivery. For more than a decade, the presence of cell-free fetal DNA in maternal blood has been identified. These fetal DNA fragments would derive from the placenta and are not detected after delivery, making them a source of fetal material for carrying out diagnosis techniques using maternal blood. However, the vast majority of cell free DNA in maternal circulation is of maternal origin, with the fetal component contributing from 3% to 6% and rising towards term. Available methodologies do not allow separation of fetal from maternal cell free DNA, so current applications have been focused on the analysis of genes not present in the mother, such as Y chromosome sequences, or RHD gene in RhD-negative women, or paternal or de novo mutations. Also, the detection of cell-free fetal RNA in maternal blood offers the possibility of obtaining information regarding genetic expression profiles of embrionic tissues, and using genes expressed only at the feto-placental unit, controls for the presence of fetal material could be established, regardless of maternal genetic tissue. The present article describes the evidences regarding the passage of fetal nucleic acids to maternal circulation, its current prenatal diagnosis application and possible future perspectives.

Diagnóstico genético prenatal no invasivo de factor Rh y sexo fetal a través del análisis de ADN fetal libre en plasma materno / Non invasive prenatal genetic diagnosis of fetal RhD and sex through the analysis of free fetal DNA in maternal plasma

Introducción. El análisis de ADN fetal libre en plasma materno permite estudiar material genético del feto sin realizar procedimientos invasivos sobre el embarazo. Objetivo. Evaluar la factibilidad y desempeño diagnóstico de la determinación del genotipo RhD y del sexo fetal a través del análisis molecularde ADN fetal libre en plasma de embarazadas mediante reactivos de uso general en biología molecular. Material y métodos. Se extrajeron 109 muestras de sangre de embarazadas. Se amplificó por PCR en tiempo real una porción del gen RhD para el diagnóstico de Rh fetal en mujeres Rh-negativas y una región del cromosoma Y para la determinación del sexo fetal. Ambos datos se compararon con los resultados neonatales. Resultados. Respecto de las 109 muestras, 26 embarazos están en curso, 4 tuvieron abortos espontáneos y en 3 se perdió el seguimiento. De las 76 restantes con resultado neonatal, en 65 mujeres Rh-negativas se efectuó el análisis del gen RhD para la determinación del Rh fetal y en 66 muestras se realizó la determinación del sexo fetal. Quince muestras fueron no concluyentes y se excluyeron del análisis. El valor predictivo para RhD-positivo y RhD-negativo fue 85 por ciento y 90%, respectivamente, mientras que la predicción de sexo masculino fue 94,3 por ciento y la del femenino 95 por ciento. Conclusiones. La determinación no invasiva del RhD y sexo fetal en plasma materno mediante reactivos de uso general en biología molecular fue factible en la mayoría de los casos, con un desempeño diagnóstico similar al descripto en la bibliografía.

Introduction. The analysis of free fetal DNA in maternal plasma allows the assessment of fetal genetic material avoiding the necessity of invasive procedures during pregnancy. Objective. To evaluate the feasibility and the diagnostic performance of fetal sex and fetal RhD detection through the analysis of free fetal DNA in maternal plasma using standard reagents in molecular biology. Material and methods. A hundred and nine blood samples of pregnant women were obtained obtained. Amplification by real time PCR a sequence from the RhD gene in Rh negative patients and a Y-chromosome sequence, for the diagnosis of fetal Rh and sex respectively, were performed. Results were compared with neonatal outcomes. Results. From the 109 samples, 26 are still ongoing, 4 ended in spontaneous abortions and in 3 were lost to follow up. From the remaining 76 samples with neonatal result, the determination of fetal Rh from the RhD gene was performed in 65 Rh negative women, whereas in 66 samples the fetal sex analysis was evaluated. Overall, 15 samples had not conclusive results and were excluded from the study. The predictive values for RhD positive and negative were 85 percent and 90 percent, respectively, while the prediction for male sex was 94.3 percent and for female sex 95 percent. Conclusion. The non invasive determination of fetal RhD and sex in maternal plasma using standard reagents in molecular biology was feasible in the majority of the samples, with a diagnostic performance similar to the reported in the literature.