Canalopatías en muerte súbita: Relevancia clínica de autopsia molecular / Channelopathies in sudden death: Clinical relevance of molecular autopsy

ResumenLas canalopatías abarcan una serie síndromes arrítmicos caracterizados por una presentación inicial de muerte súbita o síncope, en personas en su mayoría jóvenes y conocidas sanas, que poseen una autopsia normal. Éstas se deben a mutaciones en los genes que codifican para canales iónicos de los miocitos cardíacos, así como las proteínas asociadas a si funcionamiento o traducción. Dada su asociación hereditaria, los familiares podrían tener un riesgo aumentado de presentar el trastorno pese a estar asintomáticas. Allí radica la importancia del mapeo genético en aquellas autopsias en las que no se ha identificado la causa de muerte. La autopsia molecular permite buscar e identificar estas mutaciones y correlacionar la muerte súbita con una canalopatía. Lo cual resulta esencial para la evaluación del riesgo y la prevención de otro episodio de muerte súbita cardíaca en familiares portadores.En este artículo se exponen las canalopatías más importantes asociadas a muerte súbita, y el impacto del mapeo genético en la prevención y manejo en familiares portadores.

AbstractChannelopathies include a series of syndromes characteristic of an initial presentation of sudden death or syncope, in persons mostly young and known healthy, who have a normal autopsy. These are due to mutations in the genes encoding ionic channels of cardiac myocytes, as well as the proteins associated with whether functioning or translation. Because of their hereditary association, relatives may be at increased risk of developing the disorder despite being asymptomatic. There lies the importance of genetic mapping in those autopsies in which the cause of death has not been identified. Molecular autopsy allows searching and identifying these mutations and correlating sudden death with a channelopathy. This is essential for the evaluation of risk and prevention of another episode of sudden cardiac death in family members. This article discusses the most important channelopathies associated with sudden death, and the impact of genetic mapping on prevention and management in family members.

Parálisis periódica hipocalémica: reporte de caso y revisión del tema / Hypokalemic periodic paralysis: A case report and a topic review

Las parálisis periódicas primarias son canalopatías poco frecuentes, de las cuales hacen parte: la parálisis periódica hipocalémica, la parálisis periódica hipercalémica y el síndrome Andersen-Tawil; son caracterizadas por ataques de debilidad muscular generalizada, con recuperación de la fuerza entre los ataques. Presentamos el caso de una mujer de 21 años con el segundo episodio de parálisis y documentación de hipocalemia, sin antecedentes de importancia, sin factores clínicos o paraclínicos que expliquen el trastorno electrolítico, con recuperación posterior de la fuerza al realizar tratamiento de la hipocalemia. Posteriormente se lleva a cabo una revisión del tema.

Primary periodic paralyses are rare channelopathies which include: hypokalemic periodic paralysis, hyperkalemic periodic paralysis, and Andersen-Tawil Syndrome. These entities are characterized by attacks of generalized muscle weakness and recovery of muscle strength between attacks. A case is presented of a 21-year-old woman who presented a second episode of paralysis and documented hypokalemia, with no important antecedents, with no clinical or diagnostic test factors which explain her electrolyte disorder, with recovery of muscle strength after receiving treatment for hypokalemia. A review of the topic was conducted.

Síndrome del QT largo y muerte súbita cardiovascular / Long QT syndrome and sudden cardiovascular death

Fundamento: el síndrome de QT largo es una canalopatía arritmogénica, caracterizada por una grave alteración en la repolarización ventricular, traducida electrocardiográficamente por una prolongación del intervalo QT, que predispone a la muerte súbita por arritmias ventriculares malignas, del tipo torsada de punta. Objetivo: presentar un caso de síndrome QT poco frecuente en nuestro medio. Caso Clínico: paciente de 31 años de edad con antecedente de salud, que ingresó en dos ocasiones durante su embarazo por cifras elevadas de tensión arterial en el año 2013. Presentó varios cuadros de sincope del cual se recuperaba espontáneamente. Ingresó en enero de 2014 por trastornos dispépticos y epigastralgia, al estar hospitalizada hizo un cuadro de sincope y taquicardia ventricular documentadas por electrocardiograma, donde llegó hacer torsada de punta y parada cardiorrespiratoria, por lo que fue necesario la reanimación cardiorrespiratoria y entubación endotraqueal, así se mantuvo 48 horas y salió de este cuadro. Se trasladó al instituto de cardiología en ciudad de la habana, donde fue estudiada por el equipo de arritmias y se decidió la implantación de un dispositivo de desfibrilación automático implantable.

Background: long QT syndrome is an arrhythmogenic canalopathy characterized by a serious alteration in the ventricular repolarization, translated electrocardiographically by a prolongation of the QT interval that predispose to sudden death caused by malignant ventricular arrhythmias tracing in torsades de pointes. Objective: to present the clinical case of a patient with this syndrome that is infrequent in our environment. Clinical case: a thirty-one-year-old patient with antecedents of being a healthy person, who was admitted in the hospital twice during her pregnancy because of high arterial pressure in 2013. The patient presented syncope manifestations from which she recovered spontaneously. In January 2014, the patient is admitted in the hospital with dyspeptic disorders and epigastralgia. After being admitted, the patient presented syncope manifestations and ventricular tachycardia exhibited on the electrocardiogram tracing in torsades de pointes and cardiac arrest. It was necessary to perform a cardiopulmonary resuscitation and endotracheal intubation. The patient presented this combination of manifestations for 48 hours. She is sent to the Cardiology Institute of Havana where she is studied by the arrhythmia medical team and the implantation of an implantable cardioverter-defibrillator is decided.

Muerte súbita cardiaca en el corazón estructuralmente normal: una actualización / Sudden cardiac death in individuals with normal hearts: an update

La muerte súbita (MS) es un evento trágico que representa un grave problema de salud. Se estima que causa cerca de 4-5 millones de decesos por año en todo el mundo. La MS se define como la muerte ocurrida en el lapso de 1 h en una persona sin signos previos de fatalidad; puede denominarse «recuperada¼, cuando el paciente afectado sobrevive al episodio potencialmente fatal ya sea por reanimación cardiopulmonar o desfibrilación efectiva. Las canalopatías arritmogénicas son alteraciones funcionales de los canales iónicos del corazón, generalmente condicionados por mutaciones en los genes que los codifican y dan lugar a diversos tipos de arritmias que pueden culminar en MS, el deceso ocurre normalmente antes de los 40 años y el corazón en estudio de autopsia suele ser estructuralmente normal. En la presente revisión presentamos las principales causas de MS en el contexto del corazón estructuralmente normal y discutimos el abordaje que se debe dar a los pacientes y familiares de víctimas que han experimentado éste trágico evento.

Sudden death (SD) is a tragic event and a world-wide health problem. Every year, near 4-5 million people experience SD. SD is defined as the death occurred in 1 h after the onset of symptoms in a person without previous signs of fatality. It can be named «recovered SD¼ when the case received medical attention, cardiac reanimation effective defibrillation or both, surviving the fatal arrhythmia. Cardiac channelopathies are a group of diseases characterized by abnormal ion channel function due to genetic mutations in ion channel genes, providing increased susceptibility to develop cardiac arrhythmias and SD. Usually the death occurs before 40 years of age and in the autopsy the heart is normal. In this review we discuss the main cardiac channelopathies involved in sudden cardiac death along with current management of cases and family members that have experienced such tragic event.

Transmissão hereditária da morte súbita cardíaca nas canalopatias / Hereditary transmission of sudden cardiac death in channelopathies

O caso clínico sugere uma forma rara de canalopatia mista, cujo sintoma clínico e eletrocardiográfico indicava taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC). Porém, ao realizar o teste ergométrico, no pós-esforço, quando há predomínio do sistema nervoso parassimpático, nota-se a indução de eletrocardiograma (ECG) compatível com Brugada do tipo I. Outro aspecto importante foi a transmissão hereditária observada neste caso, em que os avós do paciente eram primos de primeiro grau e houve seis casos de morte súbita cardíaca (MSC) nas gerações subsequentes, com irmão que teve MSC aos 5 anos durante uma crise de choro, mostrando um importante fator genético e familiar relacionado às canalopatias.

The clinical case suggests a rare form of mixed channelopathy, whose clinical and electrocardiographic symptom suggested catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). However, when the exercise test was performed, during post-exercise, where there is a predominance of the parasympathetic nervous system, there was an electrocardiogram (ECG) induction compatible with Brugada type I. Another important aspect was the hereditary transmission observed in this patient, whose grandfathers were first cousins, and 6 cases of sudden cardiac death (SCD) were observed in subsequent generations and one brother had SCD at 5 years of age during a crying episode, showing an important genetic and familial factor related to channelopathies.

Síndrome de QT corto / Short QT syndrome

El síndrome de QT corto es una canalopatía hereditaria caracterizada por un anormal acortamiento del intervalo QT (IQT), por un riesgo incrementado para el desarrollo de fibrilación auricular y/o arritmias ventriculares malignas y por la ausencia de cardiopatía estructural. Es una enfermedad heterogénea y se han identificado mutaciones en los genes codificadores de los canales de potasio y de calcio. Un incremento en las corrientes neta de salida de potasio o una disminución en al entrada de calcio favorecen el acortamiento heterogéneo de la repolarización ventricular. La marcada abreviación de la longitud de onda del circuito es un factor arritmogénico adicional. El curso clínico oscila desde formas asintomáticas hasta fibrilación auricular paroxística o permanente, síncope, arritmias ventriculares y muerte súbita. El electrocardiograma muestra IQT 220-360 ms, ondas T altas y puntiagudas, prolongación del intervalo pico-final de la onda T e IQT rígido. Es poco frecuente, pero importante por el riesgo elevado de muerte súbita, que en ocasiones puede ser el debut. Puede presentarse solapado al síndrome de Brugada y a la repolarización precoz. El diagnóstico precisa excluir las causas secundarias que acortan el IQT y la no identificación de una mutación no lo excluye. La estimulación eléctrica programada tiene pobre valor diagnóstico y pronóstico. En los sujetos con muerte súbita abortada o con arritmias ventriculares con compromiso hemodinámica, el desfibrilador es la terapéutica de elección. La quinidina es una opción terapéutica alternativa

The short QT syndrome is an inherited channelopathy characterized by an abnormal shortening of the QT interval (QTI), an increased risk of developing atrial fibrillation and/or malignant ventricular arrhythmias, and the absence of structural heart disease. It is a heterogeneous disease and mutations have been identified in the genes encoding potassium and calcium channels. An increase in potassium net efflux or a decrease in calcium influx facilitate the heterogeneous shortening of ventricular repolarization. A marked shortening of the wavelength of the circuit is an additional arrhythmogenic factor. The clinical course ranges from asymptomatic forms to paroxysmal or permanent atrial fibrillation, syncope, ventricular arrhythmias and sudden death. The ECG shows QTI 220-360 ms, high and sharp T waves, prolongation of the final peak interval of the T wave, and QTI drive. It is a rare disease whose importance lies in the high risk of sudden death, which may sometimes be its debut. It may overlap Brugada syndrome and early repolarization. Diagnosis requires excluding secondary causes of QTI shortening. Failure to identify a mutation does not exclude it. Programmed electrical stimulation has a low diagnostic and prognostic value. Defibrillation is the therapy of choice for patients with aborted sudden death or ventricular arrhythmias with hemodynamic compromise. Quinidine is an alternative therapeutic option

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica / Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica es una canalopatía caracterizada por la inducción de arritmias ventriculares polimórficas en presencia de catecolaminas. Deberá sospecharse en todo paciente joven, en especial niño o adolescente, que presente síncopes relacionados con el ejercicio físico o el estrés emocional, que no tenga cardiopatía estructural y que su electrocardiograma muestre un intervalo QT normal. Es poco frecuente, pero importante por el riesgo elevado de muerte súbita, que en ocasiones puede ser el debut. Las arritmias ventriculares son polimórficas o bidireccionales, fácilmente inducibles con el ejercicio físico y con infusión de isuprel, tienen un umbral predecible y una complejidad progresiva. Los antecedentes patológicos familiares de muerte súbita se observan entre el 30 y 40 pociento de los pacientes. Se han identificado 2 mutaciones genéticas causantes de la entidad (receptores de rianodina 2, con herencia autosómica dominante y calsecuestrina 2, con herencia autosómica reseciva); pero solo entre 50-55 porciento de los enfermos se ha testado una mutación causal. Las mutaciones condicionan la fuga de Ca2+ del retículo sarcoplásmico que favorece el origen de posdespolarizaciones tardías, las que inducirán la actividad ectópica ventricular. Los Ô-bloqueadores son el tratamiento de elección. El desfibrilador automático implantable está indicado en los pacientes recuperados de un evento de muerte súbita y en los sintomáticos a pesar del tratamiento farmacológico. La denervación simpática cardíaca izquierda, el verapamilo, la flecainida y la propafenona, son opciones alternativas en los sintomáticos a pesar del uso de β-bloqueadores

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is a channelopathy characterized by the induction of polymorphic ventricular arrhythmias in the presence of catecholamines. It should be suspected in any young patient, especially a child or adolescent, presenting with syncope associated with physical exercise or emotional stress, with no structural heart disease and an ECG showing a normal QT interval. It is a rare disease, its importance lying in the high risk of sudden death, which may sometimes be its debut. Ventricular arrhythmias may be polymorphic or bidirectional. They are highly inducible by physical exercise and Isuprel infusion, their threshold is predictable and their complexity progressive. A family history of sudden death is reported in 30 to 40 percent of patients. Two genetic mutations have been identified as causes of the condition (ryanodine receptor 2 with autosomal dominant inheritance and calsequestrin 2, with autosomal recessive inheritance). However, a causal mutation has been found in only 50-55 percent of patients. Mutations influence sarcoplasmic reticulum Ca 2+ leak, facilitating the appearance of late post-depolarisations, which will in turn induce ventricular ectopic activity. Beta-blockers are the treatment of choice. The automatic implantable defibrillator is indicated in patients recovered from a sudden death event and in those who remain symptomatic despite medical therapy. Left cardiac sympathetic denervation, verapamil, flecainide and propafenone are alternative options for patients who remain symptomatic despite the use of beta-blockers

Canalopatías iónicas: generalidades y panorámica actual / Ion channelopathies: Overview and current status

Se presenta un panorama actual sobre las enfermedades de los canales iónicos cardíacos, con sus características comunes y algunas particularidades. Son síndromes arritmogénicos hereditarios por disfunciones en el tráfico de los canales iónicos al nivel de la membrana (mutaciones en los genes que codifican proteínas, con ganancia o pérdida de función), arritmias peligrosas para la vida, síncopes y muerte súbita, sin anormalidades estructurales gruesas detectables por los métodos convencionales. Estas enfermedades han experimentado un vertiginoso desarrollo en su entendimiento, diagnóstico y terapéutica en las últimas 2 décadas y se vislumbra un futuro promisorio con la genética molecular. Son diagnósticos de exclusión, se eliminan las cardiopatías estructurales, los trastornos electrolíticos y metabólicos, otras causas eléctricas y el empleo de fármacos antiarrítmicos. Se presentan en jóvenes aparentemente sanos, cuyo debut puede ser una arritmia ventricular maligna o un evento de muerte súbita, del cual solo es reanimado el 5 porciento. Comprenden un espectro clínico muy amplio, desde los asintomáticos (signos eléctricos, no síndromes), hasta los que fallecen. Su frecuencia real no se conoce debido a: muerte, diagnóstico erróneo, signos mínimos, intermitentes u ocultos. Se incorporan nuevas entidades, algunas se superponen y es muy difícil estratificar riesgo antes del debut. Se han creado registros internacionales. Se presentan los datos de nuestro Registro Nacional cubano de canalopatías en pacientes reanimados de eventos de muerte súbita seguidos durante 10 años

An overview is presented of the current status of cardiac ion channel diseases, their common characteristics and some distinguishing features. Ion channelopathies are inherited arrhythmogenic syndromes caused by ion channel traffic dysfunctions at membrane level (mutations in protein-encoding genes with gain or loss of function), life-threatening arrhythmias, syncope and sudden death, without any gross structural abnormality detectable by conventional methods. The past two decades have witnessed speedy progress in the understanding, diagnosis and treatment of these diseases, a situation which will continue to be as promising in the future with the application of molecular genetics. They are exclusion diagnoses. Structural heart diseases, electrolyte and metabolic disorders, other electrical causes and the use of antiarrhythmic drugs are all discarded. They appear in seemingly healthy young persons, whose debut may be a malignant ventricular arrhythmia or a sudden death event, from which only 5 percent are reanimated. They have a very broad clinical spectrum, ranging from asymptomatic cases (electrical signs, no syndromes) to fatal cases. Their actual frequency is unknown, due to: death, erroneous diagnosis, and minimal, intermittent or hidden signs. New diseases are incorporated, some overlap and it is very difficult to stratify risk before the debut. International registries have been developed. The paper presents the data contained in the Cuban National Channelopathy Register for patients reanimated from sudden death events and followed up for 10 years

Canalopatías arritmogénicas como causa de muerte súbita en pediatría / Arrhythmic canal diseases causing sudden death in children

La muerte súbita cardíaca de niños con corazón estructuralmente sano está estrechamente relacionada con las canalopatías arritmogénicas. Se presenta una revisión actualizada sobre las canalopatías y la relación de éstas con la muerte súbita. Se analiza especialmente la aplicación del método clínico y la importancia del trazado electrocardiográfico como herramientas indispensables para el certero diagnóstico de estas entidades.

Cardiac sudden death in children with a heart structurally healthy is closely related to arrhythmic canal diseases. An update review on canal diseases and its relation to the sudden death is presented. The application of clinical method is analyzed, as well as the significance of electrocardiographic recordings like essential tools for an accuracy diagnosis of these entities.

A genética das epilepsias: [revisão] / The genetics of epilepsies: [review]

OBJETIVO: Discutir alguns dos aspectos genéticos clínicos e moleculares de novas descobertas no campo da genética das epilepsias e relacioná-las com indicações importantes para a melhor compreensão dos mecanismos subjacentes a algumas síndromes epilépticas monogênicas. FONTES DOS DADOS: Muitos desenhos de estudo foram usados através dos anos, incluindo estudos familiares e pesquisas genético-epidemiológicas. Mais recentemente, estudos de genética molecular e estratégias de descoberta de genes foram usados para revelar os mecanismos moleculares e celulares envolvidas em diversas síndromes epilépticas mendelianas. SÍNTESE DOS DADOS: A importância dos fatores genéticos em epilepsias é reconhecida desde os tempos de Hipócrates. CONCLUSÕES: Nos tempos modernos, muitos estudos demonstraram a existência de um componente hereditário nas epilepsias generalizadas e focais. Nas últimas duas décadas, diversas famílias segregando diferentes tipos de epilepsia monogência foram descritas, o que levou ao progresso na caracterização dos defeitos moleculares nestas famílias.

OBJECTIVES: To discuss some of the clinical and molecular genetic aspects of new discoveries in the field of the genetics of the epilepsies and relate these with relevant clues for a better understanding of the mechanisms underlying some of the monogenic epilepsy syndromes. SOURCES: Many study designs have been performed over the years and these include family-based studies, genetic-epidemiology surveys. More recently, molecular genetics studies and gene discovery strategies have been used to unravel the molecular and cell mechanisms involved in several Mendelian epilepsy syndromes. SUMMARY OF THE FINDINGS: The importance of genetic factors in the epilepsies has been recognized since the time of Hippocrates. CONCLUSIONS: In the modern era, many studies have demonstrated the existence of an inherited component in the generalized and focal epilepsies and in the last 2 decades a number of families segregating different types of monogenic epilepsy have been described, leading to progresses in the characterization of the molecular defects in these families.

Nuevas perspectivas en el síndrome de QT largo / New perspectives in long QT syndrome

Long QT Syndrome (LQTS) is a cardiac channelopathy characterized by prolonged ventricular repolarization and increased risk to sudden death secondary to ventricular dysrrhythmias. Was the first cardiac channelopathy described and is probably the best understood. After a decade of the sentinel identification of ion channel mutation in LQTS, genotype-phenotype correlations have been developed along with important improvement in risk stratification and genetic guided-treatment. Genetic screening has shown that LQTS is more frequent than expected and interestingly, ethnic specific polymorphism conferring increased susceptibility to drug induced QT prolongation and torsades de pointes have been identified. A better understanding of ventricular arrhythmias as an adverse effect of ion channel binding drugs, allow the development of more safety formulas and better control of this public health problem. Progress in understanding the molecular basis of LQTS has been remarkable; eight different genes have been identified, however still 25% of patients remain genotype-negative. This article is an overview of the main LQTS knowledge developed during the last years.

El síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía que genera grave alteración en la repolarización ventricular predispone a arritmias malignas y muerte súbita. Fue la primera canalopatía arritmogénica descrita y quizá la mejor entendida hasta ahora. Transcurrida ya más de una década de la identificación de la primera mutación asociada al SQTL, se ha hecho evidente que este trastorno es mucho más frecuente de lo que inicialmente se pensaba; los avances en el conocimiento de la fisiopatología molecular de esta enfermedad han permitido hacer una correlación genotipo-fenotipo, optimizando el tratamiento y permitiendo estratificar el riesgo en forma precisa. Se ha logrado entender con mayor detalle los efectos adversos de distintas drogas que interactúan con los canales iónicos, permitiendo así generar fármacos más seguros y, en su defecto, monitorizar de cerca aquellos que a pesar de tener este efecto adverso, es necesaria su administración. Los avances son importantes pero no todo está dicho, 25% de los casos no tienen mutaciones en los genes descritos hasta la fecha, por lo que el SQTL continúa siendo motivo de investigación. El presente artículo constituye un resumen de los principales conceptos desarrollados en los últimos diez años que han sido cruciales en el manejo de esta enfermedad.

Revisión de tema: Canalopatías epilépticas / Epileptic channelopathies

Se hace una revisión actualizada sobre las epilepsias debidas a alteraciones de los diferentes canales iónicos, con énfasis en su presentación clínica y genotipificación. Se plantean someramente las bases del enfoque farmacológico del tratamiento

Thies an up to date review of the genotypic and phenotypic characteristics of epileptic channelopathies is presented and the bases for a pharmacologic approach to treatment are briefly described.