ABSTRACT
Colorectal cancer is the third most common neoplasm and the second most lethal worldwide. The most common histological type is adenocarcinoma, characterized by its glandular pattern. Medullary colon carcinoma is a rare histological variant of colorectal cancer, characterized by a predominantly solid architecture, poorly di?erentiated or undifferentiated morphology, often associated with an anomalous immunophenotype and microsatellite instability. The present study reports a case in an academic service of general surgery of a 74-year-old patient who presented with a tumor of the ascending colon, histologically with an exuberant lymphocytic in?ltrate, suggestive of large cell lymphoma, but which was revealed by subsequent immunohistochemistry to be medullary carcinoma of the colon with microsatellite instability.
O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais comum e a segunda mais letal no mundo. O adenocarcinoma é o tipo histológico mais comum, caracterizado pelo seu padrão glandular. O carcinoma medular do cólon é uma variante histológica rara do câncer colorretal, caracterizada por uma arquitetura predominantemente sólida, morfologia pouco diferenciada ou indiferenciada, frequentemente associada a um imunofenótipo anômalo e instabilidade de microssatélites. O presente estudo relata um caso em um serviço acadêmico de cirurgia geral de um paciente de 74 anos que apresentou tumor de cólon ascendente, histologicamente com infiltrado linfocitário exuberante, sugestivo de linfoma de grandes células, mas que foi revelado através de exame subsequente imunohistoquímico como carcinoma medular do cólon com instabilidade de microssatélites.
Subject(s)
Male , Aged , Carcinoma, Medullary , Colon, Ascending , Surgical Oncology , Colonic NeoplasmsABSTRACT
ABSTRACT BACKGROUND: Part of colorectal cancer cases occurs due to modifications in the DNA mismatch repair system, which are responsible for microsatellite instability. This alteration results in an unconventional phenotypic pattern of colorectal cancer. AIMS: To describe the epidemiological, histopathological and molecular profiles of patients with colorectal cancer who underwent surgical treatment in a reference hospital. METHODS: This is a cross-sectional, retrospective study with a quantitative approach, that included a review of patients' medical records who underwent oncological surgery for colorectal cancer. RESULTS: A total of 122 colorectal cancer cases were identified, with microsatellite instability detected in 8.2% of the sample. The gender distribution was similar, with 52.46% males, and the weighted average age was 63 years (standard deviation±11.65). However, in the microsatellite instability group, the predominant age was below 60 years. Regarding the histological type, adenocarcinoma not otherwise specified accounted for 80.33% of the cases, being the most prevalent in both groups, with the mucinous type being more frequent among the instability cases. The pT3 pathological staging (46.72%) was the most predominant. The topography was more prevalent on the left (60.66%), but there was a significant difference when compared to the group with microsatellite instability, in which 80% of the neoplasms were located on the right (p=0.006). CONCLUSIONS: Differences in age and neoplastic topography found in microsatellite instability samples highlight the distinctive presentation pattern of the disease. Recognizing these characteristics is essential for developing prevention strategies, in addition to early and accurate diagnosis of colorectal cancer.
RESUMO RACIONAL: Parte dos casos de câncer colorretal ocorre devido a alterações nas enzimas de reparo do DNA, responsáveis pela instabilidade de microssatélites. Esta alteração resulta em um padrão fenotípico não convencional de câncer colorretal. OBJETIVOS: Descrever os aspectos epidemiológicos, histopatológicos e moleculares dos pacientes com câncer colorretal submetidos a tratamento cirúrgico em hospital de referência. MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo com abordagem quantitativa, com revisão de prontuários médicos de pacientes submetidos a cirurgia oncológica por câncer colorretal. RESULTADOS: Foram registrados 122 casos de câncer colorretal, com instabilidade de microssatélites detectada em 8,2% da amostra. A distribuição por sexo foi semelhante, sendo 52,46% do sexo masculino, e média ponderada de idade de 63 anos (±11,65), contudo no grupo com instabilidade, a faixa etária predominante foi abaixo de 60 anos. Em relação ao tipo histológico, o adenocarcinoma sem outra especificação representou 80,33% dos casos, sendo o mais prevalente em ambos os grupos, mas com maior frequência do tipo mucinoso em caso de instabilidade. O estadiamento patológico pT3 (46,72%) foi predominante. A topografia da neoplasia foi mais prevalente à esquerda (60,66%), mas houve diferença significativa em relação ao grupo com instabilidade de microssatélites, no qual 80% das neoplasias localizavam-se à direita (p=0,006019). CONCLUSÕES: As diferenças de idade e topografia neoplásica encontradas nas amostras com instabilidade de microssatélites destacam o padrão não habitual de apresentação da doença. O conhecimento, portanto, dessas distinções é necessário para o desenvolvimento de estratégias de prevenção, além de diagnóstico precoce e preciso do câncer colorretal.
ABSTRACT
Ainda que a ciência avance a passos largos, o câncer gástrico continua figurado como condição comum e letal e muitas controvérsias existem em relação aos agentes agressores que o estimulem. O objetivo deste estudo foi avaliar o grau de relação entre o Epstein-Barr vírus, a instabilidade microssatélite e o adenocarcinoma gástrico. É estudo transversal retrospectivo que consistiu na revisão de 35 laudos de pacientes com adenocarcinoma gástrico. Obteve-se blocos de parafina e lâminas histopatológicas coradas pela técnica de H&E, ambos contendo amostras com diagnóstico prévio de adenocarcinoma gástrico. Após foram testados por imunoistoquímica os biomarcadores MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Em conclusão, tanto o Epstein-Barr vírus quando a instabilidade microssatélite estão presentes em proporção significativa de adenocarcinoma gástrico.
Although science advances by leaps and bounds, gastric cancer continues to figure as a common and lethal condition and many controversies exist in relation to the aggressive agents that stimulate it. The aim of this study was to evaluate the degree of relationship between Epstein-Barr virus, microsatellite instability and gastric adenocarcinoma. It is a retrospective cross-sectional study that consisted of a review of 35 reports of patients with gastric adenocarcinoma. Paraffin blocks and histopathological slides stained using the H&E technique were obtained, both containing samples with a previous diagnosis of gastric adenocarcinoma. Afterwards, the biomarkers MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 were tested by immunohistochemistry. In conclusion, both Epstein-Barr virus and microsatellite instability are present in a significant proportion of gastric adenocarcinoma.
ABSTRACT
ABSTRACT Introduction: Colorectal cancer is the third most common cancer worldwide, with about 15% of these tumours related with microsatellite instability, which confers distinct characteristics to these tumours, both clinicopathological and in the response to treatments. In fact, the poor response to chemotherapy in these tumours has led to the investigation for new treatments, with immunotherapy being the most successful one to date. The focus of this review is to assess the response of microsatellite unstable colorectal cancer to PD-1 blockade, and the mechanisms behind that response. Methods: A PubMed research was conducted, resulting in the inclusion of 47 articles in this review. Results: Microsatellite instability results in a high neoantigen load, leading to a highly active immune microenvironment of the tumour, mainly due to T-cells. To counteract this, there is an upregulation of PD-1, acting as a "brake" for immune cells, facilitating tumour growth and metastasis. This upregulation makes these tumours great candidates for treatment with PD-1 blockade, as seen in many clinical trials, where the overall responses and progression free survival rates were higher than those observed in microsatellite stable tumours. Conclusion: With the importance of colorectal cancer with microsatellite instability new treatments are necessary. Therefore, PD-1 blockade is a promising treatment for colorectal cancer with microsatellite instability, with improvement in survival rates and a better prognosis for these patients.
RESUMO Introdução: O câncer colorretal é o terceiro mais comum em todo o mundo, com cerca de 15% desses tumores relacionados com instabilidade dos microssatélites, o que confere características distintas a esses tumores, tanto clínico patológicas quanto na resposta aos tratamentos. De fato, a fraca resposta à quimioterapia nesses tumores levou à investigação de novos tratamentos, sendo a imunoterapia a mais bem sucedida até o momento. O foco desta revisão é avaliar a resposta do câncer colorretal com microssatélites instáveis ao bloqueio do PD-1 e os mecanismos por trás dessa resposta. Métodos: Foi realizada uma pesquisa na base de dados PubMed, resultando na inclusão de 47 artigos nesta revisão. Resultados: A instabilidade de microssatélites resulta em uma alta carga de neoantígenos, levando a um microambiente imunológico altamente ativo do tumor, principalmente devido às células T. Para neutralizar isso, há uma maior expressão do PD-1, atuando como um "freio" para as células imunes, facilitando o crescimento do tumor e suas metástases. Essa expressão faz desses tumores grandes candidatos ao tratamento com bloqueio PD-1, como demonstrado em vários ensaios clínicos, onde as respostas globais e as taxas de sobrevivência livres de progressão foram maiores do que as observadas em tumores com microssatélites estáveis. Conclusão: Com a importância do câncer colorretal com instabilidade de microssatélites, novos tratamentos são necessários. Portanto, o bloqueio do PD-1 é um tratamento promissor para o câncer colorretal com instabilidade de microssatélites, com melhora nas taxas de sobrevivência e melhor prognóstico para esses pacientes.
Subject(s)
Humans , Male , Female , Colorectal Neoplasms/pathology , Programmed Cell Death 1 Receptor/therapeutic use , Immunotherapy/methods , Microsatellite InstabilityABSTRACT
ABSTRACT Introduction: Colorectal cancer is one of the neoplasms with the greatest social impact. Given the great molecular heterogeneity and diversity of pathophysiological mechanisms, it is difficult to define prognostic factors that could guide therapy. Objectives: To identify the molecular prognostic factors that may be of interest in clinical practice and to synthesize the existing evidence. Material and methods: The search for the articles was carried out using the PubMed platform and the keywords "sporadic colorectal cancer and prognosis", for articles published between 2014 and 2019. We selected all articles published on studies in humans and written in English or Portuguese. Of the 215 articles found, 35 articles were selected to perform this review. Results: Current evidence supports the use of four molecular markers in clinical practice − KRAS, NRAS and BRAF (EGFR signalling pathway) and the mismatch repair status. Conclusion: The use of molecular biomarkers in clinical practice to define prognosis is still little supported by the existent evidence. The studies are slightly contradictory, so new projects and international collaborations must be carried out in this area to obtain more robust evidence.
RESUMO Introdução: O carcinoma colorretal é uma das neoplasias com maior impacto social. Dada a grande heterogeneidade molecular e diversidade de mecanismos fisiopatológicos, torna-se difícil definir fatores de prognóstico que orientem a terapêutica. Objetivos: Identificar os fatores de prognóstico moleculares que poderão vir a ter interesse na prática clínica e fazer uma síntese da evidência existente. Material e métodos: A pesquisa dos artigos foi realizada recorrendo à plataforma PubMed e utilizou-se as palavras-chave "sporadic colorectal cancer and prognosis", para artigos publicados entre 2014 e 2019. Foram selecionados todos os artigos publicados sobre estudos em humanos e escritos em inglês ou em português. Dos 215 artigos encontrados, foram selecionados 35 artigos para realizar esta revisão. Resultados: A evidência atual apoia a utilização de quatro marcadores moleculares na prática clínica - KRAS, NRAS e BRAF (via de sinalização do EGFR) e o estado mismatch repair. Conclusão: A utilização na prática clínica de biomarcadores moleculares para definir o prognóstico é ainda pouco apoiada pela evidência disponível. Os estudos são algo contraditórios, pelo que novos projetos e colaborações internacionais devem ser realizados neste âmbito para se obter evidência mais robusta.
Subject(s)
Humans , Carcinoma , Biomarkers , Colorectal Neoplasms/diagnosis , Chromosomal Instability , Microsatellite Instability , PrognosisABSTRACT
O câncer colorretal metastático (CCRm) é uma doença clinicamente e molecularmente heterogênea. Os pacientes apresentam diferentes prognósticos e respostas variáveis às terapias direcionadas contra o tumor. Alterações na função do sistema de reparo do DNA (deficiency mismatch repair - dMMR) estão associadas com o fenótipo de instabilidade de microssatélites e bom prognóstico em tumores de estádio inicial. No entanto, dMMR é raro no CCRm e pouco se sabe sobre sua influência na taxa de resposta (TR) ao tratamento. Nosso objetivo primário foi comparar a TR, de acordo com o status dMMR, nos pacientes com CCRm. Os desfechos secundários foram TR, conforme RAS e BRAF mutados, e a sobrevida global (SG), de acordo com dMMR. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com grupo controle que comparou a TR por RECIST 1.1 em pacientes com CCRm, tratados com quimioterapia (QT) sistêmica, de acordo com o status dMMR. Os dados clínicos foram coletados, retrospectivamente, dos prontuários médicos. Todas as imagens foram digitais e recuperadas para avaliação de resposta por um único radiologista, cego quanto ao status dMMR. dMMR foi definido como a perda de expressão imuno-histoquímica em pelo menos um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Mutações em RAS e BRAF foram investigadas por meio de sequenciamento gênico. Os casos foram os pacientes com dMMR, e os controles, com MMR proficiente (pMMR), selecionados de forma consecutiva, em proporção de 1:2. Com base em características clínicas e moleculares, os indivíduos dMMR foram classificados como provável Lynch ou dMMR esporádico. Estatística descritiva foi usada para resumir os resultados. A associação entre dMMR e os resultados específicos de cada grupo foram analisados pelo teste do qui-quadrado, e para a avaliação de SG mediana, curvas de Kaplan-Meier e teste log-rank foram utilizados. Valores bicaudados de p < 0.05 foram considerados significativos. RESULTADOS: Entre janeiro de 2009 e janeiro de 2013, de...
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is a clinically and molecularly heterogeneous disease, where patients present different prognosis and variable responses to cancer-directed therapies. Alterations in the function of DNA deficiency mismatch repair (dMMR) genes are associated with microsatellite instability and good prognosis in early stage tumors. However dMMR dysfunction is rare in mCRC and little is known about its influence on treatment response rate (RR). Our primary endpoint was to compare the RR of mCRC patients according to dMMR status and to explore differences between patients with likely sporadic versus likely Lynch-related tumors. Secondary endpoints were RR according to RAS and BRAF mutation status, and survival times as per dMMR status. METHODS: Retrospective study with control group that compared the RR by RECIST 1.1 in patients with mCRC treated with systemic chemotherapy according to dMMR status. Clinical data were collected retrospectively from medical charts. All images were digital and were retrieved for response evaluation by a single radiologist blinded to dMMR results. dMMR status was defined as loss of immunohistochemistry expression in at least one of the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). RAS and BRAF mutations were investigated through next generation sequencing. Cases were defined as dMMR and controls, as proficient MMR (pMMR) patients, in a 1:2 fashion. Based on clinical and molecular features, dMMR patients were classified as likely Lynch or sporadic. Descriptive statistics was used to summarize the results. The association between dMMR and outcomes of each group were analyzed by chi-square test; estimates of median overall survival were done by the Kaplan-Meier method and comparisons, by the log-rank test. Two-tailed p values < 0.05 were considered significant. RESULTS: From January 2009 to January 2013, out of 1270 patients, 762 were eligible and screened for dMMR: N = 27 (3.5%) had dMMR and N = 735 (96.5%) had...
Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Aged , Aged, 80 and over , Biomarkers, Tumor , Colorectal Neoplasms , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis , Drug Therapy , Immunohistochemistry , Microsatellite Instability , Treatment OutcomeABSTRACT
CONTEXT: Muir-Torre syndrome is a rare autosomal dominant genodermatosis caused by mutations in the mismatch repair genes. It is characterized by the presence of sebaceous skin tumors and internal malignancies, affecting mainly the colon, rectum and urogenital tract. Awareness of this syndrome among physicians can lead to early diagnosis of these malignancies and a better prognosis. CASE REPORT: We report the case of a Chilean patient who, over the course of several years, had multiple skin lesions, endometrial cancer and colon cancer. The syndrome was diagnosed using molecular techniques such as microsatellite instability analysis, immunohistochemistry and DNA sequencing, which allowed us to find the causative mutation. CONCLUSION: Molecular diagnostics is a highly useful tool, since it allows clinicians to confirm the presence of mutations causing Muir-Torre syndrome. It is complementary to the analysis of the clinical data, such as dermatological presentation, presence of visceral malignancies and family history of colorectal tumors, and it provides important knowledge to help physicians and patients choose between treatment options. .
CONTEXTO: A síndrome de Muir-Torre é uma genodermatose autossômica dominante rara causada por mutações nos genes de reparo de incorreções. Caracteriza-se pela presença de tumores sebáceos da pele e doenças malignas internas, afetando principalmente cólon, reto e trato urogenital. A consciência desta síndrome pelos médicos pode levar ao diagnóstico precoce dessas doenças malignas e a um melhor prognóstico. RELATO DE CASO: Relatamos o caso de uma paciente chilena que, ao longo de vários anos, teve lesões cutâneas múltiplas, câncer de endométrio e câncer de cólon. A síndrome foi diagnosticada com técnicas moleculares, como a análise de instabilidade de microssatélites, imunoistoquímica e sequenciamento de DNA, o que nos permitiu encontrar a mutação causadora. CONCLUSÃO: Diagnóstico molecular é uma ferramenta muito útil, uma vez que permite que os clínicos confirmem a presença de mutações causadoras de síndrome de Muir-Torre. É complementar para a análise dos dados clínicos, tais como a apresentação dermatológica, a presença de doenças malignas viscerais e história familiar de tumores colorrectais, e fornece conhecimentos importantes para ajudar os médicos e os pacientes a escolher entre opções de tratamento. .
Subject(s)
Female , Humans , Middle Aged , Molecular Diagnostic Techniques/methods , Muir-Torre Syndrome/diagnosis , Adenocarcinoma/diagnosis , Colon/pathology , Colonic Neoplasms/diagnosis , Immunohistochemistry , Microsatellite Instability , Muir-Torre Syndrome/genetics , Mutation , Predictive Value of Tests , Risk Factors , Sequence Analysis, DNAABSTRACT
Suspeita-se da Síndrome de Lynch (SL) a partir da história pessoal e familial do indivíduo. Posteriormente, os dados histopatológicos, imuno-histoquímicos e moleculares podem ser utilizados para aprimorar o diagnóstico da doença. Entretanto, um grande desafio no diagnóstico da Síndrome de Lynch é a baixa acurácia dos critérios clínicos utilizados. OBJETIVOS: Avaliar a frequência de SL em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico por câncer colorretal e com história familial de câncer. Avaliar quais dos critérios clínicos e/ou moleculares seriam mais informativos no diagnóstico desta Síndrome na população brasileira. PACIENTES E MÉTODOS: Estudaram-se 458 casos de câncer colorretal (CCR), do Serviço de Coloproctologia do Departamento de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas - FMUSP, de janeiro de 2005 a dezembro de 2008. História familial (HF) positiva para CCR ocorreu em 118 pacientes. Promoveu-se a revisão das lâminas para critérios histopatológicos de MSI (diretrizes de Bethesda), avaliação imuno-histoquímica (IHC) para as proteínas MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, através do complexo avidina-biotina-peroxidase e instabilidade de microssatélites (MSI) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e MONO-27). Realizada a análise da mutação somática para o BRAF em todos os casos com MSI positiva. RESULTADOS: Dos 118 pacientes com HF, 61 (51,69%) preencheram pelo menos um dos critérios de Bethesda revisados. 36 eram do sexo feminino (59%), média de idade de 53,2 anos. Nove (14,7%) pacientes apresentaram todos os critérios de Amsterdam I. Cinquenta e dois tumores localizaram-se no cólon esquerdo. Os componentes histopatológicos de MSI incluíram: linfócitos intratumoral (47,5%), característica expansiva do tumor (29,5%) e o componente mucinoso (27,8%) (componentes histopatológicos de MSI instável) em 44 (72%). A IHC estava alterada em oito (13%) e a MSI em 12 pacientes (20%). Houve associação entre os critérios de Amsterdam I e MSI e na IHC com MLH1 e PMS2. Houve associação entre...
Lynch Syndrome is suspected due to the personal and familial history of the individual. Subsequently, histopathological, immunohistochemical and molecular data can be used to improve diagnosis of the disease. However, a major challenge in the diagnosis of Lynch Syndrome is the low accuracy of clinical criteria. OBJECTIVES: To assess the frequency of Lynch Syndrome in patients with familial cancer history submitted to colorectal cancer resection. To assess what clinical and / or molecular criteria would be the most informative in the diagnosis of this syndrome in Brazilian population. PATIENTS AND METHODS: 458 colorectal cancer (CRC) cases were studied, from the Coloproctology Unit of the Department of Gastroenterology, Hospital das Clinicas - USP, from January 2005 to December 2008. Positive family history (FH) for CRC occurred in 118 patients. The pathologic slides were reviewed for histological criteria for MSI (Bethesda guidelines), immunohistochemical analysis (IHC) for MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 proteins, through the avidin-biotin-peroxidase complex, and microsatellite instability (MSI) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 and MONO-27). BRAF somatic mutation was analyzed in all cases with positive MSI. RESULTS: Of the 118 patients with HF, 61 (51.69%) met at least one of the revised Bethesda criteria. Thirty-six were female (59%), and the mean age was 53.2 years. Nine (14.7%) patients presented all Amsterdam criteria I. Fifty-two tumors were located in the left colon. MSI histopathological components included: intratumoral lymphocytes (47.5%), expansive characteristics of the tumor (29.5%) and mucinous component (27.8%) (Histological unstable components of MSI) in 44 (72%). IHC was abnormal in eight (13%) and MSI in 12 patients (20%). There was an association between the Amsterdam criteria I and MSI; and between IHC with MLH1 and PMS2. There was an association with the revised Bethesda criteria with: sex, mucinous histology and Crohn's like...
Subject(s)
Humans , Male , Female , Young Adult , Middle Aged , Aged, 80 and over , Colorectal Neoplasms , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis , Immunohistochemistry , Microsatellite Instability , Practice Guidelines as Topic , Proto-Oncogene Proteins B-rafABSTRACT
Lynch syndrome was formerly known as Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Currently, these two nomenclatures each have their unique definitions and are no longer used interchangeably. The history of hereditary nonpolyposis colorectal cancer was first recognized formally in the literature by Henry Lynch in 1967. With advances of molecular genetics, there has been a transformation from clinical phenotype to genotype diagnostics. This has led to the ability to diagnose affected patients before they manifest with cancer, and therefore allow preventative surveillance strategies. Genotype diagnostics has shown a difference in penetrance of different cancer risks dependent on the gene containing the mutation. Surgery is recommended as prevention for some cancers; for others they are reserved for once cancer is noted. Various surveillance strategies are recommended dependent on the relative risk of cancer and the ability to intervene with surgery to impact on survival. Risk reduction through aspirin has shown some recent promise, and continues to be studied. (AU)
A síndrome de Lynch era anteriormente conhecida como "câncer colorretal hereditário não polipose". Atualmente, essas duas nomenclaturas têm, cada uma, sua própria definição original e já não são empregadas de forma intercambiável. O histórico de câncer colorretal hereditário não polipose foi formalmente reconhecido pela primeira vez na literatura por Henry Lynch em 1967. Com os avanços da genética molecular, verificou-se uma mudança do fenótipo clínico para o diagnóstico genotípico. Esse fato levou à capacidade de diagnosticar pacientes afetados antes que o câncer se manifestasse, e, portanto, à utilização de estratégias preventivas de rastreamento. O diagnóstico genotípico mostrou a diferença na penetrância de diferentes riscos de câncer dependendo do gene que contem a mutação. A cirurgia é recomendada para a prevenção de alguns tipos de câncer; para outros, ela é reservada quando há o aparecimento da doença. Várias estratégias de rastreamento são recomendadas, dependendo do risco relativo de câncer, bem como a capacidade para intervir com a cirurgia objetivando um impacto na sobrevivência. A redução do risco através do uso de aspirina recentemente mostrou ser promissor e continua a ser estudada. (AU)
Subject(s)
Humans , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis/diagnosis , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis/complications , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis/therapy , Genetic Testing , MutationABSTRACT
RACIONAL: O câncer colorretal tem importante componente genético. Os microssatélites são considerados marcadores fenotípicos de prognóstico, resposta terapêutica e de identificação de pacientes com mutação nos genes de reparo do DNA. OBJETIVOS: Avaliar o perfil molecular dos tumores submetidos à microcirurgia endoscópica transanal (TEM) para tratamento do câncer de reto. MÉTODO: Foram selecionados 38 espécimes avaliados segundo o estadiamento patológico. Foram escolhidas amostras da região tumoral e realizada dissecação e extração do DNA. Os tumores colorretais foram testados para instabilidade de microssatélite - MSI utilizando um painel composto de cinco marcadores (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 e D17S2720), técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR). RESULTADOS: Nos 38 casos observou-se que 63% eram do sexo masculino e 47% feminino com média de idade de 58,4 anos. Em relação ao tipo tumoral 58% eram adenomas, sendo 24% adenomas de baixo grau e 76% de alto grau; 42% eram carcinomas. Quanto à profundidade de ressecção, verificou-se que 80% dos casos incluíam a gordura perirretal e 20% até a muscular própria. O microssatélite com maior frequência de amplificação foi o BAT26 (100%) e o menor D17S2720 (85,4%). Dezesseis casos (42%) apresentaram MSI; eram dez carcinomas, dois adenomas de baixo grau e quatro de alto grau. Vinte e dois casos (68%) tinham microssatélite estáveis - MSS. A perda alélica dos marcadores de microssatélites foi estatisticamente significante nos casos de carcinoma em relação a adenomas. O microssatélite com maior frequência de amplificação foi o BAT26 (100%) e o menor D17S2720 (85,4%); 16 casos (42%) apresentaram instabilidade de microssatélite - MSI. Desses, dez eram carcinomas, dois adenomas de baixo grau e quatro de alto grau; 22 casos (58%) apresentaram microssatélite estáveis - MSS. CONCLUSÃO: A instabilidade de microssatélite (MSI-H) foi significantemente associada com carcinomas retais, confirmando sua utilização como marcador prognóstico na carcinogênese retal.
BACKGROUND: Colorectal cancer has an important genetic component. Microsatellites are considered phenotypic markers of prognosis, therapeutic response and identify patients with mutations in DNA repair genes. AIM: To evaluate the molecular profile of tumors underwent to transanal endoscopic microsurgery - TEM in surgical treatment of rectal cancer. METHOD: Thirty eight surgical specimens were evaluated according to pathological staging and the region of the tumor were dissected and submitted to DNA extraction. The colorectal tumors were tested for microsatellite instability - MSI using a panel of five markers (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, and D17S2720) technique of Polymerase Chain Reaction (PCR). RESULT: From total 63% were male and 47% female, with mean age of 58.4 years. In relation to tumor type adenomas were 58%, 24% low-grade adenomas and 76% high grade; 42% were carcinomas. The depth of resection 80% included the rectal perirenal fat and 20% the muscularis propria. The most frequent microsatellite amplification was BAT26 (100%) and lowest D17S2720 (85.4%). Sixteen patients (42%) were MSI, ten were carcinomas, two low grade adenomas and four high grade. Twenty-two cases (68%) showed microsatellite stable - MSS. The allelic loss of microsatellite markers was statistically significant in cases of carcinoma in relation to adenomas. The most frequent microsatellite amplification was BAT26 (100%) and lower D17S2720 (85.4%), 16 patients (42%) had microsatellite instability - MSI thereof ten were carcinomas, two low grade adenomas, four high-grade adenomas and 22 cases (58%) were microsatellite stable - MSS. CONCLUSION: Microsatellite instability (MSI-H) was significantly associated with rectal carcinomas, confirming its use as a prognostic marker in colorectal carcinogenesis.
Subject(s)
Female , Humans , Male , Middle Aged , Genetic Markers/genetics , Microsatellite Instability , Rectal Neoplasms/genetics , Rectal Neoplasms/surgeryABSTRACT
OBJECTIVE: To evaluate the distribution of molecular subtypes of breast tumors diagnosed in young Brazilian women and to analyze the frequency of loss of heterozygocity (LOH) in BRCA1 among different molecular subtypes of early-onset breast cancer. METHODS: Samples from 72 cases of invasive breast carcinoma diagnosed in women aged between 19 and 40 years were evaluated using an immunohistochemical panel of biomarkers. Three intragenic BRCA1 locus microsatellites, D17S1322, D17S1323, and D17S855, were PCR amplified from matched normal (lymphocyte) and tumor DNAs for (LOH) analysis. RESULTS: We found 13 cases (18 percent) that had an immunohistochemical profile consistent with being basal-like. Forty cases (55 percent) were luminal A type; 11 percent (8 cases) were luminal B type, 13 percent (9 cases) were HER2-overexpressing tumors and two cases were ER-/HER2- carcinomas lacking basal marker expression. Four of the 16 informative cases at D17S1322, one of the four informative cases at D17S855, and none of the five informative cases at D17S1323 displayed LOH (four basal-like and one Luminal A). Microsatellite instability (MSI) at D17S855 and D17S1322 was found in two cases (one a basal-like and one Luminal A). CONCLUSION: In our study, basal-like tumor was the second most frequent molecular type among young Brazilian women and was only observed in women diagnosed under the age of 35 years. There was no significant difference of LOH at BRCA1 locus rates between basal-like breast tumors and not-basal-like breast tumors (p=0.62). LOH in BRCA1 and MSI in these breast cancers were not frequent but may indicate a small group of breast cancers with a specific molecular makeup.
OBJETIVO: Avaliar a distribuição dos subtipos moleculares dos tumores de mama diagnosticados em mulheres brasileiras jovens e determinar a frequência de perda de heterozigose (LOH) no gene BRCA1 entre os diferentes subtipos moleculares de tumores. MÉTODOS: Setenta e dois casos de carcinoma invasivo de mama diagnosticados em mulheres entre 19 e 40 anos de idade foram classificados de acordo com o subtipo molecular utilizando um painel imunoistoquímico e para a análise de LOH foram utilizados três marcadores intragênicos para o gene BRCA1 (D17S1322, D17S855, D17S1323). RESULTADOS: Treze casos (18 por cento) apresentaram perfil imunoistoquímico compatível com carcinoma do tipo basal (basal-like tumor). Quarenta casos (55 por cento) foram classificados como tumores do tipo luminal A; 11 por cento (oito casos) do tipo luminal B, 13 por cento (nove casos) corresponderam a tumores com superexpressão de HER2 (HER2-overexpressing tumors) e dois casos corresponderam a carcinomas ER/HER2 negativos sem expressão de marcadores basais. LOH foi detectada em quatro dos 16 casos informativos para o marcador D17S1322 e em um dos quatro casos informativos para D17S855. Instabilidade de microssatélites (MSI) foi observada em dois casos, um do tipo basalóide e um do tipo luminal A. CONCLUSÃO: Carcinomas do tipo "basal-like" corresponderam ao segundo subtipo molecular mais frequente entre os tumores de mama diagnosticados neste grupo de mulheres e foram restritos às mulheres com idade inferior a 35 anos. Não houve diferença significativa na frequência de LOH no gene BRCA1 entre os subtipos moleculares (p= 0,62). A frequência de LOH e de instabilidade de microssatélite em BRCA1 foi baixa neste grupo de pacientes, porém podem indicar um pequeno grupo de cânceres de mama com características moleculares específicas distintas.
Subject(s)
Adult , Female , Humans , Young Adult , Breast Neoplasms/genetics , Carcinoma, Ductal, Breast/genetics , Genes, BRCA1 , Loss of Heterozygosity/genetics , /genetics , Brazil , Chi-Square Distribution , Gene Expression Regulation, Neoplastic , Microsatellite Instability , Neoplasms, Basal Cell/genetics , Biomarkers, Tumor/bloodABSTRACT
O câncer de mama é a neoplasia com maior mortalidade entre as mulheres. O emprego de agentes alquilantes no tratamento desta neoplasia pode ocasionar o surgimento de instabilidades genômicas. Tais instabilidades podem estar associadas ao desenvolvimento de neoplasias secundárias como, por exemplo, leucemias. A presente tese avaliou a instabilidade de microssatélites em amostras de sangue, sedimento urinário e plasma de pacientes portadoras de carcinoma mamário ao diagnóstico, 3 e 6 meses após o início do tratamento quimioterápico. Também foi avaliada a concentração do DNA plasmático livre como possível marcador tumoral junto aos marcadores séricos CEA e CA15.3, empregados no acompanhamento do câncer de mama. Foram avaliadas as regiões de microssatélites: Tp53-ALU, Tp53.PCR15.1, BAT 40, BAT26, FMR2 e APC. Entre as 40 pacientes incluídas no presente estudo 88,57% apresentaram instabilidade de microssatélites na fração mononuclear do sangue periférico, 85,8% nas amostras de sedimento urinário e 62,5% no DNA plasmático livre. Não houve concordância significativa entre as instabilidades encontradas nos três tipos de amostra. A concentração de DNA plasmático livre das pacientes quando comparada às doadoras sadias apresentou correlação estatisticamente significativa (p>0,0001), e em paciente em regimes neoadjuvantes que responderam objetivamente à quimioterapia (p=0,02) e não houve correlação com os marcadores séricos CEA e CA15.3.
Breast cancer has the major mortality in women among all kind of cancer. The use of alkylating agents at the treatment of this disease is associated with genomic instability. This instability could be associated with the development of secondary cancer, for example, leukemia. The present thesis evaluated microsatellite instability in blood, pellet cells urinary and plasma in patients with breast cancer at diagnosis, 3 and 6 months after the beginning of chemotherapy. There were evaluated also Free Plasmatic DNA concentration as a possible tumoral marker with the serum markers CEA and CA15.3 used in breast cancer follow up. The microsatellites regions assayed were: Tp53-ALU,Tp53.PCR15.1, BAT 40, BAT26, FMR2 e APC. Among the 40 patients included at the present study 88,57% showed microsallite instability in peripheral mononuclear blood cells, 85,8% in urinary pellet cells samples and 62,5% in Free Plasmatic DNA. There werent statistical significant relationship for the instability found at the three kind of samples assayed. The Free Plasmatic DNA concentration of the patients when compared with healthy donors, showed a statistical significant relationship (p<0,0001). And among patients in neoadjuvant chemotherapy regime who reacted positively by treatment (p=0,02). And there werent statistical significant relationship between Free Plasmatic DNA and serum markers CEA and CA15.3.
Subject(s)
Humans , Female , Adult , Middle Aged , Antineoplastic Agents, Alkylating , Breast Neoplasms , Drug Therapy , Microsatellite Instability , Biomarkers, Tumor , Neoplasms, Second PrimaryABSTRACT
OBJETIVOS: Caracterizar o perfil de imunoexpressão de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 em adenocarcinomas gástricos, explorando seu desempenho na identificação de características clínicas e patológicas, bem como sua influência prognóstica isolada e em relação aos demais parâmetros. MÉTODOS: Cento e trinta e três casos de adenocarcinomas gástricos esporádicos localmente avançados (pT2a ou mais) operados no Hospital das Clínicas/FMUSP foram incluídos pela ausência de metástases a distância ao diagnóstico (M0) e caracterizados clínica (idade, sexo e sobrevida) e patologicamente (tamanho, local, tipo de Borrmann, tipo histológico, infiltração vascular, perineural e variáveis de estadiamento locorregional). Amostras de 1,0 mm foram dispostas em micromatrizes teciduais (TMA) para pesquisa imuno-histoquímica das enzimas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, com detecção por sistema de polímeros curtos conjugados a peroxidase. Casos com resultados negativos ou incertos nas amostras de TMA tiveram repetidas as reações em secções convencionais. A associação entre o estado de expressão dos marcadores com variáveis clínicopatológicas foi avaliada através do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. O impacto dos parâmetros clínico-patológicos e estado de expressão das enzimas na sobrevida foi explorado em modelos uni e multivariados de Cox, com construção de curvas de Kaplan-Meyer. Todas as análises estatísticas foram consideradas significativas ao nível de p<0,05. RESULTADOS: Quarenta e cinco casos (33,6%) exibiram perda de expressão de ao menos uma enzima, sendo frequente a perda de duas (9/45: 20%), três (14/45:31,2%) ou quatro enzimas (7/45:15,5%). Anormalidade mais frequente ocorreu com o MLH1 (26,7%), seguida de MSH6 (23%), PMS2 (21%) e MSH2 (20,8%). Quando avaliadas em conjunto, houve correlação entre o estado de expressão de todos os possíveis pares, com destaque para MLH1/PMS2 (rho=0,467, p<0,001) e MSH2/MSH6 (rho=0,666, p<0,001). Perda de MLH1 associou-se a tipos I/II de Borrmann...
OBJECTIVES: To characterize immunoexpression profile of MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 in gastric adenocarcinomas, exploring its performance to identify distinctive clinico-pathological features, as well as their prognostic implications in univariate and multivariate analyses. METHODS: A hundred and thirty three cases of locally advanced (pT2a or higher) sporadic gastric adenocarcinomas operated on Hospital das Clínicas/FMUSP were included due to absence of distant metastases at diagnosis (M0). Clinical (age, gender and survival) and pathological features (size, local, Borrmann´s type, histological type, vascular and perineural infiltration and locorregional staging parameters) were characterized. One millimeter samples were placed on tissue microarray blocks (TMA) and immunohistochemical detection of MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 performed on obtained sections, with revelation developed by peroxidase conjugated short-polymer based reagents. Negative or equivocal results obtained with TMA samples were repeated on conventional sections. Association between expression status for these markers and clinico-pathological features were evaluated by chisquare or Fisher´s exact test when appropriate. Impact of clinico-pathological features and expression status on disease specific survival were explored by Cox uni and multivariate models, with Kaplan-Meyer curves being fitted to illustrate these. All statistical results were considered significant at p<0,05. RESULTS: Forty five cases (33.6%) showed loss of at least one mismatchrepair enzyme, being frequent loss of two (9/45: 20%), three (14/45:31.2%) or even the four evaluated enzymes (7/45:15.5%). The most frequent abnormality addressed MLH1 (26.7%), followed by MSH6 (23%), PMS2 (21%) and MSH2 (20.8%). When analyses were performed in conjunction, correlation was identified for the expression status of all possible pairs, mainly the functional heterodimers MLH1/PMS2 (rho=0.467, p<0.001) and MSH2/MSH6 (rho=0.666, p<0.001)...