Formulation and evaluation of transdermal drug-delivery system of isosorbide dinitrate / Formulação e avaliação de sistema transdérmico droga-entrega de dinitrato de isossorbida

The purpose of this study was to develop a reservoir-type transdermal delivery system for isosorbide dinitrate (ISDN). The developed patch consisted of five layers from bottom to top, namely, a temporary liner, an adhesive layer, a rate-controlling membrane, a reservoir and a backing. The effects of chemical penetration enhancers, reservoir materials and rate-controlling membranes on the release behaviour of ISDN from the transdermal patch were studied, and the in vitro release of ISDN from the developed patch was studied and compared with the commercially available ISDN patch. The results showed that there was no significant difference in permeation rates between the developed reservoir-type patch and the commercially available ISDN patch (p> 0.05). Moreover, the cumulative release ratio of the commercially available ISDN patch in 48 h was up to 89.8%, whereas the developed patch was only 34.9%, which meant the sustained release time of the developed patch was much longer than the commercially available ISDN patch, and would promote the satisfaction of the patient...

O objetivo do presente estudo foi desenvolver um sistema de liberação transdérmico do tipo reservatório para o dinitrato de isossorbida (ISDN, abrevitura em Inglês). A formulação transdérmica desenvolvida constou de cinco camadas de baixo para cima, ou seja, um revestimento temporário, uma camada adesiva, uma membrana controladora da taxa de liberação, um reservatório e um reforço. Estudaram-se os efeitos dos potenciadores de penetração química, materiais do reservatório e membranas de controle da taxa de liberação no comportamento da formulação transdérmica de dinitrato de isossorbida. A liberação in vitro da formulação transdérmica de dinitrato de isossorbida desenvolvida foi estudada em comparação com a formulação de dinitrato de isossorbida disponível comercialmente. Os resultados mostraram que não existem diferenças significativa nas taxas de permeação entre o tipo de reservatório desenvolvido e o de dinitrato de isossorbida desenvolvido comercialmente (p>0,05). Ademais, a taxa de liberação cumulativa da formulação de dinitrato de isossorbida disponível comercialmente em 48 horas foi de até 89,8% e a da formulação desenvolvida, de apenas de 34,9%, o que provou que a liberação sustentada da formulação desenvolvida foi muito maior do que a de dinitrato de isossorbida desenvolvida comercialmente, o que promoveria a satisfação do paciente...

Efeito do dinitrato de isossorbida sobre a hiperalgesia corneana induzida por lipopolissacarídeo / Isosorbide dinitrate effect on corneal hyperalgesia induced by lipopolysaccharide

OBJETIVO: Avaliar o efeito do dinitrato de isossorbida (DNI) sobre a hiperalgesia corneana e a infiltração de neutrófilos em um modelo experimental de ceratite superficial induzida pelo lipopolissacarídeo (LPS). MÉTODOS: A hiperalgesia foi estudada através da indução de uma ceratite inflamatória em ratos (n = 60), pela exposição da córnea ao LPS (LPS +). Após a exposição, os olhos foram tratados durante quatro dias, com as soluções tópicas: DNI (200 mg, 65 mg e 20 mg), prednisolona 1 por cento (PRED) ou Veículo. Olhos controles foram expostos apenas à solução salina (LPS -). Para avaliar a dor ocular, contouse o número de piscadas em 40 segundos, após instilação de uma gota de capsaicina 0,01 mM. A análise histopatológica foi realizada para avaliação da infiltração neutrofílica. RESULTADOS: Foram observadas áreas esbranquiçadas no estroma corneano dos olhos com a ceratite induzida pelo LPS, entre os dias 3 e 15 dias. Esses olhos (LPS +) apresentaram um número significativamente maior de piscadas que os LPS - (P = 0,019) à estimulação química. O tratamento tópico com o DNI reduziu o número de piscadas observadas (P = 0,010). Da mesma forma, olhos expostos ao LPS e tratados com DNI demonstraram redução significativa na infiltração neutrofílica (P = 0,0031). CONCLUSÃO: Baixas doses de DNI reduziram a hiperalgesia corneana e a infiltração neutrofílica nesse modelo de ceratite. Dessa forma, doadores de óxido nítrico, como o DNI, poderão ser úteis no futuro ao tratamento clínico de diversas condições dolorosas da superfície ocular.

PURPOSE: To analyze effects of isosorbide dinitrate (DNI) on corneal hyperalgesia and neutrophil infiltration in an experimental model of superficial keratitis induced by lipopolysaccharide (LPS). METHODS: Hyperalgesia was studied through the induction of inflammatory keratitis in rats (n=60), by corneal exposure to LPS. Following exposure, the inflamed eye was treated for four days, with one of the following solutions: topical DNI (200 λg, 65 λg and 20 λg), prednisolone 1 percent (PRED), and vehicle. Saline-exposed eyes (LPS -) underwent the same protocol. To evaluate ocular pain, the number of blinks in 40 seconds was counted, after one drop of 0.01 λM capsaicin. Histopathological analysis was performed with evaluation of neutrophil infiltration. RESULTS: White clouding areas were observed in the corneal stroma of eyes with LPS-induced keratitis, between day 3 and day 15. Eyes exposed to LPS had a significantly higher number of blinks than LPS - (P=0.019). Topical treatment of LPS-induced keratitis eyes with DNI reduced capsaicin-induced blinks (P=0.010). Similarly, eyes exposed to LPS and treated with DNI also displayed reduced neutrophil infiltration (P=0.0031). CONCLUSION: Low doses of topical NO donors, like DNI, reduce corneal hyperalgesia and neutrophil infiltration in this keratitis model. NO donors may be useful in the clinical treatment of painful conditions associated with surgical procedures of the ocular surface.

Avaliação do tratamento de fissura anal crônica com isossorbida tópica a 1 por cento / Evaluation of the treatment of chronic anal fissure with topical isosorbide 1 percent

INTRODUÇÃO: Fissuras anais crônicas são úlceras benignas, dolorosas, profundas. Ocorrem devido a trauma das fezes, hipertonia esfincteriana e pobre vascularização. Cirurgia é mais efetiva, porém com efeitos adversos (incontinência anal). Terapia conservadora consegue decréscimo transitório da pressão de repouso, cicatrizando muitas lesões, sem dano muscular. MÉTODOS: Objetivando avaliar tratamento de fissuras crônicas com isossorbida (ISO) a 1 por cento tópica, foi realizado um ensaio clínico, duplo-cego em pacientes do Serviço de Coloproctologia da Universidade Federal de Sergipe (UFS) - Aracaju, Sergipe, durante um ano. Foram estudados 24 pacientes: 14 no Grupo 1 - creme com ISO, e 10 no Grupo 2 - placebo. Avaliaram-se comportamento da pressão de repouso, melhora da dor e grau de cicatrização das feridas com e sem ISO. RESULTADOS: Resultados mostraram que a fissura acometeu mais mulheres, a constipação foi observada em 58,3 por cento. Quanto à dor, obteve-se menor intensidade no Grupo 2, mas sem significância. A cicatrização ao fim de 60 dias foi igual nos dois grupos (50 por cento). Quanto às médias de pressão de repouso com 30 e 60 dias, houve queda no padrão em ambos os grupos, porém sem significância. Observou-se que pacientes curados foram os de maior redução de pressão de repouso. CONCLUSÃO: Concluiu-se que a ISO não modificou o padrão de resposta manométrica; todavia, houve melhora clínica importante nos dois grupos, cuja taxa de cicatrização foi equivalente.

INTRODUCTION: Chronic anal fissures are deep, benign and painful ulcers. The involved factors are local trauma, sphinter hypertonia and poor blood flow. Surgery is gold standard treatment, but it causes fecal incontinence. Medical non-surgical therapy gets transitory resting pressure reduction and cure of lesions, without muscular damage. METHODS: In order to evaluate the treatment of chronic anal fissures using topical isossorbide (ISO) 1 percent, a randomizated and double-blind study twas carried out in Coloproctology Section of Universidade Federal de Sergipe (UFS), Sergipe, Brazil, during one year. Twenty-four patients were evaluated: 14 in Group 1 - ISO cream, and 10 in Group 2 - placebo. Resting pressure profile, improvement of painful symptoms and degree of scaring of the fissure were evaluated. RESULTS: Ulcer was more prevalent in women, constipation was present in 58.3 percent. The evacuatory pain was less common in Group 2, but without statistical significance. After 60 days, the healing was equal in the both groups (50 percent). There was a small reduction of resting pressure means at the end of 30 and 60 days, without statistical significance. Healing patients presented more resting pressure reducing. CONCLUSION: ISO cream did not influence the manometric response standard; otherwise it offered clinical improvement in both groups, whose scarring index was similar.

Study of efficacy and safety of a new local cream ("healer") in the treatment of chronic anal fissure: a prospective, randomized, single-blind, comparative study / Estudo da eficácia e segurança de novo creme cicatrizante para o tratamento da fissura anal crônica: estudo prospectivo, randomizado, simples-cego e comparativo

OBJECTIVES: To determine the efficacy and safety of "healer" cream as monotherapy in the treatment of acute and chronic anal fissure. STUDY DESIGN: A prospective, randomized, single blinded, comparative trial. METHODS: Sixty patients suffering from anal fissure were included in the study. Patients were randomly divided into three groups: group A: treated with "healer" local cream application 3 times daily; group B: treated with nitroglycerine 0.25 percent local cream 3 times daily; group C: treated with a lidocaine 2 percent cream applied locally 3 times daily. All the followings were followed up and compared between groups. (1) Visual pain analogue score after defecation; (2) severity of straining and discomfort during defecation; (3) frequency of ulcer healed at 30 days; (4) any side effects or complications. RESULTS: The pain scoring after defecation was significantly reduced in the three treatment groups. The group treated with "healer" isosorbide-di-nitrate showed the greatest reduction of the visual pain analogue score median from 9 before treatment to 3 & 1 after 10 and 20 days respectively, while the median visual pain analogue score in group B treated with nitroglycerine cream was 9 reduced to 4 & 2 after 10 and 20 days respectively, and the median visual pain analogue score in lidocaine group only dropped from 9 to 6 and 4, respectively. The reduction of both pain scoring and defecation scoring with "healer" was statistically significantly greater than the other two treatments by Kruskal-Wallis test, P<0.001. The number of patients experiencing complete relief and passing stools easily after 10 days was significantly higher in "healer" group, by Pearson Chi square = 22.94, P<0.001. After 30 days, the fissures were healed in 18 (90 percent) of 20 patients in the "healer" group and in 12 (60 percent) of 20 in the nitroglycerin group, while only 6 (30 percent) of patients treated with lidocaine cream had their fissures healed by ...

OBJETIVOS: Determinar a eficácia e segurança de "creme cicatrizante" (dinitrato de isosorbida 1 por cento; lidocaína 2 por cento; rutosídios 5 por cento em base de creme anti-séptico) como monoterapia no tratamento da fissura anal aguda ou crônica. METODOLOGIA: Estudo prospectivo, randomizado, simples-cego, comparativo. Foram incluídos 60 pacientes com fissura anal. Foram divididos randomicamente em três grupos: grupo A: tratados com "creme cicatrizante", grupo B: tratados com creme de nitroglicerina 0,25 por cento e grupo C: tratados com creme de lidocaína 2 por cento aplicado. Em todos foi feita aplicação local 3 vezes ao dia. Os seguintes parâmetros foram aferidos: 1) escore analógico visual de dor após defecação, 2) severidade de esforço e desconforto para evacuar, 3) frequência da cicatrização após 30 dias, 4) presença de efeitos colaterais ou complicações. RESULTADOS: O escore de dor após a defecação foi reduzido significativamente nos três grupos. O grupo tratado com creme cicatrizante mostrou grande redução do escore médio de 9 para 3 e 1 após 10 e 20 dias de tratamento, respectivamente, enquanto que a média do grupo B foi reduzida de 9 para 4 e 2 e do grupo C de 9 para 6 e 4 após 10 e 20 dias de tratamento, respectivamente. A redução tanto da dor como do desconforto evacuatório com o uso de "creme cicatrizante" foi significativo em comparação com os outros cremes pelo teste de Kruskal-Wallis, P<0,001. O número de pacientes que referiram alívio completo e passagem fácil da fezes após 10 dias de tratamento foi maior e significativo no grupo A pelo teste Pearson, P<0,001. Após 30 dias, as fissuras estavam cicatrizadas em 18 (90 por cento) pacientes do grupo A, em 12 (60 por cento) do grupo B e em apenas 6 (30 por cento) do grupo C. Qui ao quadrado = 15 (P = 0,001). CONCLUSÃO: O "creme cicatrizante" é um tratamento que promete ser promissor e seguro na fissura anal aguda ou crônica. A característica farmacocinética do creme leva ...

The cytoprotective effect of a nitric oxide donor drug on gastric mucous membrane of rats treated with ketoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug / Efeito citoprotetor de uma droga doadora de óxido nítrico na membrana da mucosa gástrica de ratos tratados com o antiinflamatório não-esteróide - o cetoprofeno

BACKGROUND: Non-steroidal anti-inflammatory drugs are considered today a very important group of medication, with a wide variety of therapeutic use, in different areas of modern medicine. Despite their beneficial effects on the patient, these drugs show a high incidence of side effects, mainly in the gastrointestinal tract. The physiopathological mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drugs induced lesions and the gastric mucosa defense mechanism became an important source for medical research, especially those which try to evaluate the role of nitric oxide as a cytoprotective agent. AIM: To define a possible cytoprotective effect of a nitric oxide donor, isosorbide dinitrate, on the gastric mucous of rats submitted to non-steroidal anti-inflammatory drugs ketoprofen treatment. METHODS: Adult male Wistar rats, previously submitted to starvation for 24 hours and divided in three groups: group I (standard): animals that received isotonic saline solution intragastric by gavage and intravenous. Group II (control-ketoprofen): animals that received isotonic saline solution intragastric by gavage and ketoprofen intravenous. Group III (nitrate/ketoprofen): animals that received 2mM solution of isosorbide dinitrate intragastric by gavage and ketoprofen intravenous. Later on, these animals were sacrificed and had their stomach removed and submitted to macroscopical, microscopical and biochemical studies. The evaluated parameters were: a) gastric lesion index; b) gastric mucous layer thickness; c) gastric tissue nitrate/nitrite (NOx) concentration and d) gastric tissue malondialdehyde concentration. RESULTS: a) Gastric lesion index evaluation showed a smaller statistically significant incidence on the animals of group III; b) group III showed a thicker mucous layer, which also was statistically significant, when compared to group II; c) the variation on tissue nitrate/nitrite concentration was similar in all three groups, without statistical significance when compared...

RACIONAL: Drogas antiinflamatórias não-esteróides são consideradas, atualmente, importante grupo de medicamentos, com ampla variedade de uso terapêutico, em diferentes áreas da medicina moderna. Apesar de seus efeitos benéficos para o paciente, apresentam grande incidência de efeitos colaterais, principalmente no trato gastrointestinal. Os mecanismos fisiopatológicos de lesões induzidas por essas drogas e os mecanismos de defesa da mucosa gástrica tornaram-se uma importante linha de pesquisa médica, especialmente procurando avaliar o papel de óxido nítrico como agente citoprotetor. OBJETIVO: Estudar uma droga doadora de ácido nítrico - o dinitrato de isossorbida - e sua ação citoprotetora da mucosa gástrica de ratos submetidos ao tratamento com uma droga antiinflamatória - o cetoprofeno. MÉTODOS: Ratos machos adultos previamente submetidos a jejum de 24 horas, foram divididos em três grupos: a) grupo I (controle): animais, que receberam apenas solução salina isotônica via intragástrica, por gavagem e via endovenosa; b) grupo II (cetoprofeno-controle): animais que receberam solução salina via intragástrica por gavagem e cetoprofeno via endovenosa, e c) grupo III (nitrato/cetoprofeno): animais que receberam solução de 2 mM de dinitrato de isossorbida a via intragástrica por gavagem e cetoprofeno via endovenosa. Esses grupos foram, posteriormente, submetidos a exames macroscópico, microscópico e bioquímico, avaliando-se os seguintes parâmetros: a) determinação do índice de lesão gástrica; b) determinação da espessura da camada do muco secretor; c) determinação da concentração de ácido nítrico x tecidual, e d) determinação da concentração do malondialdeído tecidual. RESULTADOS: Encontrou-se menor índice de lesão gástrica nos animais do grupo III (nitrato), assim como maior espessura da camada do muco secretor nos animais deste grupo, do que nos animais do grupo II (cetoprofeno). A variação da concentração do ácido nítrico x tecidual foi semelhante nos três grupos. A taxa...

Mononitrato de isossorbida intracoronário versus placebo. Estudo duplo-cego através da angiografia coronária quantitativa / Intracoronary isosorbide mononitrate vs. placebo. A double blind study usingquantitative coronary angiography

PURPOSE: To evaluate the vasodilation effect of intracoronary isosorbide mononitrate (ISMN) on the coronary arteries, systolic aortic pressure (SAP) and cardiac rhythms. METHODS: Forty patients aged 61 (40-72) years, 30 (75) male, were randomized to receive on a double blind fashion, 20 mg of ISMN or placebo. The two groups had similar baseline characteristics. Quantitative coronary arteriography [by cardiovascular measurement system (CMS)] and SAP were compared before and after ISMN. We also observed the cardiac rhythm. RESULTS: There were no arrhythmias. Reference vessel diameter increased from 2.6 +/- 0.5 mm before to 2.9 +/- 0.4 mm after ISMN and did not change, mean 2.9 +/- 0.5 mm, before and after placebo. There was a difference between ISMN and placebo (p < 0.0001). There was no difference in the SAP change between the two groups, 4.2 +/- 0.7 mmHg with ISMN and 1.8 +/- 0.5 mmHg with placebo (p = NS). CONCLUSION: ISMN promotes a safe and effective vasodilation of the coronary arteries with no major effects in cardiac rhythm and systolic aortic pressure.

Objetivo - Avaliar o efeito do mononitrato-5 de isossorbida (MNIS) sobre as artérias coronárias, pressão arterial sistêmica média (PAS) e ritmo cardíaco, quando injetado intracoronário. Métodos - Quarenta pacientes, idade entre 40 a 72 (média 61) anos, 30 (75%) homens, foram sorteados para receber, de maneira cega, 20mg de MNIS ou placebo (PL). Os dois grupos tinham características basais semelhantes. A angiografia coronária quantitativa (através do sistema CMS - cardiovascular measurement system) a PAS e o ritmo cardíaco foram comparados antes e após a injeção de MNIS/PL. Resultados -Não houve arritmias. O diâmetro coronário variou de 2,6± 0,5mm, antes, para 2,9±0,4mm, após oMNIS, e nuo variou com a injeção de PL, permanecendo 2,9±0,5mm antes e após, havendo diferença significativa entre o MNIS e o PL (p<0,0001). A variação da PAS não foi diferente entre os 2 grupos, sendo 4,2±0,7mmHg no grupo MNIS e 1,85±0,5mmHg no grupo PL (p=NS). Conclusão - O MNIS promove eficaz e segura dilatação coronária, pois não induz à hipotensão arterial sistêmica ou alteração no ritmo cardíaco