Pharmacogenomics: Current Actionable Variants

Pharmacogenomics (PGx), one of the several tools of precision medicine, has been slowly implemented in the clinic during the past decades. This process generally starts with direct and indirect genotype-phenotype associations of gene variants and drug efficacy, or adverse drug reactions, followed by replication and validation studies. Institutional efforts led by the PGx Research Network, The PGx Knowledge Base, and The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, mine all available data for further validation or research in additional populations. This data mining gives rise to a detailed classification of over 200 drug-gene pairs which, with enough documentation, may become part of a publishable guideline to aid clinicians in drug selection and dosing using genetics. The US Food and Drug Administration utilizes these guidelines to issue warnings and recommendations for specific drugs and their cautioning serves clinicians and pharmacists worldwide. Here, we aim to discuss the steps of this process and list existing actionable drug-gene pairs. Moreover, we describe the current status of PGx knowledge in populations from Mexico for actionable variants on the 19 genes listed by present PGx guidelines affecting 47 drugs. Our review collects current allele frequency information for these actionable variants, lists gaps of PGx information for relevant markers, and highlights the importance of continuing PGx research in Native and Mestizo populations. (REV INVEST CLIN. 2020;72(5):271-9)

Patrones de frecuencias en 100 marcadores informativos de ancestría entre dos etnias indígenas y dos poblaciones mestizas de Colombia / Frequency pattern analysis of 100 ancestry informative markers between two ethnics groups and two populations of Colombia

Colombia es el segundo país con mayor cantidad de etnias Amerindias del continente gracias a su ubicación geográfica y a que se encuentra en el Noroccidente del continente Sur Americano tuvo que haber sido un corredor para las migraciones de los Amerindios. Pero debido a la mezcla amerindia, europea y africana, ocurrida en diferentes proporciones a lo largo del país hubo cambios en las dinámicas poblacionales. Ojetivo: se caracterizó molecularmente una muestra indígena proveniente de dos etnias ­ Pijao y Nasa Paez, - y otra muestra de individuos mestizos no relacionados del Tolima; con el fin de identificar heterocigocidad, frecuencias alélicas y distancias Fst, mediante el análisis de 100 marcadores informativos de ancestría (SNPs autosómicos). Metodología: Para la realización de este estudio se obtuvo ADN a partir de muestras de sangre tomadas en personas indígenas y mestizas de las regiones ya mencionadas, para tipificar 100 SNPs autosómicos o Marcadores de informativos de Ancestría (AIMs). Resultados: los análisis de la Heterocigocidad (Het) mostraron que los valores bajos se presentaban en las etnias indígenas Nasa (0,181) y Pijaos (0,250), mientras que los de Planadas (0,402) e Ibagué (0,415) presentaron los valores altos. Los análisis realizados de manera global mostraron que las poblaciones del Tolima son menos heterocigotas que las poblaciones ancestrales. Conclusiones: La población nativa Nasa, es la de mayor conservación de la variación nativa ancestral reflejada con los análisis de heterocigocidad y posee una mayor distancia genética con respecto a las poblaciones mestizas.

Colombia is the second country with the largest number of amerindian ethnic groups on the continent thanks to its geographical location and that it is located in the Northwest of the South American continent, it had to have been a corridor for the Amerindian migrations. But due to the Amerindian, European and African mix, which occurred in different proportions throughout the country, there were changes in population dynamics. Objective: an indigenous sample from two ethnic groups - Pijao and Nasa Paez, was molecularly characterized - and another sample of unrelated mestizo individuals from Tolima; to identify heterozygosity, allelic frequencies and Fst distances, by analyzing 100 informative markers of ancestry (autosomal SNPs). Methodology: To carry out this study, DNA was obtained from blood samples taken in indigenous and mestizo people from the aforementioned regions, to typify 100 autosomal SNPs or ancestry informative markers (AIMs). Results: Heterozygous (Het) analyzes showed that low values were presented in the Nasa (0,181) and Pijaos (0,250) indigenous ethnic groups, while those of Planadas (0,402) and Ibagué (0,415) presented high values. Analyzes performed globally showed that Tolima populations are less heterozygous than ancestral populations. Conclusions: The Nasa native population is the one with the greatest conservation of the ancestral native variation reflected with the heterozygous analyzes and has a greater genetic distance concerning the mestizo populations.

WHO body mass index for age charts overestimate thinness and overweight compared to international and US charts applied to indigenous and non-indigenous Mexican children

Assessments of whether children are thin (low body mass index for age) or overweight are based on body mass index (BMI for age and sex) charts published by the World Health Organization (WHO), the International Obesity Task Force (IOTF), and the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). We aimed to determine whether these charts indicated different prevalence of thinness and overweight (obesity included) in indigenous and non-indigenous school aged children from different regions and ethnic groups in Mexico. A probability proportional to size, cluster sampling method was employed in four regions of the country. We recruited 1,731 children aged 7.0-9.9 (507 indigenous from six ethnic groups and 1,224 non-indigenous). BMI was calculated according to age, and thinness and overweight classifications were compared according to cutoff values in the WHO, IOTF, and CDC references. The WHO reference generated the highest rates for thinness (12.5%) and overweight (30%) in children across regions and ethnic groups. The CDC reference estimated the lowest rates of thinness in children (5.5%), and the IOTF reference estimated the lowest rates of overweight (24.7%). Estimates of both thinness (8.3%) and overweight (13.4%) rates were lower in indigenous than non-indigenous groups (14.3% and 37.5%, respectively). The WHO BMI for age chart estimated higher rates of thinness and overweight in children compared to the CDC and IOTF charts. Because thinness as indicator of undernutrition status is relatively new, differences in body composition among indigenous and non-indigenous children may justify the need for more appropriate screening criteria to compare the growth status(AU)

La clasificación del estado nutricio de los niños con delgadez o con sobrepeso se realiza empleando el índice de masa corporal (IMC para la edad y el sexo) con las tablas de la OMS, IOTF y CDC. El objetivo de esta investigación fue determinar si estas referencias resultan en diferentes prevalencias de delgadez y sobrepeso (obesidad incluida) en niños escolares indígenas y no indígenas de diferentes regiones de México. Se empleó un muestreo por conglomerados en cuatro regiones del país. Se reclutaron 1,731 niños con edades entre 7,0-9,9 (507 indígenas de cinco grupos étnicos y 1,224 no indigenas) durante 2006 y 2008. El IMC se calculó y se clasificó como delgadez y sobrepeso con los puntos de corte sugeridos por las referencias internacionales. Cuando se compararon las clasificaciones, la referencia de OMS generó la prevalencia más alta de delgadez (12,5%) y sobrepeso (30%) en niños de todas las regiones y grupos étnicos. La referencia de los CDC estimó las prevalencias más bajas de delgadez (5,5%) y la referencia IOTF produjo las proporciones más bajas de sobrepeso (24,7%). Las proporciones de delgadez (8,3%) y sobrepeso (13,4%) fueron más bajas en niños indígenas que en los no indígenas (14.3% y 37.5%, respectivamente). La referencia de la OMS del IMC para la edad produjo las prevalencias más altas de delgadez y sobrepeso en comparación con los estándares de CDC y IOTF. Dado que la delgadez como indicador de desnutrición en niños es de uso reciente, las diferencias encontradas entre indígenas y mestizos pueden justificar el contar con mejores herramientas de tamizaje en estudios de crecimiento(AU)

Biometría de dientes anteriores en mestizos: proporción largo/ancho intradental / Biometry of anterior teeth in mestizos: intradental long / wide ratio

Las proporciones largo/ancho intradental han sido propuestas en más de once diferentes modelos a la fecha pero no se han estudiando en población mestiza Colombiana. Se utilizaron modelos de agrupamiento jerárquico (K-Means) para entender cual explica mejor la distribución de los datos. También se analizaron co-variables de sexo, edad y atrición leve para evaluar su influencia sobre la distribución general. Fueron utilizadas fotografías estandarizadas de dientes anteriores de 274 individuos de ambos sexos con dientes completamente erupcionados y sanos. Las mediciones fueron realizadas con programas informáticos calibrados (error de 0,05 mm). Se utilizó la prueba Chi Cuadrado para demostrar que las co-variables el sexo (valor de p= 0,09), edad (valor de p= 0,54) y atrición leve (valor de p= 0,32) no tuvieron impacto en la distribución de las proporciones dentales. Con respecto al análisis de conglomerados a través de las K-Means, se identificaron dos grupos diferenciados en toda la muestra: proporciones verticales (dientes mas largos) y proporciones horizontales (dientes mas anchos). Un tercer grupo solapado entre las dos tendencias lo denominamos de proporciones balanceadas. No hay un modelo de proporción intradental universal que pueda describir toda la población, pero fue posible encontrar un conjunto de modelos para los diferentes subgrupos de población. Los ideales estéticos se encuentran en abierta interpretación. Los patrones absolutos son imprácticos en biología ya que no predicen la complejidad de esta.

The intradental length / width ratios have been proposed in more than eleven different models to date. However they have not been studied in the Colombian Mestizo population. Hierarchical clustering models (K-Means) were used to understand which best explains the distribution of the data. Co-variables of sex, age, and mild attrition were also analyzed to assess their influence on overall distribution. Standardized photographs of anterior teeth of 274 individuals of both sexes with fully erupted and healthy teeth were used. Measurements were taken with calibrated software (error of 0.05 mm). Chi square test was used to show that the co-variables sex (p value = 0.09), age (p value = 0.54) and mild attrition (p value = 0.32) had no impact In the distribution of dental proportions. With respect to the analysis of conglomerates through the K-Means, two distinct groups were identified throughout the sample: Vertical proportions (longer teeth) and horizontal proportions (wider teeth). A third group overlapping the two trends we called balanced proportions. There is no universal intraday proportion model that can describe the entire population, but it was possible to find a set of models for different population subgroups. Aesthetic ideals are in open interpretation. Absolute patterns are impractical in biology because they do not predict the complexity of biology.

Frecuencia y variabilidad de la morfología dental de molares temporales y permanentes en un grupo de mestizos caucasoides de Popayán (Cauca, Colombia) / Frequency and variability of dental morphology of temporal and permanent molars in a group of Caucasoid mestizos from Popayán (Cauca, Colombia)

Objetivo: Determinar la frecuencia y variabilidad de la morfología dental en molares temporales y permanentes de un grupo de mestizos caucasoides de Popayán (Cauca, Colombia), con el fin de generar nuevos marcadores grupales que permitan comparar las diferentes poblaciones colombianas y mundiales a partir de nueve rasgos morfológicos dentales coronales (RMDC). Materiales y métodos: Estudio descriptivo transversal cuantitativo que determinó la frecuencia y variabilidad de nueve RMDC (cúspide de Carabelli, reducción del hipocono, metaconulo, patrón cuspídeo, número de cúspides, pliegue acodado, protostílido, cúspide 6 y cúspide 7) mediante la metodología ASUDAS en 101 individuos autoreconocidos como mestizos caucasoides (59 femeninos y 42 masculinos), con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años. Resultados: Se identificaron frecuencias significativas de reducción del hipocono (89,9%), Patrón cuspídeo en Y (81,6%) y número de cúspides (92,7%); y bajas frecuencias de metacónulo (0,2%), protostílido (0,6%) y cúspide 6 (0,2%). No se encontró dimorfismo sexual y asimetría bilateral en los RMDC estudiados. Conclusiones: La muestra estudiada se caracteriza por presentar una morfología dental propia de poblaciones mestizas colombianas que se incluyen en el complejo dental caucasoide (cúspide Carabelli, reducción del hipocono y número de cúspides); sin embargo, debido a los procesos etnohistóricos de la región geográfica donde se ubican, presentan influencia de grupos indígenas (patrón cuspídeo) incluidos en el complejo dental mongoloide. Palabras clave: Antropología dental, morfología dental, dientes molares, rasgos morfológicos dentales coronales, mestizos caucasoides

Objective: To determine the frequency and variability of dental morphology in temporary and permanent molars of a group of Caucasoid mestizos from Popayán (Cauca, Colombia), in order to generate new group markers that allow comparing the different Colombian and world populations from nine coronal dental morphological features (NMDT). Materials and methods: quantitative, descriptive, cross-sectional study that determined the frequency and variability of nine NMDT (Carabelli trait, hypocone reduction, metaconule, cusp pattern, cusp number, defleckting wrinkle, protostilyd, cusp 6 and cusp 7) using the ASUDAS methodology In 101 self-described individuals as Caucasoid mestizos (59 females and 42 males), aged between 10 and 17 years. Results: Significant reduction frequencies of the hypoconus (89.9%), cusp pattern in Y (81.6%) and number of cusps (92.7%) were identified; And low frequencies of metacele (0.2%), protostilyd (0.6%) and cusp 6 (0.2%). No sexual dimorphism and bilateral asymmetry were found in the NMDT studied. Conclusions: The sample studied is characterized by a dental morphology characteristic of Colombian mestizo populations that are included in the Caucasoid dental complex (Carabelli cusp, reduction of the hipocono and number of cusps). However, due to the ethnohistorical processes of the geographic region where they are located, they are influenced by indigenous groups (cuspid expression) included in the mongoloid dental complex

Ethnic background and CYP2D6 genetic polymorphisms in Costa Ricans / Antecedentes étnicos y polimorfismo genético del CYP2D6 en los costarricenses

CYP2D6 differences have already been demonstrated within Latin American populations by the CEIBA.FP Consortium of the Ibero-American Network of Pharmacogenetics (RIBEF, as per the acronym in Spanish). However, within the population of Costa Rica, no research has been conducted until now, even though this population has a trihybrid component ancestry that represents an interesting condition. Thus, the present study was aimed to determine the frequency of Ultra-rapid Metabolizers (UMs) and Poor Metabolizers (PMs) in a Costa Rican population, as well as to determine whether there are differences in the CYP2D6-predicted phenotype frequencies among three Costa Rican groups with different ethnic backgrounds. Additionally, these frequencies of PMs and UMs obtained were compared with Ibero-American populations published data. Finally, we also aimed to describe allele frequencies among different Costa Rican ethnic groups. This research has been undertaken within the framework of the RIBEF CEIBA Consortium studies on Latin American populations. A total of 385 individuals were included in the study: 139 mestizos, 197 Amerindians, and 49 Afro-Caribbeans. CYP2D6 genotypes were determined by XL-PCR and Real-Time PCR. The CYP2D6 variant alleles *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *35 and *41 were also determined. For the entire Costa Rican population, the frequency of PMs and UMs was 6% and 6.5%, respectively. The percentage of UMs in the mestizo population was higher than in the Amerindian population. CYP2D6 UMs vary from 3.6% to 10.1% and PMs from 1.4% to 10.2% among three Costa Rican groups. The highest frequencies of UMs (10.1%) and PMs (10.2%) were found in the mestizo and Amerindian populations, respectively. In conclusion, the frequencies of UMs and PMs for CYP2D6 varied widely across the mestizo, Amerindian and Afro-Caribbean Costa Rican populations. Future research in this population should be oriented to identify new CYP2D6 variants through sequencing methods, as well as to determine CYP2D6 phenotype, in order to establish the phenotype-genotype relation. Finally, further studies involving genetic markers of ancestry are needed in the Costa Rican population.

El Consorcio de la Red Iberoamericana de Farmacogenética CEIBA.FP ha demostrado que existen diferencias en cuanto a CYP2D6 en las poblaciones latinoamericanas. Sin embargo, hasta ahora, se sabe poco de este gen de importancia farmacogenética en la población de Costa Rica, la cual tiene una ancestría trihíbrida. El presente estudio tiene como objetivos: determinar la frecuencia de los fenotipos extrapolados de CYP2D6 en una población costarricense y determinar si existen diferencias en cuanto a las frecuencias de metabolizadores lentos (PMs) y ultra-rápidos (UMs) entre tres grupos con distinto origen étnico. Adicionalmente, las frecuencias de PMs y UMs obtenidas en este estudio fueron comparadas con datos de poblaciones iberoamericanas. Por último, se pretende describir las frecuencias alélicas en los distintos grupos. En el estudio se incluyeron 385 muestras de individuos: 139 mestizos, 197 amerindios y 49 afro-caribeños. Los genotipos CYP2D6 fueron determinados por XL-PCR y PCR tiempo real. Se determinaron las variantes alélicas *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *35 y *41. Para la población total estudiada las frecuencia de PMs y UMs fueron respectivamente 6% y 6.5%. El porcentaje de individuos UMs fue mayor en la población mestiza que en la amerindia. La frecuencia de UMs varió de 3.6 a 10.1% y la de PMs de 1.4 a 10.1% en los grupos costarricenses. Las frecuencias más altas de UMs (10.1%) y de PMs (10.2%) se encontraron respectivamente en las poblaciones mestiza y amerindia. En conclusión, las frecuencias de UMs y PMs de CYP2D6 varían ampliamente en las poblaciones mestiza, amerindia y afro-caribeña de Costa Rica. Investigaciones futuras en la población de Costa Rica deberían orientarse a identificar nuevas variantes del CYP2D6 mediante métodos de secuenciación, así como a determi- nar el fenotipo de CYP2D6 con el objetivo de establecer la relación fenotipo-genotipo. Finalmente, es necesario realizar estudios adicionales que involucren marcadores genéticos de ancestría en la población costarricense.

Tendencia preliminar del polimorfismo rs12979860 il28b en la población mestiza venezolana / Preliminary tendency of rs12979860 il28b polymorphism in the mestizo Venezuelan population

Introducción: El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs12979860 en el gen IL28B del cromosoma 19 que codifica al interferón (IFN)-λ-3, se asocia con respuesta viral sostenida a la terapia combinada de IFN-α pegilado y ribavirina en pacientes con virus de hepatitis C (VHC) genotipo 1. La diferencia alélica de este polimorfismo difiere entre grupos étnicos. Objetivo: Comparar las frecuencias alélicas (FA) y genotípicas (FG) del SNP rs12979860 del gen IL28B entre individuos sanos y pacientes con VHC mestizos venezolanos. Material y métodos: De 34 pacientes con VHC genotipo 1 investigados para este polimorfismo, solamente 19 eran venezolanos de tercera generación, a quienes comparamos con 19 individuos sanos conocidos mestizos. La determinación del polimorfismo se realizó mediante el ensayo TaqMAN SNP empleando el sistema de PCR-tiempo real. Resultados: El alelo más prevalente en la población sana fue el alelo silvestre C (55%) y en los pacientes la frecuencia fue igual para el alelo C y para el alelo mutado T (50%) sin diferencia significativa entre las dos poblaciones. El genotipo predominante fue el heterocigoto (C/T) en pacientes y en controles (80% y 58%) evidenciándose mayor valor en el primer grupo pero no llegando a ser significativo. Predominando en controles vs pacientes se aprecian los genotipos homocigotos C/C (26% vs 10%) y T/T (16% vs 10%). Conclusión: La tendencia preliminar apunta al genotipo heterocigoto C/T del gen IL28B como el más frecuente en la población mestiza venezolana.

Introduction: Single-nucleotide polymorphism (SNP) rs12979860 in the region of the IL28B gene on chromosome 19, coding for the interferon (IFN)-λ-3 are associated with sustained viral response to combined therapy with pegylated IFN-α and ribavirin in patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1. Allelic difference from this polymorphism varies among ethnic groups. Objective: To compare allelic frequencies (AF) and genotypes frequencies (GF) of SNP rs12979860 of the IL28B gene between healthy individuals and mestizos Venezuelan HCV patients. Material and Methods: From 34 patients with HCV genotype 1 investigated for this polymorphism only 19 were third generation mestizo Venezuelan patients who were compared to 19 healthy individuals known mestizos. SNP determination was carried-out by TaqMAN SNP assay employing real-time PCR system. Results: Most prevalent allele in the healthy population was the C wild (55%) while in patients similar frequency was found for C allele or the mutant allele (50% each) with no significant difference. The heterozygote genotype (C/T) was predominant in patients and controls (80% and 58%) with a higher value for the former group but without significance. Homozygote genotypes were more prevalent in controls vs. patients: C/C (26% vs. 10%) and T/T (16% vs. 10%). Conclusion: Preliminary tendency points-out that heterozygote genotype C/T from the IL28B gene is the most frequent in the Venezuelan mestizo population.

Asociación del polimorfismo del gen ICOS (c.1564 t/c) con hepatitis autoinmune tipo 1 en población mestiza venezolana / Association of icos (c.1564 T/C) gene poymorphims with autoimmune hepatitis type 1 in Venezuelan mestizo population)

Introducción: Un evento inmunopatológico característico en la hepatitis autoinmune (HAI) es la activación prolongada de la respuesta Th1. Diferentes promotores genéticos pueden predisponer a esta activación provocando ruptura de la inmunotolerancia. Uno de estos promotores es ICOS perteneciente a la familia de CD28, moléculas involucradas en funciones que regulan las respuestas Th1 y Th2 previniendo la activación prolongada de la respuesta Th1. Objetivo: Determinar el polimorfismo del gen ICOS (c.1564 T/C) en pacientes mestizos venezolanos con HAI tipo 1 y su posible asociación con la expresión clínica. Materiales y Métodos: Se investigaron 70 pacientes con HAI tipo 1 y 121 individuos sanos, ambos grupos venezolanos de tercera generación. La determinación del polimorfismo se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) seguida por polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP). Resultados: El alelo silvestre T fue el más frecuente tanto en pacientes como en controles siendo mayor en el segundo grupo (60,7% vs 70,4%; p=0,05; pc=ns OR 1,45 p<0,05). El alelo mutado C se observó más en los pacientes con respecto al grupo control (39,3% vs 29,6%; p=0,05; pc=ns OR 1,45 (p<0,05). En las frecuencias genotípicas, se demostraron los genotipos heterocigotos (T/C) y homocigotos para el alelo mutado (C/C) más prevalentes en el grupo de pacientes que en controles y el genotipo silvestre T/T más frecuente en controles que en pacientes siendo estas diferencias significativas al 10% (χ2=5,31;2GL;p=0,07); OR 2,08 (p<0,05). Los pacientes con el genotipo heterocigoto demostraron niveles más elevados de globulinas, de IgG y mayor presencia de anticuerpos anti-mitocondriales que los observados en el genotipo T/T con diferencia estadística significativa al 10%. Además, se observa menor presencia de anticuerpos antinucleares en el genotipo T/C vs. T/T (p<0,10; pc=ns). Conclusiones: En el estudio del polimorfismo del gen ICOS (c.1564 T/C) los genotipos heterocigoto T/C y homocigoto mutado C/C son más frecuentes en pacientes mestizos venezolanos con HAI tipo 1 que en controles con riesgo significativo. Este polimorfismo se asocia a ciertas variables inmunodiagnósticas.

Introduction: A characteristic immunopathological event in autoinmune hepatitis (AIH) type 1 is the prolonged activation of Th1 response. Different promoters might predispose to this activation inducing immunotolerance breaking. ICOS is one of these promoters which belong to CD28 family, molecules involved in Th1 and Th2 regulating functions to prevent Th1 longer activation. Objective: To determine gen ICOS (c.1564 T/C) polymorphism in Venezuelan mestizo patients with AIH type 1 and its possible association with clinical expression. Materials and Methods: Seventy patients with AIH type 1 and 121 healthy individuals, both third generation Venezuelan groups, were investigated. Polymorphism determination was performed by polymerase chain reaction (PCR) following by restriction fragments longitudinal polymorphisms (RFLP). Results: The most frequent allele was wild T either in patients and controls, being higher in the second group (60,7% vs. 70,4%; p=0,05; pc=ns OR 1,45 p<0,05). The mutant C allele was observed more in patients than controls (39,3% vs. 29,6%; p=0,05; pc=ns OR 1,45 (p<0,05). In the genotypes frequencies, heterozygote genotypes (T/C) and homozygote mutant allele (C/C) were prevalent in the patient’s group while in the control´s group the wild genotype T/T was the most frequent being these differences significantly to 10% (χ2=5,31;2GL;p=0,07); OR 2,08 (p<0,05). Compared to the T/T genotype group, patients with heterozygote genotype shown higher levels of globulins, IgG and presence of anti-mithocondrial antibodies with a significant difference to 10%. Moreover, presence of antinuclear antibodies was less frequent in the T/C genotype vs. T/T (p<0,10; pc=ns). Conclusion: Heterozygote genotype T/C and homozygote mutant genotype C/C of gen ICOS (c.1564 T/C) with a significantly risk are more frequent in Venezuelan mestizo patients with AIH type 1 than in controls with a significantly risk. This polymorphism is associated with certain immunodiagnostic variables.

Asociación del polimorfismo del gen PTPN22 (C1858T) con hepatitis autoinmune tipo 1 en la población mestiza venezolana / Association of polymorphism of PTPN22 gene (C1858T) with type 1 autoimmune hepatitis in the Venezuelan mestizo population

Introducción: La Hepatitis Autoinmune (HAI) tipo 1 es una enfermedad hepática progresiva en la cual se demuestra susceptibilidad genética asociada a determinantes compartidos de moléculas HLA clase II. Sin embargo, 30 a 50% de estos pacientes, no asocian alelos HLA de susceptibilidad por lo que otros promotores genéticos que pudiesen predisponer a la ruptura de inmunotolerancia están siendo investigados. La Proteína Linfoide Tirosina Fosfatasa (LYP) codificada por el gen PTPN22, ejerce una potente inhibición en el linfocito T activado. El polimorfismo de este gen en la posición 1858 (sustitución de citosina (C) por una timina (T)) se describe asociada a múltiples patologías autoinmunes pero aún no se ha reportado en HAI tipo 1. Objetivo: Determinar la posible asociación del polimorfismo del gen PTPN22 en mestizos venezolanos con HAI tipo 1. Material y Métodos: Nuestra población consistió de 62 pacientes con HAI tipo 1 y 107 individuos sanos, ambos grupos venezolanos de tercera generación. La determinación del polimorfismo se realizó mediante la amplificación de la región en estudio (posición 1850 del codón 620) con la técnica de PCR estandarizada seguida por digestión de enzimas de restricción (Xcm I). Resultados: El genotipo más frecuente fue el genotipo homocigoto silvestre (C/C) tanto en pacientes (90.3%) como en controles (98.1%,) sin diferencia significativa. El polimorfismo C1858T (genotipo C/T) del gen PTP22 se identificó con mas frecuencia en los pacientes con diferencia estadísti-camente signifi cativa al relacionarlo con el grupo control (p= 0.029, OR=5,6). El genotipo homocigoto TT no se observó en ninguno de los individuos estudiados. Conclusión: El polimorfismo del gen PTPN22 a nivel C1858T descrito en otras enfermedades de origen au-toinmune también se detecta en HAI tipo 1, probable-mente confiriendo susceptibilidad a esta enfermedad en la población mestiza venezolana.

Background: Autoimmune hepatitis (AIH) type 1 is a progressive inflammatory disorder of the liver with genetic association to human leukocyte antigens. How-ever, the genetic background of AIH type 1 is considered to be polygenic. Lymphoid tyrosine phosphatase, encoded by the PTPN22 gene, exerts an important down regulatory effect on T cell activation in immune response. The single nucleotide polymorphism C1858T within the PTPN22 gene has been associated with in-creased susceptibility to a number of autoimmune dis-orders. Objective: The aim of this study was to assess the association of the single nucleotide polymorphism C1858T of the PTPN22 gene in Venezuelan Mestizos patients with AIH type 1. Materials and Methods: 62 Venezuelan Mestizos patients with AIH type 1 and 107 healthy volunteers were investigated. Cases and controls were genotyped for C1858T polymorphism by restriction fragment length polymorphism analysis of PCR products. Results: The wild-type C/C homozygous genotype was the most common variant in both patients (90.3 %) and controls (98.1 %). The heterozygous genotype C/T was significantly found in AIH patients compared to controls (OR = 5.6, P = 0.029). The T/T homozygous mutant genotype was not observed in either population. Conclusions: These results suggest that the PTPN22 1858C/T genotype could confer differential susceptibility to AIH type 1 in Venezuelan Mestizos patients. In addition, these findings provide strong evidence that lymphoid tyrosine phosphatase could be a critical player in multiple autoimmune disorders.

Correlation trends for bone mineral density in Mexican women: evidence of familiar predisposition: [review] / Tendencias de correlación para la densidad mineral ósea en mujeres mexicanas: pruebas de predisposición familiar: [revisión]

OBJECTIVE: Genetic factors determine bone mineral density (BMD) and peak bone density between 20 and 30 years of age, as well as bone mineral loss after menopause. BMD is a predictor of fractures due to osteoporosis and the impact of genetic factors on osteoporosis. The variation in BMD for each individual is determined by an underlying genetic structure, common genetic effects, particularly with respect to compact bones as compared to those that are primarily trabecular. This article presents the correlation of BMD by anatomical site among different samples of Mexican grandmothers, mothers and granddaughters of mixed race. MATERIAL AND METHODS: The present analysis was performed of healthy employees and their healthy relatives from three different health and academic institutions: the Instituto Mexicano del Seguro Social and the Instituto Nacional de Salud Pública, both located in Cuernavaca, Morelos, as well as the Universidad Autónoma del Estado de México. We selected family-related female participants in order to obtain pairs of mothers and daughters and, whenever possible, grandmother-mother-daughter groups. We were able to match 591 mother-daughter pairs for analysis. Additionally, we were able to include grandmothers to create grandmother-mother-daughter triads for further analysis. Bone density measurements were performed of the non-dominant proximal femur, the lumbar spine (L1-L4) and the whole body using a dual X-ray absorptiometry (DXA) Lunar DPX NT instrument. RESULTS: This study included 591 granddaughters, 591 mothers and 69 grandmothers; mean ages were 20, 47 and 72 years old, respectively. A close relationship existed with respect to body mass index (BMI) between mothers and grandmothers (27.9 vs. 27.3). The largest proportion of body fat mass was observed in the group of mothers (28.5 percent), but was also high in grandmothers (25.7 percent) and granddaughters (21.1 percent). The percentage of lean body mass was similar...

OBJETIVO: Factores genéticos determinan la densidad mineral ósea (DMO) y el pico máximo de masa ósea entre los 20 y 30 años de edad, así como la pérdida de densidad mineral ósea después de la menopausia. La DMO es un predictor de fracturas debido a osteoporosis y el impacto de factores genéticos sobre esta. La variación en DMO para cada individuo es determinada genéticamente, en particular en lo que concierne a huesos compactos en comparación con aquellos que son principalmente trabeculares. Este artículo presenta la correlación de DMO por sitio anatómico entre abuelas, madres y nietas mexicanas. MATERIAL Y MÉTODOS: El presente análisis fue realizado en empleados sanos y sus familiares sanos de tres diferentes instituciones de salud e instituciones académicas: el Instituto Mexicano del Seguro Social, Instituto Nacional de Salud Pública, ambos localizados en Cuernavaca, Morelos, así como la Universidad Autónoma del Estado de México. Seleccionamos a participantes femeninos relacionados para obtener los pares de madres e hijas y siempre que fuera posible a las abuelas. Nos fue posible recolectar 591 pares de madre-hija para el análisis. Además de incluir a abuelas para crear tríadas abuela-madre-hija para el análisis. Las medidas de densidad ósea fueron realizadas del fémur proximal no dominante, espina lumbar (L1-L4) y DMO total mediante el instrumento DPX DXA Lunar NT. RESULTADOS: Este estudio incluyó a 591 nietas, 591 madres y 69 abuelas; la edad promedio fue 20, 47 y 72 años. Hay una relalción entre el índice de masa corporal (BMI) entre madres y abuelas de 27.9 contra 27.3. La proporción mayor de masa grasa de cuerpo fue observada en el grupo de madres (el 28.5 por ciento), pero también se observó alto en abuelas (el 25.7 por ciento) y nietas (el 21.1 por ciento). El porcentaje de masa magra fue similar entre los tres grupos. La correlación mayor de DMO entre madres y abuelas fue para el DMO subtotal (0.44), y para caderas (0.39)...

Gamapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) en mestizos mexicanos: Experiencia de una sola institución / Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) in Mexican Mestizos: One Institution's Experience

La gamapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) se define como la presencia de una proteína sérica monoclonal a una concentración de 3 g por decilitro o menor; sin proteína monoclonal en la orina o solamente cantidades moderadas de cadenas ligeras monoclonales, sin lesiones líticas óseas, anemia, hipercalcemia, ni insuficiencia renal relacionada a la pro teína monoclonal y con una proporción de células plasmáticas en la médula ósea de 10% o menor. En poblaciones caucásicas, la GMSI afecta a 3% de la población mayor a 70 años, en tanto que en mestizos mexicanos esta proporción es considerablemente menor (0.7%); por otro lado, de todas las para proteinemias monoclonales en México, la GMSI representa sólo 2.4%. En un total de 9081 pacientes estudiados en el Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla en un período de 20 años, se identificaron 11 pacientes con GMSI. La mediana de edad es de 70 años, con márgenes de 43 a 83. Los pacientes han sido vigilados por periodos que oscilan entre 6y 3270 días (mediana 308). Dos pacientes desarrollaron mieloma múltiple 308 y 1687 días después de haberse identificado la GMSI. La mediana de supervivencia (SV) del grupo no se ha alcanzado y la SV a 32 70 días es de 91%. Después de discutir causas potenciales de error como son la falta de reporte y varios sesgos, parece que la GMSI, al igual que otros padecimientos inmunoproliferativos malignos, es probablemente menos frecuente en mestizos mexicanos que en individuos de origen caucásico. Es posible que hacer estudios rutinarios para identificar esta condición permita diagnosticar más casos.

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is defined as presence of serum monoclonal protein at a concentration of 3 g per deciliter or less, no monoclonal protein or only moderate amounts of monoclonal light chains in urine, absence oflytic bone lesions, anemia, hypercalemia, and renal insufficiency related with monoclonal protein, and with a proportion of plasma cells in bone marrow of 10% or less. In Caucasian population, MGUS affects about 3% of individuals > 70 years of age, whereas in Mexican mestizos this figure is substantially lower (0.7%); on the other hand, MGUS represents in Mexico only 2.4% of all monoclonal gammopathies. In a total of 9081 individuals studied prospectively at the Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla throughout a 20-year period, 11 patients with MGUS were identified. Median age was 70 years (range 43-83 years). Patients have been followed in periods ranging from 6 to 3270 days (median, 308 days). Two patients evolved into overt multiple myeloma at 308 and 1687 days after diagnosis of MGUS. Overall median survival (SV) of the group has not been reached, whereas3270 days overall SV is 91%. After discussing underreporting, biasing, and other confounding factors, it would seem that MGUS, like other monoclonal gammopathies, is les sfrequent in Mexican mestizos than in Caucasians. Routine screening studies to identify the condition should result in increased numbers of patients.

Desempenho produtivo e reprodutivo de animais mestiços leiteiros (5/8 HVB x 3/8 Zebu) na região noroeste do Estado de São Paulo / Performance of dairy cattle (5/8 Holstein x 3/8 Zebu) in the northwest of the State of São Paulo

Com o objetivo de estudar a produção do gado mestiço (5/8 HVB e 3/8 ZEBU), na região Noroeste do Estado de São Paulo, avaliou-se os desempenhos produtivos e reprodutivos de vacas e bezerros na Estação Experimental de Zootecnia de Andradina (EEZA), em um período de sete anos, submetidas a controle leiteiro mensal, em sistema de uma ordenha diária com bezerro ao pé. Para o estudo do peso dos bezerros ao nascer e ao desmame, utilizou-se dados de 214 animais e para a produção de leite, 269 lactações de 74 vacas (2234 observações). Os dados foram analisados pelo método dos quadrados mínimos utilizando-se do programa SAS (1996). Para o peso ao nascer e ao desmame, utilizou-se um modelo contendo os efeitos fixos de sexo, mês e ano de nascimento do bezerro e a covariável idade da vaca (linear e quadrática) e o efeito aleatório de touro. Para a produção de leite, o modelo continha os efeitos fixos de mês e ano de nascimento do bezerro, idade da vaca, dias de lactação e mês do controle, e para o intervalo entre partos, o modelo continha os efeitos de vaca, mês e ano de nascimento do bezerro. Para o peso ao nascer apenas o efeito de sexo foi significativo (P<0,01), enquanto para o peso ao desmame e a produção de leite, todos os efeitos foram significativos (P<0,05), e apenas o ano de nascimento do bezerro influenciou significativamente (P<0,01) o intervalo entre partos. Os pesos médios e respectivos erros padrões para o peso ao nascer e ao desmame foram de 32,4 ± 0,6 kg e 125,7 ± 3,0 kg para os machos; 30,2 ± 0,6 kg e 117,7 ± 2,8 kg para as fêmeas, respectivamente. A média ajustada para o intervalo entre parto foi de 12,8 ± 0,7 meses e a idade a primeira cria teve média de 45,9 ± 7,1 meses e a produção média de leite ajustada para os 305 dias, foi de 1605,4 ± 128,3 kg. Apesar dos baixos índices de produtividade, o uso de animais mestiços pode ainda ser uma boa oportunidade para pequenos criadores que não dispõe de recursos para realizar grandes investimentos.