Análise do gene CDKN1B/p27kip1 em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 / CDKN1B/p27kip1 gene analysis in patients with multiple endolcrine neopasia type 2 (MEN2)

INTRODUÇÃO: Na Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2), o desenvolvimento do Carcinoma Medular de Tireoide (CMT), Feocromocitoma (FEO) e Hiperparatireoidismo primário (HPT) está associado à mutações germinativas ativadoras no proto-oncogene RET. Casos de CMT esporádico podem apresentar mutações somáticas no RET (~40%). A variabilidade fenotípica observada em casos de CMT e FEO familiais associados à NEM2 indica o envolvimento de eventos genéticos adicionais que seriam responsáveis pelas diferenças clínicas observadas nos indivíduos afetados (idade de desenvolvimento, progressão e agressividade do tumor). Outras alterações genéticas no RET como duplas mutações, SNPs e haplótipos específicos podem influenciar na susceptibilidade, agressividade e modulação do fenótipo NEM2. Entretanto, os estudos de outros genes envolvidos no processo da tumorigênese NEM2 ainda estão em andamento. Recentemente foi mostrado que RET ativado controla a expressão de proteínas inibidoras do ciclo celular (p18 e p27). Mutações germinativas no gene p27 foram recentemente associadas à susceptibilidade de tumores neuroendócrinos e estão associadas à síndrome NEM4 (Neoplasia endócrina múltipla tipo 4). Mutações somáticas, inativadoras de p27, são raramente encontradas em vários tipos de tumores. Entretanto, diversos estudos documentaram que a redução na expressão e a sublocalização citoplamática de p27 são controladas por alterações pós-transducionais e/ou epigenéticas. OBJETIVOS: o estudo teve como objetivos avaliar a participação de genes, recentemente associados ao RET ativado, em tumores de pacientes com NEM2 e também verificar se polimorfismos no gene p27 estariam atuando como moduladores de fenótipo em uma grande família com NEM2. CASUÍTICA: foram analisadas 66 amostras tumorais advindas de 36 pacientes com diagnóstico clínico e genético de NEM2 e 28 indivíduos pertencentes a uma grande família com NEM2A-CMTF e mutação C620R no gene RET. MÉTODOS:...

INTRODUCTION: In Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2) the development of medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (PHEO) and primary hyperparathyroidism (HPT) are associated with activating germline mutations in RET proto-oncogene. Cases of sporadic MTC may have somatic RET mutations (~ 40%). The phenotypic variability observed in cases with familial MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 indicates the probable involvement of additional genetic events that could be responsible for the clinical differences observed in the affected individuals (age development, progression and aggressiveness of the tumor). Other genetic alterations such as RET double mutations, SNPs and specific haplotypes may influence susceptibility, aggressiveness and MEN2 phenotype modulation. However, studies of other genes involved in the tumorigenesis of MEN2 are still in progress. Recently, it was shown that the activated RET controls the expression of cell cycle inhibitory proteins (p18 and p27). Germline mutations in the p27 gene have recently been associated with the susceptibility to neuroendocrine tumors and are associated with the MEN4 syndrome (Multiple endocrine neoplasia type 4). Somatic inactivating mutations p27 are rarely found in many types of tumors. However, several studies have documented that reduced expression and subcellular location of p27 is controlled by post-transductional changes and/or epigenetic factors. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the role of genes recently associated with RET activated in tumors from MEN2 patients and also check whether polymorphisms in the p27 gene would be acting as modulators of phenotype in a large MEN2 family. PATIENTS: We analyzed 66 tumor samples from 36 patients with clinical and genetic diagnosis of MEN2 and from 28 individuals belonging to a large family with FMTC/MEN2A and RET C620R mutation. METHODS: The analyses of somatic p27, p15, p18 and RET...

Impacto do rastreamento do gene RET na abordagem de uma família com neoplasia endócrina múltipla tipo IIA / The impact of RET gene mutations screening in the management of a family with multiple endocrine neoplasia type IIA

Introdução: a neoplasia endócrina múltipla tipo IIA (NEM IIA) é uma doença familial com padrão de herança autossômico dominante, expressão clínica variável e se caracteriza pela presença do carcinoma medular da tireóide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo. Há 12 anos, mutações no gene RET foram identificadas como responsáveis pela NEM IIA. Esse gene codifica um receptor de membrana da família das tirosina-quinases, associado à proliferação e diferenciação celulares, sendo expresso nas células derivadas do neuroectoderma (células C parafoliculares e da medula adrenal), bem como nas paratireóides. Objetivo: estudar uma família com NEM IIA (quatro gerações), através do caso índice que apresenta carcinoma medular da tireóide e hiperparatireoidismo. Método: foram analisados o heredograma e a expressão fenotípica de 20 membros da família, bem como o sequenciamento do gene RET (exon 11). Resultados: cinco indivíduos apresentavam carcinoma medular da tireóide, tendo um deles também hiperparatireoidismo (caso- índice). O feocromocitoma não identificado. O estudo molecular do gene RET em 17 indivíduos revelou a presença da mutação Cys634Tyr no códon 634 nos cinco indivíduos com carcinoma medular da tireóide e em cinco indivíduos sem este diagnóstico (portadores). Conclusões: o estudo clínico e molecular desta família permitiu a identificação dos indivíduos em risco de desenvolver carcinoma medular da tireóide, uma doença potencialmente letal, bem como a adequada orientação e aconselhamento genético desses pacientes.