Hierro: desde la homeostasis a la muerte por ferroptosis / Iron: from normal homeostasis to death by ferroptosis

Resumen El hierro (Fe) es un elemento vital para casi todos los organismos debido a su facilidad para donar y aceptar electrones. Es cofactor de muchas proteínas y enzimas necesarias para la adecuada utilización del oxígeno y la generación de energía. Su desregulación se relaciona a procesos de estrés oxidativo y muerte celular mediada por Fe(II) denominada ferroptosis. Las células de mamíferos utilizan múltiples mecanismos para garantizar la adquisición del hierro como nutriente esencial, que se encuentra oxidado [Fe(III)], y que debe ser reducido a Fe(II) para su adecuada utilización intracelular. Cada etapa de transferencia del hierro a través de las membranas biológicas exige una reconversión de su estado de oxidado a reducido y viceversa, dependiendo del paso metabólico implicado. La distorsión de dichos procesos se asocia con varias enfermedades: desde la deficiencia de hierro debida a defectos en la adquisición o distribución del metal, que causa anemia, a la sobrecarga de hierro que resulta de una absorción excesiva de hierro o en una utilización defectuosa, que causa una sobreoferta de Fe(II) en los tejidos y que lleva a un daño oxidativo y a la muerte celular. Existen múltiples mecanismos regulatorios que en conjunto aseguran el equilibrio en la homeostasis del hierro. Esta actualización describe los avances recientes en las vías reguladoras del hierro, así como en los mecanismos subyacentes al tráfico de dicho elemento desde su absorción, principalmente biodistribución y su uso intracelular, quizás el área más importante donde se define su adecuada utilización o la muerte celular por ferroptosis.

Abstract Iron (Fe) is a vital element for almost all organisms due to its ability to donate and accept electrons with relative ease. It serves as a cofactor for many proteins and enzymes necessary for the proper use of oxygen and energy generation, and its deregulation is related to the processes of oxidative stress and iron-mediated cell death called ferroptosis. Mammalian cells use multiple mechanisms to ensure the acquisition of iron as an essential nutrient, which is normally oxidised in the form of Fe(III) and must be reduced to Fe(II) for adequate intracellular use. Each stage of iron transfer across biological membranes requires a reconversion of its state from oxidised to reduced and vice versa, depending on the metabolic step involved. Distortion of these processes is associated with various diseases, such as iron deficiency due to defects in the acquisition or distribution of the metal that causes anemia, as well as iron overload from excessive iron absorption or defective use, which results in an oversupply of Fe(II) in tissues leading to oxidative damage and cell death. There are multiple regulatory mechanisms that together ensure the balance in iron homeostasis. This update describes the recent advances in the iron regulatory pathways, as well as in the mechanisms underlying iron trafficking from its absorption, mainly biodistribution and its intracellular use, perhaps the most important area where its adequate utilisation or cell death by ferroptosis is defined.

Resumo O ferro (Fe) é um elemento vital para quase todos os organismos devido à sua capacidade de doar e aceitar elétrons com relativa facilidade. O ferro serve como cofator para muitas proteínas e enzimas necessárias para o uso adequado do oxigênio e geração de energia, e a sua desregulação está relacionada a processos de estresse oxidativo e morte celular mediada por Fe(II) denominado ferroptose. As células de mamíferos utilizam múltiplos mecanismos para garantir a aquisição de ferro como nutriente essencial, que normalmente é oxidado na forma de Fe(III) e deve ser reduzido a Fe(II) para o uso intracelular adequado. Cada estágio de transferência de Fe através das membranas biológicas requer uma reconversão de seu estado de oxidado para reduzido e vice-versa, dependendo da etapa metabólica envolvida. A distorção desses processos está associada a várias doenças: desde a deficiência de ferro devido a defeitos na aquisição ou distribuição do metal que causa a anemia, até a sobrecarga de ferro resultante da absorção excessiva de ferro ou utilização defeituosa, que causa um excesso de oferta de Fe(II) nos tecidos levando ao dano oxidativo e morte celular. Existem múltiplos mecanismos regulatórios que juntos garantem o equilíbrio na homeostase do ferro. Esta atualização descreve os avanços recentes nas vias reguladoras do ferro, bem como nos mecanismos subjacentes ao tráfico deste elemento desde a sua absorção, principalmente biodistribuição e seu uso intracelular, talvez a área mais importante onde sua utilização adequada ou morte celular por ferroptose é definido.

Os impactos da neuroinflamação na doença de Alzheimer / The impacts of neuroinflamation on Alzheimer's disease

A Doença de Alzheimer (DA) consiste em um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Trata-se de uma doença neurodegenerativa, em que ocorre perda progressiva de neurônios e atrofia das regiões cerebrais. Essa degeneração está associada principalmente ao depósito de duas proteínas tóxicas: a proteína beta-amiloide e a proteína Tau, uma vez que estas proteínas se encontram acumuladas, elas prejudicam a ocorrência de sinapses nervosas. Apesar de extremamente prevalente na população mais idosa, suas causas ainda não estão bem esclarecidas, sendo que vários fatores já foram apontados como possíveis motivos para o surgimento do depósito destas proteínas, levando assim a neurodegeneração. Recentemente, tem se estudado o papel da inflamação, que é fundamental durante todo o curso da doença, tanto para a eliminação das proteínas tóxicas quanto para a proteção de neurônios. Um funcionamento anormal do processo inflamatório poderia dificultar a eliminação das proteínas e acentuar a perda neuronal. Com isso essa revisão de literatura tem como objetivo descrever os principais fatores imunológico que se encontram alterados na Doença de Alzheimer e como isso pode contribuir para o quadro neurodegenerativo.

Alzheimer's Disease (AD) is a major public health problem in Brazil and worldwide. It is a neurodegenerative disease, in which there is a progressive loss of neurons and atrophy of brain regions. This degeneration is mainly associated with the deposition of two toxic proteins, the beta-amyloid protein and the Tau protein, once these proteins are accumulated, they impair the occurrence of nerve synapses. Despite being extremely prevalent in the older population, its causes are still not well understood, and several factors have already been pointed out as possible reasons for the emergence of the deposit of these proteins, thus leading to neurodegeneration. Recently, the role of inflammation, which is fundamental throughout the course of the disease, has been studied, both for the elimination of toxic proteins and for the protection of neurons. An abnormal functioning of the inflammatory process could hinder the elimination of proteins and accentuate the neuronal loss Thus, this literature review aims to describe the main immunological factors that are altered in Alzheimer's Disease and how this can contribute to the neurodegenerative picture.

Achados clínicos, histopatológicos e moleculares da mielopatia degenerativa canina: relato de caso / Clinical, histopathological and molecular findings of canine degenerative myelopathy: case report

Objetivou-se descrever os achados clínicos, histopatológicos e moleculares associados à MDC em um cão da raça Pastor-Suiço. O cão possuía uma paraparesia progressiva em membros pélvicos e foi submetido a avaliações clínicas, pelas quais se obteve, entre outros diferenciais, o diagnóstico presuntivo de MDC. Com a evolução dos sinais, o tutor optou pela eutanásia. Os achados histopatológicos da medula espinhal foram compatíveis com uma degeneração segmentar axonal e mielínica. O diagnóstico molecular foi realizado por meio da extração do DNA obtido por swab oral. Uma PCR foi otimizada utilizando-se primers descritos em literatura para amplificar a região do gene SOD1. A amostra foi, então, submetida a sequenciamento unidirecional, que revelou que o animal em questão era homozigoto para o alelo A para a mutação c.118G>A no éxon 2 do gene SOD1. O diagnóstico clínico presuntivo da MDC no presente caso foi esclarecido por meio dos achados histopatológicos, associados aos achados clínicos, e da sua caracterização molecular. Ressalta-se a contribuição deste relato, que traz aspectos clínicos, histopatológicos e moleculares associados à MDC na raça Pastor-Suíço, para a qual, até o presente momento, na literatura consultada, não há relato dessa enfermidade.(AU)

The objective of this study was to describe the clinical, histopathological and molecular findings associated with MDC in a Swiss Shepherd dog. The dog had a progressive paraparesis in pelvic limbs and was submitted to clinical evaluations where, among other differentials, the presumptive diagnosis of MDC was obtained. With the progression of the nervous deficits tutor opted for euthanasia. The histopathological findings of the spinal cord were compatible with axonal and myelinic segmental degeneration. Molecular diagnosis was performed by extracting the DNA obtained by oral swab. PCR was optimized using primers described in the literature to amplify the SOD1 gene region. The sample was then subjected to one-way sequencing which revealed that the animal in question was homozygous for the A allele for the c.118G>A mutation in exon 2 of the SOD1 gene. The presumptive diagnosis of MDC in the present case was clarified by histopathological findings, as well as by its molecular characterization. The contribution of this report brings clinical, histopathological and molecular aspects associated with canine degenerative myelopathy in the Swiss Shepherd breed, that until this moment, in the literature consulted, there is no report of this disease in the breed mentioned.(AU)

Structural bases of gastrointestinal motility changes in parkinson's disease: study in rats / Bases estruturais das alterações da motilidade gastrintestinal na doença de parkinson: estudo em ratos

ABSTRACT Background: Gastrointestinal disorders are frequently reported in patients with Parkinson's disease whose disorders reduce the absorption of nutrients and drugs, worsening the clinical condition of patients. However, the mechanisms involved in modifying gastrointestinal pathophysiology have not yet been fully explained. Aim: To evaluate its effects on gastrointestinal motility and the involvement of the vagal and splanchnic pathways. Methods: Male Wistar rats (250-300 g, n = 84) were used and divided into two groups. Group I (6-OHDA) received an intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine (21 µg/animal). Group II (control) received a saline solution (NaCl, 0.9%) under the same conditions. The study of gastric emptying, intestinal transit, gastric compliance and operations (vagotomy and splanchnotomy) were performed 14 days after inducing neurodegeneration. Test meal (phenol red 5% glucose) was used to assess the rate of gastric emptying and intestinal transit. Results: Parkinson's disease delayed gastric emptying and intestinal transit at all time periods studied; however, changes in gastric compliance were not observed. The delay in gastric emptying was reversed by pretreatment with vagotomy and splanchnotomy+celiac gangliectomy, thus suggesting the involvement of such pathways in the observed motor disorders. Conclusion: Parkinson's disease compromises gastric emptying, as well as intestinal transit, but does not alter gastric compliance. The delay in gastric emptying was reversed by truncal vagotomy, splanchnotomy and celiac ganglionectomy, suggesting the involvement of such pathways in delaying gastric emptying.

RESUMO Racional: Distúrbios gastrintestinais são frequentemente relatados em pacientes com doença de Parkinson cujos distúrbios reduzem a absorção de nutrientes e fármacos, agravando o quadro clínico dos pacientes. No entanto, os mecanismos envolvidos na alteração da fisiopatologia gastrintestinal ainda não foram totalmente elucidados. Objetivo: Avaliar os seus efeitos sobre a motilidade gastrintestinal e o envolvimento das vias vagal e esplâncnica. Métodos: Ratos Wistar machos (250-300 g, n=84) foram utilizados e divididos em dois grupos. O grupo I (6-OHDA) recebeu injeção intraestriatal de 6-hidroxidopamina (21 µg/animal). O grupo II (controle) recebeu solução salina (NaCl, 0,9%) nas mesmas condições. O estudo do esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, complacência gástrica e operações (vagotomia e esplancnotomia) foram realizadas 14 dias após a indução da neurodegeneração. Refeição teste (vermelho de fenol+glicose 5%) foi utilizada para avaliar a taxa de esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal. Resultados: A doença de Parkinson retardou o esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal em todos os tempos estudados; porém, alterações da complacência gástrica não foram observadas. O retardo do esvaziamento gástrico foi revertido por pré-tratamento com vagotomia e esplancnotomia+gangliectomia celíaca, sugerindo assim, o envolvimento de tais vias nos distúrbios motores observados. Conclusão: A doença de Parkinson compromete o esvaziamento gástrico, bem como o trânsito intestinal, mas não altera a complacência gástrica. O retardo do esvaziamento gástrico foi revertido pela vagotomia troncular, esplancnotomia e gangliectomia celíaca, sugerindo o envolvimento de tais vias no retardo do esvaziamento gástrico.

Caracterização da expressão de vias de reparo e medida de dano ao DNA em epitélio olfatório de camundongos / Molecular characterization of DNA repair in mouse olfactory epithelium

As primeiras células responsáveis pela percepção olfatória são os neurônios olfatórios (OSNs) presentes no epitélio olfatório (EO) da cavidade nasal, que reconhecem moléculas voláteis presentes no ar, denominadas odorantes, através de receptores específicos. Diferentemente de neurônios do sistema nervoso central (SNC), que estão relativamente protegidos de genotoxinas exógenas, OSNs estão em constante contato com agentes potencialmente genotóxicos, incluindo o oxigênio atmosférico. Além disto, em contraste com a maioria dos neurônios do SNC, OSNs são periodicamente repostos através de neurogênese adulta, portanto, possuem um tempo de vida menor do que outros neurônios. A função olfatória diminui durante o envelhecimento normal e patológico, através de mecanismos que ainda não estão totalmente claros. Em doenças neurodegenerativas, a perda do olfato é um dos sintomas iniciais e é utilizada como marcador de resposta a alguns tratamentos. Relações causais entre deficiências em reparo de DNA e neurodegeneração já foram demonstradas em vários modelos experimentais. No entanto, ainda não se sabe se alterações nessas vias contribuem para a perda olfatória observada nessas condições, provavelmente porque não há dados disponíveis na literatura sobre vias de reparo de DNA em OSNs. Por isso, o objetivo deste estudo foi caracterizar as vias de reparo de DNA presentes em populações de OSNs maduros e seus precursores. Analisamos dados de expressão de genes de reparo extraídos de dois transcriptomas diferentes, um relacionado à idade e outro, ao estágio de diferenciação destes neurônios. Em seguida, validamos os resultados obtidos da análise in silico através de PCR em tempo real utilizando amostras de EO de camundongos da linhagem C57BL/6J em duas idades (neonatos e com três semanas de idade). Nossos resultados indicam que OSNs são proficientes em todas as vias de reparo de excisão analisadas, apresentando expressão detectável de genes essenciais de cada via. A comparação entre populações enriquecidas em precursores ou em neurônios maduros, nas duas análises, sugere que a atividade de pelo menos quatro vias de reparo de excisão é menor em camundongos jovens, quando comparados aos neonatos, sugerindo, portanto, que há diminuição na expressão durante a diferenciação destas células. Esta observação vai corrobora com dados da literatura que mostraram que a expressão e atividade de proteínas de reparo em células proliferativas é maior do que em célulasterminalmente diferenciadas. Para testar a hipótese de que, por estarem em constante contato com agentes genotóxicos, OSNs acumulam mais lesões em DNA do que células no SNC, comparamos os níveis de lesões em DNA obtido de amostras de EO e de bulbo olfatório (BO), e de córtex temporal (CT), uma região cerebral que não apresenta taxas significativas de neurogênese e não expostas ao ambiente externo. A taxa de lesão foi calculada a partir de dados obtidos por PCR de longa extensão. Resultados obtidos utilizando EO, BO e CT de camundongos com três semanas de idade mostram que a amplificação em amostras de CT é muito menor do que em EO ou BO, sugerindo que neurônios do SNC acumulam mais lesões do que neurônios de regiões que apresentam neurogênese, mesmo que estas estejam constantemente expostas a agentes genotóxicos exógenos. Além disso, a eficiência de amplificação de fragmentos longos de DNA mitocondrial (mtDNA) foi menor em EO do que em BO, sugerindo que a constante exposição ao oxigênio atmosférico contribui para o acúmulo de lesões ao mtDNA, que é mais suscetível do que o DNA nuclear. Esse trabalho demonstra, pela primeira vez, que OSNs expressam proteínas essenciais de vias de reparo de DNA, cuja expressão decresce durante o processo de maturação dos neurônios olfatórios. Esses resultados devem contribuir para o entendimento dos mecanismos de manutenção da integridade genômica nestas células tão únicas

The first cells responsible for olfactory perception are the olfactory sensory neurons (OSNs), located in the olfactory epitelhium (OE) in the nasal cavity, which recognize volatile molecules in the air, called odorants, through olfactory receptors. Unlike neurons located in the central nervous system (CNS), which are relatively protected from exogenous toxins, OSNs are in constant contact with genotoxic agents, including atmospheric oxygen. Moreover, in contrast with most neurons in CNS, OSNs are periodically replaced through adult neurogenesis, therefore, having shorter lifespan than most neurons. Olfactory function decreases during normal and pathological aging, through mechanisms that are still not fully understood. In neurodegenerative diseases, olfactory loss is an early symptom and, in some cases, is used as a treatment response marker. DNA repair defects have been causally linked with neurodegeneration in different experimental models. However, it still unclear whether DNA repair alterations contribute to olfactory loss in these conditions, probably because there are no data available on DNA repair dynamic in OSNs. Therefore, our goal was to characterize the DNA repair pathways present in precursor and mature OSNs populations. We analyzed gene expression data from age-related and differentiation stage-related transcriptomes of these neurons, and validated the results by real time PCR using mouse OE samples from C57BL/6J lineage in two different ages (newborns and three weeks old). Our results indicate that OSNs are proficient in all DNA repair pathways investigated, showing detectable expression of essential genes from each pathway. When comparing populations enriched for mature OSNs or its precursors, our results suggest that the activities of at least four repair pathways are lower in young mice than in newborns, suggesting that DNA repair expression decreases during OSNs differentiation. This observation is consistent with published data showing that the expression and activities of repair proteins is lower in terminally differentiated than in proliferative cells . To test the hypothesis that OSNs would accumulate more DNA damage than CNS neurons, since they are in constant contact wtih genotoxic agents, we compared DNA damage levels in nuclear and mitochondrial DNA from OE, olfactory bulb (OB), and temporal cortex (TC) samples. We chose to use the TC region and a non-olfactory related control as it does not show significant adult neurogenesis and it is not exposed to external environment. Lesion rate wascalculated from data obtained by long extension PCR. Results from 3 weeks old mice OE, OB and TC samples showed that the amplification in TC samples is much lower than OE or OB samples, suggesting that neurons in CNS accumulate more damage than neurons that undergo neurogenesis. Besides, lesion frequency was higher in OE mitochondrial DNA (mtDNA) than in OB, suggesting that the constant exposure to atmospheric oxygen may contribute to accumulation of mtDNA lesions. This work demonstrates, for the first time, that OSNs are proficient in at least four DNA repair pathways, and that expression of key genes in these pathways decreases with differentiation. These results will contribute to better our understanding of the mechanisms involved in genomic stability in such unique cell types

Diagnostic relevance of spatial orientation for vascular dementia: A case study / Relevância da orientação espacial para o diagnóstico de demência vascular: um estudo de caso

ABSTRACT Spatial orientation is emerging as an early and reliable cognitive biomarker of Alzheimer's disease (AD) pathophysiology. However, no evidence exists as to whether spatial orientation is also affected in vascular dementia (VaD). Objective: To examine allocentric (map-based) and egocentric (viewpoint-based) spatial orientation in an early stage VaD case. Methods: A spatial test battery was administered following clinical and neuropsychological cognitive evaluation. Results: Despite the patient's complaints, little evidence of episodic memory deficits were detected when cueing was provided to overcome executive dysfunction. Similarly, medial temporal lobe-mediated allocentric orientation was intact. By contrast, medial parietal-mediated egocentric orientation was impaired, despite normal performance on standard visuospatial tasks. Conclusion: To our knowledge, this is the first in-depth investigation of spatial orientation deficits in VaD. Isolated egocentric deficits were observed. This differs from AD orientation deficits which encompass both allocentric and egocentric orientation deficits. A combination of egocentric orientation and executive function tests could serve as a promising cognitive marker for VaD pathophysiology.

RESUMO A orientação espacial está emergindo como um biomarcador cognitivo precoce e confiável da fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA). No entanto, não existe evidência de que a orientação espacial também seja afetada na demência vascular (DVa). Objetivo: Examinar a orientação espacial alocêntrica (baseada em mapas) e egocêntrica (baseada no ponto de vista) em um caso de DVa em fase incial. Métodos: Uma bateria de testes espaciais foi administrada após avaliação clínica e neuropsicológica cognitiva. Resultados: Apesar das queixas do paciente, poucas evidências de déficits de memória episódica foram detectadas quando foram fornecidas pistas para superar a disfunção executiva. Da mesma forma, a orientação alocêntrica mediada pelo lobo temporal medial estava intacta. Em contrapartida, a orientação egocêntrica mediada pela região parietal medial estava comprometida, apesar do desempenho normal em tarefas visuoespaciais padrão. Conclusão: Pelo nosso conhecimento, esta é a primeira investigação aprofundada dos déficits de orientação espacial na DVa. Foram observados déficits egocêntricos isolados. Isso difere dos déficits de orientação da DA que abrangem déficits de orientação alocêntricos e egocêntricos. Uma combinação de orientação egocêntrica e testes de função executiva poderia servir como um marcador cognitivo promissor para a fisiopatologia de DVa.

Papel dos receptores purinérgicos em modelo animal de doença de Parkinson / Role of purinergic receptors in an animal model of Parkinsons Disease

A Doença de Parkinson é uma doença altamente incapacitante e de grande prevalência. Pouco se sabe sobre sua etiologia e os tratamentos atuais consistem na diminuição dos sintomas, uma vez que ainda não foi encontrada uma maneira de reverter o déficit de neurônios dopaminérgicos observados nos pacientes acometidos. Sabe-se que os receptores purinérgicos são encontrados por todo o sistema nervoso central, não só no indivíduo adulto como também em diferentes estágios do desenvolvimento embrionário e estão envolvidos com proliferação e diferenciação celular. Este trabalho estudou a participação dos receptores purinérgicos em modelo animal de doença de Parkinson por lesão dos neurônios dopaminérgicos da via nigroestriatal com 6-OH dopamina (6-OHDA). Realizamos a análise do perfil de expressão gênica dos diferentes receptores após a lesão e subsequente modulação. Observamos expressão gênica alterada dos receptores P2X7 e P2Y6 até 5 semanas após a lesão. O uso do antagonista do receptor P2X7 Brilliant Blue G (BBG) induziu a regeneração da via nigroestriatal e o uso do antagonista do receptor P2Y6 MRS2578 preveniu a morte dos neurônios. Como esses efeitos foram acompanhados pela inativação de células microgliais, supõe-se que o controle do microambiente neuroinflamatório causado pela injeção de 6-OHDA seja a principal causa do efeito antiparkinsoniano observado pelo tratamento com BBG e MRS2578. Além disso, o transplante celular com células precursoras neuraisnão foi capaz de reverter o comportamento hemiparkinsoniano dos animais lesionados. Apesar do uso concomitante com BBG reduzir o comportamento, parece que esse efeito deve-se ao BBG per se, uma vez que o tratamento somente com o antagonista de P2X7 foi mais eficaz. De maneira geral, a modulação da atividade dos receptores purinérgicos se mostrou uma ferramenta promissora na pesquisa de cura e compreensão das bases moleculares da Doença de Parkinson

Parkinson's disease is a highly disabling and prevalent disease. Little is known about its etiology and the current treatments consist in the reduction of the symptoms, since there is no known method to reverse the dopaminergic neurons deficit observed in patients. Purinergic receptors are found throughout the central nervous system, not only in the adult individual but also at different stages of embryonic development, and are involved in proliferation and differentiation. This work investigated the role of purinergic receptors in the animal model of Parkinson's disease induced by 6-OH dopamine (6-OHDA) injection and consequent death of dopaminergic neurons of the nigrostriatal pathway. Patterns of purinergic receptors gene expression after the lesion and subsequent modulation were analyzed. We observed altered gene expression of P2X7 and P2Y6 receptors within 5 weeks of injury. The use of the P2X7 receptor antagonist Brilliant Blue G (BBG) induced the regeneration of the nigrostriatal pathway and treatment with P2Y6 receptor antagonist MRS2578 prevented the death of the neurons. Since these effects were accompanied by the inactivation of microglial cells, it is assumed that the control of neuroinflammatory milieu caused by the 6-OHDA injection is the main cause of the antiparkinsonian effect observed by the treatment with BBG and MRS2578. In addition, transplantation with neural precursor cells was not able to reverse the hemiparkinsonian behavior of injured animals. Although concomitant use with BBG improved cell engraftment, it appears that this effect is due to BBG per se, since treatment with only this P2X7receptor antagonist was more effective. In general, modulation of purinergic receptor activity showed to be a promising tool in the research of cure and understanding of the molecular bases of Parkinson's Disease

La agregación de TDP-43 como posible blanco terapéutico contra la Esclerosis Lateral Amiotrófica / TDP-43 aggregation as a possible therapeutic target for Amyotrophic Lateral Sclerosis / Agregação de TDP-43 como um possível alvo terapêutico para a Esclerose Lateral Amiotrófica

Los agregados de TDP-43 representan una de las característica histopatológicas más importantes de varias enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluye la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). TDP-43 está localizada principalmente en el núcleo. Sin embargo, los pacientes afectados por ELA presentan agregados de TDP-43 en el citoplasma de las neuronas comprometidas, con lo que se despoja al núcleo de TDP-43 funcional. Aún se desconoce si la degeneración causada por la agregación de TDP-43 es debida a una toxicidad intrínseca de los agregados o a la pérdida de función de TDP-43 como consecuencia del vaciamiento del núcleo. Varias investigaciones, incluidas las de estos autores, indican que la pérdida de función es el factor fundamental responsable de la neurodegeneración observada en presencia de inclusiones de TDP-43. Por otro lado, aún no existen tratamientos efectivos para la ELA. Por lo tanto, es de crucial importancia conocer las bases moleculares que conllevan al desarrollo de la enfermedad, con el objetivo de encontrar posibles estrategias terapéuticas. Para ello, estos autores han desarrollado un modelo celular capaz de imitar la agregación de TDP-43 y sus consecuencias. Finalmente, se ha utilizado este modelo para analizar el efecto de diferentes compuestos capaces de degradar los agregados de TDP-43 y se ha demostrado que esta podría ser una estrategia terapéutica válida para la ELA.

TDP-43 inclusions are important histopathological features of various neurodegenerative disorders, including Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). TDP-43 is mainly a nuclear protein, but it shuffles from the nucleus to the cytoplasm. In patients’ brains, TDP-43 is retained in the cytoplasm of the affected motorneurons to form insoluble aggregates, which results in TDP-43 nuclear clearance. There is still no consensus whether TDP-43-mediated neurodegeneration results from a gain or loss of function of the protein or a combination of both. The work from several laboratories, including this, points towards a strong loss of function component. On the other hand, there is no effective treatment or cure for ALS. Thus, there is obviously a need to find new therapeutic strategies for ALS. In order to gain new insights into the molecular mechanism of the disease, and with the aim of looking for new methodologies that can revert it, a cellular model of TDP-43 aggregation that can mimic the phenotypic consequences found in ALS patients has been developed. Finally, this model was used to search for compounds that can dissolve these aggregates, and it was shown that the clearance of TDP-43 aggregates could be a therapeutic strategy for ALS.

Os agregados proteicos TDP-43 são características histopatológicas importantes de muitas doenças neurodegenerativas, incluindo a Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS). A proteína TDP-43 se localiza principalmente no núcleo, porém nos cérebros de indivíduos afetados, a proteína TDP-43 fica retida no citoplasma dos neurônios motores, o que leva a formação de agregados insolúveis, resultando em deposição nuclear. Ainda não existe um consenso se a neurodegeneração mediada por TDP43 é causada por ganho ou perda da função da proteína ou uma combinação de ambos. O trabalho de muitos laboratórios, bem como este trabalho, apontam para uma forte perda da função da proteína. Por outro lado, não existe um tratamento efetivo ou cura para a ALS. Portanto, existe uma grande necessidade de identificar novos tratamentos para a ALS. Para entender o mecanismo molecular da doença, e com o objetivo de identificar novas metodologias para reverter a doença, desenvolvemos o modelo celular de agregados de TDP-43, o qual mimetiza as consequências fenotípicas encontradas em pacientes com ALS. Por fim, utilizamos esse modelo para identificar compostos que podem dissolver os agregados, e demonstramos que a liberação de inclusões de TDP-43 poderiam ser usados como tratamentos para a ALS.

All that glitters is not gold: When motor and vocal tics in a child do not match Tourette syndrome: A case report / Nem tudo que reluz é ouro: quando tiques motores e vocais em uma criança não combinam com Síndrome de Tourette: relato de caso

ABSTRACT The atypical form of Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN) tends to present at around the age of 14 years, has a heterogeneous presentation with extrapyramidal symptoms, and approximately one third of patients exhibit psychiatric problems. This paper reports the case of a patient with apparent typical symptoms of Tourette syndrome. However, the severity and poor response to treatment led to further investigation and the diagnosis of PKAN as a secondary cause of Tourettism was reached.

RESUMO A forma atípica de PKAN costuma se apresentar por volta dos 14 anos de idade, possui uma sintomatologia heterogênea, com sintomas extrapiramidais e, em cerca de um terço dos pacientes, também com a manifestação de sintomas psiquiátricos. O presente artigo relata o caso de uma paciente com sintomatologia típica da Síndrome de Tourette à primeira vista. Entretanto, a gravidade do quadro e pouca resposta ao tratamento levaram a uma maior investigação e ao diagnóstico de PKAN como causa secundária do Tourettismo.

Aged Lewis rats exposed to low and moderate doses of rotenone are a good model for studying the process of protein aggregation and its effects upon central nervous system cell physiology / Ratos Lewis idosos expostos a baixa e moderada doses de rotenona são um bom modelo para estudar o processo de agregação proteica e seus efeitos sobre a fisiologia celular do sistema nervoso central

ABSTRACT Cell physiology is impaired before protein aggregation and this may be more relevant than inclusions themselves for neurodegeneration. The present study aimed to characterize an animal model to enable the analysis of the cell biology before and after protein aggregation. Ten-month-old Lewis rats were exposed either to 1 or 2 mg/kg/day of rotenone, delivered subcutaneously through mini-pumps, for one month. Hyperphosphorylated TAU, alpha-synuclein, amyloid-beta peptide and protein carbonylation (indicative of oxidative stress) were evaluated in the hippocampus, substantia nigra and locus coeruleus through immunohistochemistry or western blot. It was found that 2 mg/kg/day rotenone increased amyloid-beta peptide, hyperphosphorylation of TAU and alpha-synuclein. Rotenone at 1mg/kg/day did not alter protein levels. Protein carbonylation remained unchanged. This study demonstrated that aged Lewis rats exposed to a low dose of rotenone is a useful model to study cellular processes before protein aggregation, while the higher dose makes a good model to study the effects of protein inclusions.

RESUMO A fisiologia celular está prejudicada antes da agregação proteica podendo ser mais importante para a neurodegeneração do que as próprias inclusões. Assim, o objetivo deste estudo é caracterizar um modelo animal para analisar os mecanismos e efeitos da agregação proteica. Ratos Lewis com 10 meses de idade foram expostos a rotenona (1 ou 2 mg/kg/dia), administrada subcutaneamente, utilizando minibombas osmóticas. Os níveis de peptídeo beta-amiloide, TAU hiperfosforilada, alfa-sinucleína e proteínas carboniladas (indicativo de estresse oxidativo) foram avaliados por imunohistoquímica e western blot no hipocampo, substância negra e locus coeruleus. Foi demonstrado que 2 mg/kg/dia de rotenona promoveu aumento do peptídeo beta-amiloide, hiperfosforilação da TAU e alfa-sinucleína. Já 1 mg/kg/dia de rotenona não alterou os níveis dessas proteína nessas regiões. As proteínas carboniladas não se alteraram. Foi demonstrado que ratos Lewis idosos expostos a baixas doses de rotenona são modelo de estudo dos processos celulares antes da agregação proteica, enquanto 2 mg/kg/dia de rotenona permite estudos sobre os efeitos da agregação proteica.

A diagnostic approach for neurodegeneration with brain iron accumulation: clinical features, genetics and brain imaging / Uma orientação diagnóstica para neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro: aspectos clínicos, genéticos e de neuroimagem

ABSTRACT Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) represents a heterogeneous and complex group of inherited neurodegenerative diseases, characterized by excessive iron accumulation, particularly in the basal ganglia. Common clinical features of NBIA include movement disorders, particularly parkinsonism and dystonia, cognitive dysfunction, pyramidal signs, and retinal abnormalities. The forms of NBIA described to date include pantothenase kinase-associated neurodegeneration (PKAN), phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN), neuroferritinopathy, aceruloplasminemia, beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), Kufor-Rakeb syndrome, mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN), fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration (FAHN), coenzyme A synthase protein-associated neurodegeneration (CoPAN) and Woodhouse-Sakati syndrome. This review is a diagnostic approach for NBIA cases, from clinical features and brain imaging findings to the genetic etiology.

RESUMO A neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (sigla em inglês NBIA) representa um grupo heterogêneo e complexo de doenças neurodegenerativas hereditárias, caracterizada pelo acúmulo cerebral de ferro, especialmente nos núcleos da base. O quadro clínico das NBIAs em geral inclui distúrbios do movimento, particularmente parkinsonismo e distonia, disfunção cognitiva, sinais piramidais e anormalidades da retina. As formas de NBIA descritas até o momento incluem neurodegeneração associada a pantothenase kinase (PKAN), neurodegeneração associada a phospholipase A2 (PLAN), neuroferritinopatia, aceruloplasminemia, neurodegeneração associada a beta-propeller protein (BPAN), síndrome de Kufor-Rakeb, neurodegeneração associada a mitochondrial membrane protein (MPAN), neurodegeneração associada a “fatty acid hydroxylase” (FAHN), neurodegeneração associada a coenzyme A synthase protein (CoPAN) e síndrome de Woodhouse-Sakati. Esta revisão é uma orientação para o diagnóstico das NBIAs, partindo das características clínicas e achados de neuroimagem, até a etiologia genética.

Imaging Alzheimer's disease pathophysiology with PET / A fisiopatologia da Doença de Alzheimer através do PET

ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) has been reconceptualised as a dynamic pathophysiological process characterized by preclinical, mild cognitive impairment (MCI), and dementia stages. Positron emission tomography (PET) associated with various molecular imaging agents reveals numerous aspects of dementia pathophysiology, such as brain amyloidosis, tau accumulation, neuroreceptor changes, metabolism abnormalities and neuroinflammation in dementia patients. In the context of a growing shift toward presymptomatic early diagnosis and disease-modifying interventions, PET molecular imaging agents provide an unprecedented means of quantifying the AD pathophysiological process, monitoring disease progression, ascertaining whether therapies engage their respective brain molecular targets, as well as quantifying pharmacological responses. In the present study, we highlight the most important contributions of PET in describing brain molecular abnormalities in AD.

RESUMO A doença de Alzheimer tem sido reconceitualizada como um processo patofisiológico dinâmico caracterizado pelos estágios pré-clínico, comprometimento cognitivo leve e demência. A tomografia por emissão de pósitrons associada a vários agentes de imagem molecular revela numerosos aspectos da patofisiologia da demência tais como amiloidose cerebral, acúmulo de tau, mudanças em neurorreceptores, anormalidades de metabolismo e neuroinflamação nestes pacientes. No contexto de um crescimento em direção ao diagnóstico precoce pré-sintomático e intervenções modificadores da doença, a imagem de PET com agentes moleculares fornece meio para quantificar o processo patofisiológico da DA sem precedentes, monitorizar a progressão da doença, bem como quantificar resposta farmacológica. Aqui, nós realçamos as mais importantes contribuições do PET na descrição de anormalidades moleculares cerebrais na DA.

Clinical and genetic basis of familial amyotrophic lateral sclerosis / Bases clínicas e genéticas da esclerose lateral amiotrófica familiar

Amyotrophic lateral sclerosis represents the most common neurodegenerative disease leading to upper and lower motor neuron compromise. Although the vast majority of cases are sporadic, substantial gain has been observed in the knowledge of the genetic forms of the disease, especially of familial forms. There is a direct correlation between the profile of the mutated genes in sporadic and familial forms, highlighting the main role ofC9orf72 gene in the clinical forms associated with frontotemporal dementia spectrum. The different genes related to familial and sporadic forms represent an important advance on the pathophysiology of the disease and genetic therapeutic perspectives, such as antisense therapy. The objective of this review is to signal and summarize clinical and genetic data related to familial forms of amyotrophic lateral sclerosis.

A esclerose lateral amiotrófica representa a forma mais comum de doença neurodegenerativa com comprometimento do neurônio motor superior e inferior. Embora a maioria dos casos seja esporádica, ganho impressionante referente ao conhecimento das formas genética da doença foi observado, em especial das formas familiares. Há uma correlação direta entre o perfil de genes mutados nas formas familiares e esporádicas, destacando-se o papel principal do geneC9orf72 nas formas clínicas associadas com espectro da demência frontotemporal. Os diferentes genes relacionados às formas familiares e esporádicas representam um importante avanço na fisiopatologia da doença e perespectivas terapêuticas genéticas, como a terapia antisense. O objetivo desta revisão é apontar e resumir os principais dados clínicos e genéticos relacionados às formas familiares da esclerose lateral amiotrófica.

Mechanisms linking brain insulin resistance to Alzheimer's disease / Mecanismos que ligam a resistência insulínica cerebral à doença de Alzheimer: uma breve revisão

ABSTRACT. Several studies have indicated that Diabetes Mellitus (DM) can increase the risk of developing Alzheimer's disease (AD). This review briefly describes current concepts in mechanisms linking DM and insulin resistance/deficiency to AD. Insulin/insulin-like growth factor (IGF) resistance can contribute to neurodegeneration by several mechanisms which involve: energy and metabolism deficits, impairment of Glucose transporter-4 function, oxidative and endoplasmic reticulum stress, mitochondrial dysfunction, accumulation of AGEs, ROS and RNS with increased production of neuro-inflammation and activation of pro-apoptosis cascade. Impairment in insulin receptor function and increased expression and activation of insulin-degrading enzyme (IDE) have also been described. These processes compromise neuronal and glial function, with a reduction in neurotransmitter homeostasis. Insulin/IGF resistance causes the accumulation of AßPP-Aß oligomeric fibrils or insoluble larger aggregated fibrils in the form of plaques that are neurotoxic. Additionally, there is production and accumulation of hyper-phosphorylated insoluble fibrillar tau which can exacerbate cytoskeletal collapse and synaptic disconnection.

RESUMO. Atualmente, muitos estudos têm indicado que o Diabetes Mellitus (DM) pode aumentar o risco de desenvolver doença de Alzheimer (DA). Esta revisão tem o objetivo de descrever brevemente os conceitos atuais sobre os mecanismos que associam DM, resistência/deficiência de insulina à DA. Resistência à insulina/fator de crescimento similar à insulina (IGF) pode contribuir para a neurodegeneração através de vários mecanismos os quais envolvem: déficit metabólico e energético, prejuízo na função do transportador de glicose-4, estresse oxidativo e do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial, acúmulo de AGEs, ROS e RNS com aumento na produção da neuro-inflamação e ativação da cascata pró-apoptóptica. Prejuízo na função do receptor de insulina, aumento na expressão e ativação da enzima de degradação da insulina (EDI) também têm sido descritos. Esses processos comprometem a função neuronal e glial, com redução da homeostase de neurotransmissor. Resistência à insulina/IGF causa acúmulo de fibrilas de oligômeros de PPßA-ßA e grandes agregados fibrilares insolúveis em forma de placas que são neurotóxicos. Adicionalmente, há produção e acúmulo de fibrilas insolúveis de tau hiperfosforilada que podem exacerbar o colapso do citoesqueleto e a desconexão sináptica.

Neuroimagem no entendimento da evolução da doença de Alzheimer: da fase pré-sintomática à doença avançada / Neuroimaging evaluation of Alzheimer's disease: from the preclinical phase to the full-fledged syndrome

A Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, sendo caracterizada por comprometimento cognitivo progressivo. Seu diagnóstico clínico é usualmente tardio, quando já ocorre dano neuronal irreversível.1 Novas técnicas de neuroimagem têm permitido o estudo in vivo da patogenia da DA (ressonância nuclear magnética funcional ­ fMRI, tomografia por emissão de pósitrons - PET-CT) representando uma nova esperança para o diagnóstico precoce, prevenção e eventual tratamento desta doença.

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, characterized by progressive cognitive impairment. Clinical diagnosis is usually late, occurring after induction of irreversible neuronal injury. New neuroimaging techniques allow for the in vivo evaluation of AD pathogenesis (functional magnetic resonance imaging ­ fMRI, positron emission tomography-computed tomography - PET-CT) representing a new hope for the early diagnosis, prevention and tentative treatment of this disease.

Os possíveis papéis da S100B na esquizofrenia / Potential roles of S100B in schizophrenia

Evidências científicas do aumento da concentração da proteína S100B no sangue de pacientes esquizofrênicos são muito consistentes. No passado essa informação era principalmente considerada como reflexo da disfunção astroglial ou da barreira hematoencefálica. MÉTODOS: Pesquisa de publicações no PubMed até o dia 15 de junho de 2011 visando estabelecer potenciais ligações entre a proteína S100B e as hipóteses correntes da esquizofrenia. RESULTADOS: A S100B está potencialmente associada com as hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica. O aumento da expressão de S100B tem sido detectado em astrócitos corticais em casos de esquizofrenia paranoide, enquanto se observa uma redução da expressão em oligodendrócitos na esquizofrenia residual, dando suporte à hipótese glial. Recentemente, a hipótese da neuroinflamação da esquizofrenia tem recebido atenção crescente. Nesse sentido, a S100B pode funcionar como uma citocina secretada por células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, levando à ativação de monócitos e microglia. Além disso, a S100B apresenta propriedades do tipo adipocina e pode estar desregulada na esquizofrenia, devido a distúrbios da sinalização de insulina, levando ao aumento da liberação de S100B e ácidos graxos do tecido adiposo. CONCLUSÃO: A expressão de S100B em diferentes tipos celulares está envolvida em muitos processos regulatórios. Atualmente, não pode ser respondido qual mecanismo relacionado à esquizofrenia é o mais importante

Scientific evidence for increased S100B concentrations in the peripheral blood of acutely ill schizophrenia patients is consistent. In the past, this finding was mainly considered to reflect astroglial or blood-brain barrier dysfunction. METHODS: Using Entrez, PubMed was searched for articles published on or before June 15, 2011, including electronic early release publications, in order to determine other potential links between S100B and current hypotheses for schizophrenia. RESULTS: S100B is potentially associated with the dopamine and glutamate hypotheses. Supporting the glial hypothesis, an increased expression of S100B has been detected in cortical astrocytes of paranoid schizophrenia cases, while decreased oligodendrocytic expression has been observed in residual schizophrenia. Recently, the neuroinflammation hypothesis of schizophrenia has gained attention. S100B may act as a cytokine after secretion from glial cells, CD8+ lymphocytes and NK cells, activating monocytes and microglial cells. Moreover, S100B exhibits adipokine-like properties and may be dysregulated in schizophrenia due to disturbances in insulin signaling, leading to the increased release of S100B and free fatty acids from adipose tissue. DISCUSSION: Dysregulation of pathways related to S100B appears to play a role in schizophrenia. However, S100B is expressed in different cell types and is involved in many regulatory processes. Currently, "the most important" mechanism related to schizophrenia cannot be determined

Different approaches, one target: understanding cellular mechanisms of Parkinson's and Alzheimer's diseases / Abordagens diferentes, um único objetivo: compreender os mecanismos celulares das doenças de Parkinson e de Alzheimer

Neurodegenerative disorders are undoubtedly an increasing problem in the health sciences, given the increase of life expectancy and occasional vicious life style. Despite the fact that the mechanisms of such diseases are far from being completely understood, a large number of studies that derive from both the basic science and clinical approaches have contributed substantial data in that direction. In this review, it is discussed several frontiers of basic research on Parkinson´s and Alzheimer´s diseases, in which research groups from three departments of the Institute of Biomedical Sciences of the University of São Paulo have been involved in a multidisciplinary effort. The main focus of the review involves the animal models that have been developed to study cellular and molecular aspects of those neurodegenerative diseases, including oxidative stress, insulin signaling and proteomic analyses, among others. We anticipate that this review will help the group determine future directions of joint research in the field and, more importantly, set the level of cooperation we plan to develop in collaboration with colleagues of the Nucleus for Applied Neuroscience Research that are mostly involved with clinical research in the same field.

Os transtornos neurodegenerativos são, sem dúvida, um problema crescente nas ciências da saúde, dado o aumento da expectativa de vida e de estilos de vida pouco saudáveis. Embora os mecanismos de tais doenças ainda estejam longe de ser esclarecidos, vários estudos que derivam tanto da ciência básica quanto de abordagens clínicas contribuíram nessa direção. Na presente revisão, são discutidas linhas de frente da pesquisa básica sobre as doenças de Parkinson e Alzheimer, em que grupos de pesquisas de três departamentos do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo estão envolvidos em um esforço multidisciplinar. O foco principal desta revisão envolve os modelos animais desenvolvidos para se estudar os aspectos celulares e moleculares daquelas doenças neurodegenerativas, incluindo o estresse oxidativo, a sinalização da insulina e as análises proteômicas, dentre outros. Antecipamos que esta revisão irá auxiliar o grupo a determinar as futuras direções da pesquisa conjunta nessa área e, o mais importante, estabelecer o nível de cooperação que planejamos desenvolver juntamente com colegas do Núcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada que estão envolvidos com pesquisa clínica na mesma área.

Metallothionein 3 attenuated the apoptosis of neurons in the CA1 region of the hippocampus in the senescence-accelerated mouse/PRONE8 (SAMP8) / Metalotioneina 3 atenuou a apoptose dos neurônios da região CA1 do hipocampo em camundongos PRONE8 com envelhecimento acelerado (SAMP8)

OBJECTIVE: Metallothionein 3 (MT-3) has been shown to protect against apoptotic neuronal death in the brains of patients with Alzheimer's disease. Zinc is a potent inhibitor of caspase-3 and its deficiency was found to promote apoptosis. Here, we measured the zinc and copper content in the brains of senescence-accelerated mouse/PRONE8 (SAMP8) and sought to investigate the effect of MT-3 on the apoptosis of neurons in the hippocampal CA1 region of these mice. METHOD: The zinc and copper content in the brain samples of SAMP8 and normal control SAMR1 mice were determined using an atomic absorption spectrophotometer. The mice were administered intraperitoneally for four weeks with MT-3 or MT1 and thereafter apoptosis was measured using the TUNEL method and the expression of anti-apoptotic protein Bcl-2 and proapoptotic protein Bax was examined by immunohistochemistry. RESULTS: Compared with that in SMAR1 mice, the content of zinc in the brains of SAMP8 mice was significantly reduced (P<0.05). Moreover, significant levels of apoptosis of neurons were observed in the hippocampus of SAMP8 mice, which, compared with those in SMAR1 mice, also showed significantly lower levels of Bcl-2 and higher levels of Bax (P<0.05). MT-3 increased zinc concentration in the hippocampus of SAMP8 mice and also significantly decreased apoptosis in these neurons dose-dependently and increased the levels of Bcl-2 and decreased the levels of Bax. CONCLUSION: MT-3 could attenuate apoptotic neuron death in the hippocampus of SAMP8, suggesting that the protein may lessen the development of neurodegeneration.

OBJETIVO: Metalotioneína 3 (MT-3) tem mostrado proteção contra a apoptose neuronal em cérebros de pacientes com doença de Alzheimer. Zinco é um potente inibidor da caspase-3, e sua deficiência pode promover a apoptose. No presente trabalho, foram dosados os níveis de zinco e cobre nos cérebros de camundongos PRONE8 com envelhecimento acelerado (SAMP8), visando investigar o efeito da MT-3 na apoptse dos neurônios da região hipocampal CA1 destes camundongos. MÉTODO: Os níveis de zinco e cobre em amostras cerebrais de camundongos SAMP8 e de controles normais SAMR1 foram determinados por absorção atômica em espectrofotometria. Foram administradas MT-3 ou MT-1 intraperitoneais durante quatro semanas, sendo em seguida avaliada a apoptose pelo método TUNEL , enquanto a expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2 e a proteína pró-apoptótica Bax foram avaliadas por imunohistoquímica. RESULTADOS: Em comparação aos camundongos SMAR1, o nível de zinco nas amostras cerebrais dos camundongos SAMP8 estava significativamente diminuído (P<0.05). Além disto, níveis significativos de apoptose foram observados no hipocampo dos camundongos SAMP8, o que, em comparação com os níveis em camundongos SMAR1, também mostrava níveis significativamente mais baixos de Bcl-2 e níveis mais altos de Bax (P<0.05). MT-3 aumentou a concentração de zinco no hipocampo dos camundongos SAMP8, além de diminuir significativamente a apoptose destes neurônios, de uma forma dose-dependente, ao mesmo tempo que aumentou níveis de Bcl-2 e diminuiu níveis de Bax. CONCLUSÃO: MT-3 pode atenuar a morte neuronal apoptótica no hipocampo de SAMP8, o que sugere que esta proteína possa diminuir a neurodegeneração.

Calcium and cell death signaling in neurodegeneration and aging

Transient increase in cytosolic (Cac2+) and mitochondrial Ca2+ (Ca m2+) are essential elements in the control of many physiological processes. However, sustained increases in Ca c2+ and Ca m2+ may contribute to oxidative stress and cell death. Several events are related to the increase in Ca m2+, including regulation and activation of a number of Ca2+ dependent enzymes, such as phospholipases, proteases and nucleases. Mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) play pivotal roles in the maintenance of intracellular Ca2+ homeostasis and regulation of cell death. Several lines of evidence have shown that, in the presence of some apoptotic stimuli, the activation of mitochondrial processes maylead to the release of cytochrome c followed by the activation of caspases, nuclear fragmentation and apoptotic cell death. The aim of this review was to show how changes in calcium signaling can be related to the apoptotic cell death induction. Calcium homeostasis was also shown to be an important mechanism involved in neurodegenerative and aging processes.

Aumentos transientes no cálcio citosólico (Ca c2+) e mitocondrial (Ca m2+) são elementos essenciais no controle de muitos processos fisiológicos. No entanto, aumentos sustentados do Ca c2+ e do Ca m2+ podem contribuir para o estresse oxidativo ea morte celular. Muitos eventos estão relacionados ao aumentono Ca c2+, incluindo a regulação e ativação de várias enzimas dependentes de Ca2+ como as fosfolipases, proteases e nucleases. A mitocôndria e o retículo endoplasmático têm um papel central na manutenção da homeostase intracellular de Ca c2+ e na regulação da morte celular. Várias evidências mostraram que, na presença de certos estímulos apoptóticos, a ativação dos processos mitocondriais pode promover a liberação de citocromo c, seguida da ativação de caspases, fragmentação nuclear e morte celular por apoptose. O objetivo desta revisão é mostrar como aumentos na sinalização de Ca2+ podem estar relacionados aos eventos de indução da morte celular apoptótica. Além disso, evidenciar como a homeostase de Ca2+ pode ser importante e está envolvida nos mecanismos presentes nos processos de neurodegeneração e envelhecimento.

Inflamação em doenças neurodegenerativas / Inflammation in neurodegenerative disease

Objetivo: estudo descritivo sobre a atuação do processo inflamatório em doenças neurodegenerativas, com ênfase nos dois principais tipos celulares envolvidos: neutrófilo e macrófago. Método: pesquisa do tema nas fontes bibliográficas na base de dados PUBMED/MEDLINE. Considerações Finais: existem diversas evidências na literatura que mostram que, embora os mecanismos inflamatórios participem dos fenômenos de reparação tecidual, também, estão envolvidos em processos de degeneração secundária em doenças agudas e crônicas do sistema nervoso central.

Objective: to describe the performance of the inflammatory process in neurodegenerative disease, with emphasis in the two main involved cellular types: neutrophil and macrophage. Method: through bibliographical search in the databases PUBMED/MEDLINE. Final Considerations: diverse evidences in literature exist showing that even so the inflammatory mechanisms participate of the phenomena of tecidual repairing, also are involved in processes of secondary degeneration in acute and chronic disease of the central nervous system.