Innovative pharmaceutical strategies for niclosamide repositioning / Estratégias farmacêuticas inovadoras para o reposicionamento da niclosamida

The antiparasitic niclosamide has shown promising anticancer activity in preclinical studies against several types of cancer, such as colorectal and prostate. Thus, the objective of this work was to develop innovative formulations for the repositioning of niclosamide as an anticancer agent. In chapter I, a critical review of the literature on the physicochemical properties of the drug was carried out, in addition the results of clinical studies against colorectal and prostate cancer. Besides, a review was carried out on studies that developed formulations containing this drug, as well as hypotheses to improve the biopharmaceutical performance of this molecule. In chapter II, the development of solid amorphous dispersion containing niclosamide was carried out. Drug/polymer solutions were acoustic levitated and characterized by synchrotron X-ray light. This set allowed fast, high quality measurements, as well as the identification of niclosamide recrystallization. Plasdone® and Soluplus® demonstrated better properties to form amorphous dispersions, with the latter showing superior solubility enhancement. The study showed that the developed formulation increased the apparent saturation solubility of niclosamide in water by two times. In chapter III the objective was the development, physicochemical characterization and in vitro anticancer activity of a niclosamide nanoemulsion, having HCT-116 cells as a cellular model. Preliminary results indicated Capmul® MCM C8 as the best liquid lipid for the system, but the first nanoemulsions containing this lipid were not stable to justify its usage. On the other hand, Miglyol® 812 indicated to be a suitable liquid lipid for the system. The niclosamide nanoemulsion (~200 nm) with Miglyol® 812 and poloxamer 188 was stable for 56 days, with a monomodal particle size distribution. Cell viability assay against HCT-116 cells demonstrated that niclosamide cytotoxicity is time and concentration dependent. Results herein obtained encourage further research to understand and optimize niclosamide performance as an anticancer drug substance

O antiparasitário niclosamida tem apresentado promissora atividade anticâncer em estudos pré- clínicos contra diversos tipos de câncer, como coloretal e próstata. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver formulações inovadoras para o reposicionamento da niclosamida como agente anticâncer. No capítulo I foi realizada revisão crítica da literatura sobre as propriedades físico-químicas do fármaco, além de resultados de estudos clínicos da niclosamida contra câncer de coloretal e de próstata. Além disso, foi feita revisão sobre estudos que desenvolveram formulações contendo esse fármaco, bem como hipóteses para melhorar o desempenho biofarmacêutico dessa molécula. No capítulo II foi realizado o desenvolvimento de dispersão solida amorfa contendo niclosamida. Soluções de fármaco/polímero foram levitadas em levitador acústico e caracterizadas por raios-X de luz síncrotron. Este conjunto permitiu medições rápidas e de alta qualidade, bem como identificação de recristalização da niclosamida. Plasdone® e Soluplus® demonstraram melhores propriedades para formar as dispersões amorfas, com o último apresentando aumento de solubilidade superior. O estudo mostrou que a formulação desenvolvida aumentou em duas vezes a solubilidade aparente de saturação da niclosamida em água. No capítulo III o objetivo foi o desenvolvimento, a caracterização físicoquímica e atividade anticâncer in vitro de uma nanoemulsão de niclosamida, tendo células HCT-116 como modelo celular. Resultados preliminares indicaram o Capmul® MCM C8 como o melhor lipídio líquido para o sistema, mas as primeiras nanoemulsões contendo este lipídio não foram estáveis para justificar seu uso. Por outro lado, Miglyol® 812 indicou ser um lipídio líquido adequado para o sistema. A nanoemulsão de niclosamida (~200 nm) com Miglyol® 812 e poloxâmero 188 foi estável por 56 dias, com distribuição monomodal do tamanho de partícula. O ensaio de viabilidade celular contra células HCT-116 demonstrou que a citoxicidade da niclosamida é dependente do tempo e da concentração. Os resultados aqui obtidos encorajam mais pesquisas para entender e otimizar o desempenho da niclosamida como uma substância anticancerígena

Himenolepiasis por Hymenolepis nana, a propósito de 2 casos / Hymenolepiasis due to Hymenolepis nana, in relation to 2 cases

La himenolepiasis es una infección parasitaria cosmopolita; su prevalencia global oscila entre 0.1 y 58%, es más frecuente en niños. El agente etiológico es el cestodo Hymenolepis nana, que evoluciona mediante ciclos vitales: monoxénico (en el cual existe un único huésped definitivo e intermediario que puede ser el ser humano, ratas y ratones) y un ciclo heteroxénico (en el que un artrópodo ­pulga o gorgojo­ consume los huevos presentes en las materias fecales y desarrolla el cisticercoide ­larva­). Este vector es ingerido por el huésped definitivo (humano o rata) desarrollando posteriormente la infección. Los síntomas dependerán del grado de afectación de las vellosidades del intestino delgado; se destacan: dolor abdominal, meteorismo, diarrea, irritabilidad, prurito anal y anorexia. El tratamiento de elección es el praziquantel 25 mg/kg dosis única. Presentamos 2 casos de usuarios adultos que acuden al Centro de Salud de San Antonio de Pichincha ­ Quito, con sintomatología inespecífica, a los que se les realiza examen coproparasitario como control al primero y como sospecha por contacto con roedor al segundo; en ambos casos se encuentra el parásito. Aunque se decide iniciar el tratamiento con praziquantel, no se lo consigue, por lo que se prescribe niclosamida 2 g por día durante 2 días; desapareció el cuadro sintomático y el parásito en el examen de control de laboratorio (AU)

Hymenolepiasis is a parasitic infection with a cosmopolitan distribution, it has a global prevalence ranging from 0.1 to 58%. Is more frequent in children and is produced by the Hymenolepis nana basket, which evolves through life cycles: monoxenic, with a single final host and an intermediate host, which can be a man, rats or mice. In the heterocyclic cycle, it's evident the presence of an arthropod (flea or weevil) that consumes eggs in fecal matter and develops the cysticercoid (larva). Then, this vector is ingested by the definitive host (human or rat) who is going to develop the infection subsequently. Symptoms depend on the degree of involvement of villi in the small intestine, including abdominal pain, bloating, diarrhea, irritability, anal pruritus and anorexia. The treatment of choice is praziquantel in a single dose of 25 mg. In the present work, we describe the cases of users who visited the Health Center of San Antonio de Pichincha in Quito. They came with nonspecific symptomatology. At first, they were analyzed through a coproparasitary examination of the control and the suspicion of contact with the rodent at second. In both cases with the pathology. It was decided to start the treatment. However, this medication was not obtained, so a dose of 2 g per day for 2 days of niclosamide was given for disappearing of the clinical picture. (AU)