Evaluation of eggshell membrane as an alternative biopolymeric matrix for delivery of nimesulide / Avaliação da membrana da casca do ovo como uma matriz biopolimérica alternativa para entrega de nimesulida / Evaluación de la membrana de la cáscara de huevo como una matriz de biopolímero alternativa para la administración de nimesulida

SUMMARY Introduction: Eggshell membrane (ESM) is a tissue found between the eggshell and the albumen of eggs that has attractive properties for use in drug delivery systems. Aim: To incorporate in ESM and used it as a model drug in release studies. The color change and FTIR analysis of the biopolymer proved the incorporation of nimesulide in ESM. Results: The drug uptake was 176.83 and 122.69 mg g-1 by natural and cross-linked ESM. Release studies were carried out using a spectrophotometric flow system in simulated intestinal fluid pH 7.4. The release profiles showed that after 60 minutes 54.55 and 42.58 % of the drug were released from natural and cross-linked ESM, respectively. Kinetics parameters indicated that drug release was better described by the Higuchi model and through a non-Fickian release. Conclusion: Considering these results is proved that ESM has the potential to become a polymeric matrix for drug release systems.

RESUMO Introdução: a membrana da casca do ovo (MCO) é um tecido encontrado entre a casca e o albúmen de ovos que possui propriedades atrativas para uso em sistemas de liberação de fármacos. Objetivo: incorporar à MCO e utilizá-la como fármaco modelo em estudos de liberação. Mudança de coloração e análises de FTIR do biopolímero comprovaram a incorporação da nimesulida na MCO. A incorporação do fármaco foi de 176,83 e 122,69 mg g-1 na MCO natural e reticulada, respectivamente. Resultados: os estudos de liberação foram realizados usando um sistema de fluxo espectrofotométrico em fluido intestinal simulado pH 7,4. Os perfis de liberação mostraram que após 60 minutos 54,55 e 42,58 % do medicamento foram liberados da MCO natural e reticulada, respectivamente. Os parâmetros cinéticos indicaram que a liberação do fármaco foi mais bem descrita pelo modelo de Higuchi e por meio de uma liberação não Fickiana. Conclusão: considerando estes resultados, fica comprovado que a MCO tem potencial para se tornar uma matriz polimérica para sistemas de liberação de fármacos.

RESUMEN Introducción: La membrana de cáscara de huevo (MCH) es un tejido que se encuentra entre la cáscara de huevo y la albúmina de los huevos que tiene propiedades atractivas para su uso en sistemas de administración de fármacos. Objetivo: Incorporar en MCH y utilizarla como fármaco modelo en estudios de liberación. El cambio de color y el análisis FTIR del biopolímero demostraron la incorporación de nimesulida en MCH. Resultados: La captación del fármaco fue de 176,83 y 122,69 mg g-1 por MCH natural y reticulado. Los estudios de liberación se llevaron a cabo utilizando un sistema de flujo espectrofotométrico en líquido intestinal simulado pH 7,4. Los perfiles de liberación mostraron que después de 60 minutos el 54,55 y el 42,58 % del fármaco se liberó de la MCH natural y reticulada, respectivamente. Los parámetros cinéticos indicaron que la liberación del fármaco se describió mejor mediante el modelo de Higuchi y mediante una liberación no Fickian. Conclusión: De acuerdo con estos resultados, el MCH tiene el potencial de convertirse en una matriz polimérica para sistemas de liberación de fármacos.

Descripción y cuantificación de riesgos atribuidos a analgésicos antiinflamatorios no esteroides no selectivos consumidos por la población mexicana / Description and quantification of risks attributed to non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs consumed by Mexican population

Resumen OBJETIVO Analizar las reacciones adversas a medicamentos asociadas con la administración de antiinflamatorios no esteroides (AINEs) no selectivos reportadas al Centro Nacional de Farmacovigilancia durante el periodo 2011-2014. MATERIAL Y MÉTODO Estudio en el que para el análisis descriptivo se utilizó la base de datos del Centro Nacional de Farmacovigilancia 2011-2014 que contiene las reacciones adversas a medicamentos asociadas con la administración de analgésicos provenientes de los diferentes integrantes del Programa Permanente de Farmacovigilancia, que se agruparon de acuerdo con edad y sexo del paciente, procedencia de la reacción adversa a medicamentos, principio activo sospechoso, gravedad y causalidad de la reacción. RESULTADOS 4553 reacciones adversas a medicamentos se asociaron con la administración de un AINE (3.9%). El metamizol fue el más reportado con 21.1% del total de reacciones adversas registradas para este grupo de medicamentos. CONCLUSIONES El metamizol fue el medicamento con más reacciones adversas a medicamentos reportadas. Las reacciones dermatológicas de importancia (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell) se manifestaron mayormente con nimesulida.

Abstract OBJECTIVE To analyze drug-adverse reactions related to the administration of non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) reported to the National Pharmacovigilance Center from 2011 to 2014. MATERIAL AND METHOD A study was done in which for the descriptive analysis was used the database of the National Pharmacovigilance Center 2011-2014 containing the drug-adverse reactions related to the administration of analgesic drugs coming from the different members of the Permanent Program of Pharmacovigilance, that were grouped according to: age and sex of patient, proceeding of the drug-adverse reaction, suspect active principle, severity and causality of reaction. RESULTS 4553 drug-adverse reactions were related to the administration of an NSAID (3.9%). Metamizol was the most reported with 21.1% of the total of adverse reaction registered for this group of drugs. CONCLUSIONS Metamizol was the drug with more drug-adverse reactions reported. The dermatological reactions of importance (toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and Lyell syndrome) were higher reported with nimesulide.

Desenvolvimento de comprimidos de liberação prolongada de nimesulida contendo ferrita para avaliação do trânsito gastrintestinal por meio de técnica biomagnética / Development of prolonged release tablets of nimesulide containing ferrite for evaluation of gastrointestinal transit by means of biomagnetic technique

As Formas Farmacêuticas de Liberação Prolongada (FFLP) têm sido uma alternativa eficaz na terapia, pois proporcionam maior adesão do paciente ao tratamento em função da redução da frequência de dosagem ao longo do dia, sendo sua principal característica, a modulação da liberação/dissolução do fármaco. Entretanto, esta etapa pode ser influenciada por diferentes fatores, dentre eles: os físico-químicos relacionados ao fármaco; os farmacêuticos, principalmente relacionados aos excipientes empregados e às técnicas de obtenção da forma farmacêutica (FF) e os fisiológicos do trato gastrintestinal (TGI), como por exemplo, o pH dos líquidos do TGI, o tempo de esvaziamento gástrico, a motilidade intestinal, entre outros. Desse modo, a avaliação do trânsito da FF no TGI, após a sua administração, permite uma melhor compreensão dos fatores que podem afetar as etapas de liberação/dissolução do fármaco in vivo. Dentre as técnicas empregadas com esse objetivo, destacam-se: a cintilografia e os métodos biomagnéticos. A Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) é um método biomagnético que tem se mostrado promissor para este tipo de estudo, por ser não invasivo, portátil, livre de radiação ionizante, e por apresentar acurácia e versatilidade. Diante do exposto, o presente trabalho teve como objetivos, desenvolver e caracterizar sob o aspecto biofarmacotécnico in vitro, um sistema de liberação prolongada contendo nimesulida (fármaco-modelo) e marcador magnético (ferrita), visando obtenção de ferramenta para avaliação do trânsito gastrintestinal por meio de técnica biomagnética. Para isto foram desenvolvidas quatro formulações de comprimidos de liberação prolongada contendo nimesulida, ferrita e diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC): NF1 (30% HPMC); NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) e NF4 (10% HPMC). Essas foram avaliadas quanto ao comportamento de dissolução por meio de ensaios com aparato 4 e avaliação da cinética e da eficiência de dissolução (ED%). Posteriormente, estudos biomagnéticos, in vitro e in vivo, foram conduzidos com emprego da técnica de BAC para a formulação selecionada. Os resultados obtidos mostraram que as 04 formulações desenvolvidas apresentaram porcentagens de dissolução distintas em função das diferentes concentrações de HPMC (NF1 = 13,2%; NF2 = 40,1%; NF3 = 72,5% e NF4 = 91,5%). A formulação NF4, com menor concentração de HPMC, foi escolhida para os estudos por meio de BAC em função dos resultados de ED% (54,3%) e por apresentar comportamento mais próximo de uma formulação de liberação prolongada. Em relação aos resultados de BAC in vitro, destaca-se que a formulação NF4 (10%HPMC) apresentou aumento de área magnética de forma independente do pH do meio, sugerindo que a hidratação/intumescimento da HPMC independe do pH. Em relação à avaliação do trânsito intestinal (estudo in vivo) foram obtidos os seguintes dados: Tempo médio de Residência Gástrica (TTR) - 89 minutos; Tempo médio do Trânsito Orocecal (TTO) - 313 minutos e Tempo médio do Trânsito Intestinal (TTI) - 224 minutos. Os dados de BAC in vivo permitiram observar que o aumento de área magnética atingiu um platô em cerca de 80 minutos após a administração da formulação NF4. A comparação dos dados de BAC in vitro e BAC in vivo, relacionados ao trânsito gastrintestinal, indica que a formulação NF4, após apresentar o ápice de intumescimento, foi capaz de manter sua estrutura permanente ao longo do TGI, favorecendo assim a liberação modulada do fármaco. Os resultados obtidos demonstraram que a formulação desenvolvida foi eficiente para avaliar e caracterizar o trânsito no TGI por meio da técnica de BAC e também permitiram uma estimativa do comportamento do fármaco em relação a solubilidade em cada porção do TGI, proporcionando assim uma ferramenta adequada para avaliação do trânsito do TGI e desenvolvimento de FFLP

Extended Release (ER) dosage forms have been an effective alternative in therapy, since they provide greater patient adherence to treatment as a function of the reduction of the frequency of dosing throughout the day, its main characteristic being the release / dissolution modulation of the drug. However, this stage can be influenced by different factors, among them: the physical and chemical related to the drug; the pharmacists, mainly related to the excipients employed and the techniques of obtaining the form dosage and the physiological ones of the gastrointestinal tract (GI tract), as for example, the pH of the liquid of the GI tract, gastric emptying time, intestinal motility, among others. Thus, assessment of dosage forms transit in GI tract after its administration allows a better understanding of the factors that may affect the drug release / dissolution steps in vivo. Among the techniques used for this purpose, the following stand out: scintigraphy and biomagnetic methods. Alternating Current Biosensiometry (ACB) is a biomagnetic method that has shown promise for this type of study, since it is non-invasive, portable, free of ionizing radiation, and because of its accuracy and versatility. In view of the above, the aim of this work was to develop and characterize a sustained release system containing nimesulide (study drug) and magnetic marker (ferrite) under the in vitro biopharmaceutical aspect, aiming to obtain a tool to evaluate the GI tract transit through means of biomagnetic technique. For this, four formulations of extended release tablets containing nimesulide, ferrite and different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): NF1 (30% HPMC) were developed; NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) and NF4 (10% HPMC). These were evaluated for dissolution behavior by apparatus 4, assays and kinetics and dissolution efficiency (ED%). Subsequently, biomagnetic studies, in vitro and in vivo, were conducted using the ACB technique for the selected formulation. The results showed that the formulations developed showed different percentages of dissolution as a function of the different concentrations of HPMC (NF1 = 13.2%, NF2 = 40.1%, NF3 = 72.5% and NF4 = 91.5%). The NF4 formulation, with a lower concentration of HPMC, was chosen for the ACB studies as a function of ED% results (54,3%) and because of the behavior of a sustained release formulation. In relation to the in vitro ACB results, the NF4 formulation (10% HPMC) showed an increase in magnetic area independently of the pH of the medium, suggesting that the HPMC hydration / swelling is independent of pH. In relation to intestinal transit evaluation (in vivo study) the following data were obtained: Mean Time of Gastric Residency (TTR) - 89 minutes; Mean Time of Orocecal Transit (OCTT) - 313 minutes and Mean Time of lntestinal Transit (TTI) - 224 minutes. ACB data in vivo showed that the increase in magnetic area reached a plateau in about 80 minutes after administration of the NF4 formulation. Comparison of in vitro ACB and ACB data in vivo, related to gastrointestinal transit, indicates that the NF4 formulation, after showing the swelling apex, was able to maintain its permanent structure throughout the GI tract, thus favoring the modulated release of the drug. The obtained results demonstrated that the developed formulation was efficient to evaluate and characterize the transit in the GI tract by means of the ACB technique and allowed a prediction of the behavior of the drug in relation to the solubility in each portion of the GI tract, thus providing a suitable tool for evaluation of the GI tract transit and the development of sustained release formulation

Perfuração gástrica em um canino induzida por nimesulida / Gastric perforation in a canine induced by nimesulide

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm sido muito utilizados na clínica de pequenos animais (FOX e JOHNSTON, 1997). Esses medicamentos possuem excelentes efeitos terapêuticos no alívio da dor e no tratamento de processos inflamatórios, no entanto possuem efeitos adversos especialmente no trato gastrointestinal onde podem promover o aparecimento de úlceras focais. As úlceras são lesões caracterizadas pela destruição da mucosa do trato gastroentérico (WILLARD, 2003). O objetivo deste trabalho é relatar o tratamento cirúrgico de um canino diagnosticado com úlcera gástrica perfurante devido ao uso de nimesulida.

Cápsulas gelatinosas duras de nimesulida: a influência do amido glicolato de sódio, e sua concentração, na dissolução do fármaco / Hard gelatin capsules of nimesulide: the influence of sodium starch glycolate, and its concentration, on the dissolution of the drug

This article reports a study of the influence of sodium starch glycolate (SSG) on the dissolution of nimesulide carried in hard gelatin capsules. Some physicochemical parameters of nimesulide were characterized and formulations containing three different contents of SSG were prepared, to compound the hard gelatin capsules of nimesulide. The capsules obtained, as well as the reference drug, were subjected to in vitro dissolution tests. During the maximum pharmacopoeial dissolution time, the amount of drug substance dissolved was determined and the dissolution profile was traced from the amount of drug dissolved in each time interval. The dissolution profiles were compared by the simple Model-Independent Method, by statistical assessment of the dissolution profile data for each time interval and by the dissolution efficiency (DE). The results show that SSG, used as a disintegrant, has a positive influence on the dissolution of nimesulide, facilitating the disintegration of the dosage form, increasing the contact surface of the drug with water and with it the dissolution rate. The N3 capsules, which had the highest content of SSG, 13% (w/w), complied with the pharmacopoeial specification for dissolution tests and the comparative tests of dissolution profiles showed that the N3 capsules exhibited rapid dissolution and an in vitro dissolution profile similar to that of the reference drug. Thus, the N3 capsules can be considered as a pharmaceutical alternative to the reference drug.

O presente trabalho avaliou a influência do Amido Glicolato de Sódio (AGS) na dissolução da nimesulida veiculada em cápsulas gelatinosas duras. Para tanto, foram caracterizados alguns parâmetros físico-químicos da nimesulida; e formulações, contendo diferentes concentrações de AGS, foram preparadas para compor as cápsulas gelatinosas duras de nimesulida. As cápsulas obtidas, bem como o medicamento referência, foram submetidos aos ensaios de dissolução in vitro. Determinou-se, para o tempo de dissolução máximo farmacopeico, a quantidade da substância ativa dissolvida, bem como traçou o perfil de dissolução a partir da quantidade de substância dissolvida em cada intervalo de tempo. A comparação dos perfis de dissolução foi realizada pelo Método Modelo Independente Simples, pela avaliação estatística dos dados dos perfis de dissolução para cada intervalo de tempo e pela Eficiência de Dissolução (ED). Os resultados mostram que o AGS, utilizado como desintegrante, tem características que interferem positivamente na dissolução da nimesulida, facilitando a desintegração da forma farmacêutica, aumentando a superfície de contato do ativo com a água e, com isso, a velocidade de dissolução. As cápsulas N3, que possuem 13% (p/p) de AGS, cumprem com as especificações farmacopeicas para os testes de dissolução, e ensaios comparativos de perfis de dissolução mostram que as cápsulas N3 apresentam dissolução rápida e perfil de dissolução in vitro semelhante ao medicamento referência. Logo, as cápsulas N3 podem ser consideradas como alternativas farmacêuticas aos comprimidos referência.

Effect of processing variables and in-vitro study of microparticulate system of nimesulide

Microparticulate systems of nimesulide (NIM) were prepared by modified solvent evaporation method using different variables such as polymer: drug (NIM) ratios (cellulose acetate, CA: nimesulide, NIM) (1:9, 1:6 and 1:3), agitation speeds (500-1500 rpm) and stirring time (15-30 min). The effects of processing variables were evaluated by microparticle size and entrapment efficiency. The average microparticle size increases from 66.8±1.45 to 87.3±1.06 µm with increase in the polymer concentration while reduces with increase in agitation speed and stirring time; but at the too higher speed gives irregular shape of particles. The highest entrapment efficiency (77.83±0.51 percent), size uniformity, free flowability, i.e., angle of repose (23.5±0.4º) and compressibility index (14.2±0.6 percent), of microparticles were found with 1:6 (polymer: drug ratio), at 1000 rpm and 20 min stirring time among all prepared microparticles (P < 0.05). The in-vitro drug release study of microparticles with optimized processing variables (agitation speed and time) were carried out and compared with conventional and marketed SR tablets. The conventional tablet releases maximum drug within 4 h while microparticulate system releases more than 14 h. All formulations followed first order release kinetic and diffusion controlled drug release (Higuchi model). These microparticles are stable at room temperature (25±1 ºC) but agglomerate at elevated temperature (50±1 ºC) by softening and fusion of the polymer observed under SEM study.

Prepararam-se sistemas microparticulados de nimesulida (NIM) pelo método modificado de evaporação do solvente usando diferentes variáveis, tais como proporções polímero fármaco(NIM) (acetato de celulose, CA: nimesulida, NIM) (1:9, 1:6 e 1:3), velocidades de agitação (500-1500 rpm) e tempo de agitação (15-30 min). Os efeitos das variáveis do processo foram avaliados pelo tamanho da partícula e pela eficiência no encapsulamento. O tamanho médio das micropartículas aumenta de 66,8±1,45 a 87,3±1,06 µm com o aumento na concentração de polímero, enquanto reduz com o aumento da velocidade e do tempo de agitação, mas velocidades mais altas resultam em partículas de formas irregulares. A eficácia de encapsulamento mais alta (77,83±0,51 por cento), uniformidade de tamanho, fluxo livre, isto é, ângulo de repouso (23,5±0,4º), e índice de compressibilidade (14,2±0,6 por cento), das micropartículas foram encontrados com a proporção de 1:6 (polímero:fármaco), a 1000 rpm e 20 min de tempo de agitação entre todas as micropartículas preparadas (P < 0,05). O estudo da liberação do fármaco das micropartículas in vitro com variáveis do processo otimizadas (velocidade de agitação e tempo) foi desenvolvido e comparado com comprimidos convencionais e comercializados SR. O comprimido convencional libera o máximo de fármaco dentro de 4 h enquanto o sistema microparticulado libera em mais que 14 h. Todas as formulações seguiram cinética de liberação de primeira ordem e liberação do fármaco controlada pela difusão (modelo de Higuchi). Estas microparticulas são estáveis à temperatura ambiente (25±1 ºC), mas se aglomeram a temperaturas elevadas (50 ± 1 ºC) por meio do amolecimento e fusão do polímero observada sob o estudo SEM.

Endoscopia gastroduodenal após administração de nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam em cães / Gastroduodenal endoscopy after nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam administration in dogs

Avaliaram-se os aspectos da mucosa gastroduodenal em cães tratados experimentalmente com nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam. Foram formados quatro grupos com oito cães. Os grupos 1, 2 e 3 receberam, respectivamente, tratamento com nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam durante 21 dias, e o grupo 4 foi utilizado como controle. Todos os animais foram avaliados por exames endoscópicos do estômago e duodeno antes do experimento e aos 10 e 21 dias de tratamento. Os cães não manifestaram qualquer alteração clínica ou laboratorial durante o período de estudo. A avaliação endoscópica da mucosa gastroduodenal apresentou apenas lesões consideradas de baixo grau. Esses antiinflamatórios mostraram-se seguros para o trato gastrintestinal de cães clinicamente saudáveis

The gastroduodenal mucosa in dogs experimentally treated with nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam was evaluated. There were four groups with eight dogs in each. Groups one, two and three were given nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam, respectively, during 21 days and group four was used as control. All animals were evaluated by gastroduodenoscopy before the study and on the 10th and 21st days. The dogs did not show any clinical or laboratorial changes during the study. The endoscopic evaluation of gastroduodenal mucosa showed only low degree lesions. These anti-inflammatory drugs showed to be safe for the gastrointestinal tract in healthy dogs

Numesulida em microgrânulos de liberação prolongada em dose única no tratamento de 980 pacientes com processos inflamatórios de diversas etiologias / The single oral dose of nimesulid slow releasemicrogranules treatment of 980 patients with several etiology inflamatory disorders

Objetivo: Avaliar eficácia e tolerabilidade do uso, durante 10 dias, de uma única dose diária de 200 mg de nimesulida em cápsulas com microgrânulos de liberação prolongada no tratamento de processos inflamatórios de diversas etiologias. Métodos: Ensaio clínico aberto, não-controlado que envolveu 980 pacientes de ambulatório de ambos os sexos, com idades que variaram entre 13 e 92, com média de 42 anos. Foram avaliados a sintomatologia (dor, edema, eritema e rigidez) e o resultado global do tratamento: a eficácia (opinião do médico e do paciente) e a tolerabilidade. Resultados: Foram tratados processos inflamatórios articulares e extra-articulares (51,8% ), de orofaringe (31,1% ), ginecológicos (8,0%), de pele e tecido celular subcutâneo (5,8%) e de outros tipos (3,3%). A maior parte dos casos estava na fase aguda (72,5% ), com tempo de doença mediano de cinco dias e sem tratamento prévio (56,1% ). Os pacientes chegaram perto da remissão em 94,7% (dor), 97,9% (edema), 98,8% (eritema) e 92,9% (rigidez) dos casos que apresentavam o sintoma ao início do tratamento. Os processos articulares e extra-articulares tiveram 79,5% de bons resultados, os de orofaringe, 98,4 , os ginecológicos, 89,7% e os de pele, 98,3%. Em geral, o tratamento teve bons resultados em 86,6% (opinião do médico) e em 92,5% (opinião do paciente) . Transitórios e de intensidade leve a moderada, na sua maioria, os efeitos colaterais ocorreram em 6,6% e causaram a interrupção da terapia em apenas 1,5% dos casos. A tolerabilidade foi considerada excelente em 87,5% e boa em 9,2% dos casos. Completaram o tratamento 98,2% dos pacientes. Conclusões: A nimesulida na forma de microgrânulos de liberação prolongada e no esquema de dose única diária é uma ótima alternativa cara o tratamento de processos inflamatórios de qualquer etiologia, pois alia elevada eficácia terapêutica, com lógica e segurança.