Acute hepatic porphyrias for the neurologist: current concepts and perspectives / Porfirias hepáticas agudas para o neurologista: conceitos atuais e perspectivas

ABSTRACT Background: Acute hepatic porphyrias represent an expanding group of complex inherited metabolic disorders due to inborn errors of metabolism involving heme biosynthesis. Objective: We aimed to review the main clinical and therapeutic aspects associated with acute hepatic porphyrias. Methods: The authors provided a wide non-systematic review of current concepts and recently acquired knowledge about acute hepatic porphyrias. Results: Acute neurovisceral attacks are the most common and life-threatening presentation of this group and are often considered the main clinical manifestation by clinicians during differential diagnosis and the start of proper diagnostic work-up for acute porphyrias. However, atypical presentations with central nervous system involvement, neuropsychiatric disturbances, and some subtypes with photosensitivity usually make the definite diagnosis difficult and late. Early therapeutic interventions are essential during emergency treatment and intercritical periods to avoid recurrent severe presentations. The availability of new disease-modifying therapeutic proposals based on small interfering RNA (siRNA)-based therapies, complementary to the classic intravenous glucose infusion and hemin-based treatments, emphasizes the importance of early diagnosis and genetic counseling of patients. Conclusions: This review article highlights the main biochemical, pathophysiological, clinical, and therapeutic aspects of acute hepatic porphyrias in clinical practice.

RESUMO Introdução: As porfirias hepáticas agudas representam um grupo de doenças metabólicas hereditárias complexas em expansão, decorrentes de erros inatos do metabolismo, envolvendo a via de biossíntese do grupamento heme. Objetivo: realizar revisão dos principais aspectos clínicos e terapêuticos associados com as porfirias hepáticas agudas. Métodos: Os autores realizaram ampla revisão não-sistemática sobre conceitos atuais e conhecimentos recentemente adquiridos. Resultados: Ataques neuroviscerais agudos representam a apresentação clínica mais comum e de maior risco, e são comumente considerados como principal manifestação na prática clínica durante o diagnóstico diferencial e início apropriado da investigação diagnóstica para porfirias agudas. Entretanto, apresentações atípicas com envolvimento do sistema nervoso central, alterações neuropsiquiátricas e alguns subtipos com fotossensibilidade fazem com que o diagnóstico definitivo seja comumente difícil e tardio. As intervenções terapêuticas precoces são essenciais durante o tratamento emergencial e em período intercrítico evitando formas recorrentes graves. A disponibilidade de novas propostas terapêuticas modificadoras de doença baseadas em terapias com pequenas moléculas de RNA de interferência (siRNA) complementares aos clássicos tratamentos com infusão de glicose intravenosa e à base de hemina enfatiza a importância do diagnóstico precoce de tais pacientes e do aconselhamento genético. Conclusões: Este artigo de revisão destaca os principais aspectos bioquímicos, fisiopatológicos, clínicos e terapêuticos das porfirias hepáticas agudas na prática clínica.

Porfiria aguda intermitente com complicações decorrentes do diagnóstico tardio em paciente pediátrico / Acute intermittent porphyria with complications arising from late diagnosis in a pediatric patient

A porfiria é uma doença rara, decorrente da deficiência enzimática associada à biossíntese do grupamento heme. O objetivo deste relato é descrever um caso de crise porfirêmica aguda intermitente em um paciente de 15 anos, que evoluiu rapidamente com tetraplegia e insuficiência renal crônica terminal, além de distúrbios neuropsiquiátricos. Representa uma entidade de difícil diagnóstico devido à inespecificidade dos achados clínicos. À admissão a creatinina era de 6,44 mg/dL e a uréia de 103 mg/dL. Déficit neurológico importante e insuficiência renal crônica são complicações raras, decorrentes do diagnóstico e tratamento tardio. É fundamental que o tratamento seja iniciado imediatamente após o diagnóstico, devido não somente à morbidade a curto-médio prazo, mas também aos possíveis efeitos deletérios permanentes. (AU)

Porphyria is a rare disease, consequence of enzymatic deficiencies associated with heme group biosynthesis. The aim of this report is to describe a case of acute intermittent porphyria crisis in a 15-year-old patient who progressed rapidly with tetraplegia and chronic terminal renal failure, as well as severe neuropsychiatric disorders. It represents an entity of difficult diagnosis due to the lack of specificity of the clinical findings. At admission, creatinine was 6.44 mg / dL and urea was 103 mg / dL. Significant neurological deficit and chronic renal failure are rare complications, arising from late diagnosis and treatment. A greater degree of clinical suspicion is fundamental that treatment be started immediately after diagnosis, due not only to short-term morbidity but also to possible deleterious permanent effects (AU)

Porfiria aguda intermitente y su relación con el síndrome de encefalopatía posterior reversible: reporte de caso / Acute Intermittent Porphyria and it´s relationship with Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome: Case Report

Las porfirias son un grupo heterogéneo de trastornos del metabolismo en el cual hay una deficiencia enzimática específica necesaria en la biosíntesis del grupo hemo. Dentro de estas se destaca la porfiria aguda intermitente como la forma más común, que se caracteriza por episodios de exacerbación o crisis neuroviscerales. Las manifestaciones clínicas son amplias, sin embargo, la presentación con síntomas del sistema nervioso central a diferencia de los síntomas disautonómicos o neuropáticos son poco frecuentes. Reportamos un caso que resalta la relación infrecuente entre la porfiria aguda intermitente y el síndrome de encefalopatía posterior reversible. Paciente femenina de 18 años con dolor abdominal persistente severo, hipertensión arterial, convulsiones, ceguera cortical y neuropatía axonal motora. Se le realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) contrastada que evidenció lesiones hiperintensas corticales y cortico-subcorticales sugestivas de edema vasogénico, compatibles con síndrome de encefalopatía posterior reversible. Se hizo el diagnóstico de porfiria aguda intermitente por elevados niveles de resonancia magnética nuclear (PBG) y ácido 5-amino-levulínico (ALA) en orina y se inició tratamiento con hematina, terapia parenteral hiperglucida y el retiro de agentes porfirinogénicos. Los síntomas centrales así como los hallazgos imagenológicos se resolvieron de forma adecuada con el tratamiento. Este caso resalta la relación inusual entre la porfiria aguda intermitente y el síndrome de encefalopatía posterior reversible, en una paciente con crisis de dolor abdominal persistente, disautonomía, convulsiones, ceguera cortical y neuropatía axonal motora, síntomas que asociados nos deben sugerir estos diagnósticos.

The porphyrias are a heterogeneous group of metabolism disorders in which there is an enzymatic deficiency necessary for the pathway of heme biosynthesis. Within this group, Acute Intermittent Porphyria (AIP) is the most common disorder, characterized by episodes of neuro-visceral crisis. The clinical manifestation spectrum is wide, however symptoms originating from Central Nervous System (CNS) dysfunction are rare. We report a case that shows the infrequent relationship between AIP and Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) An 18-year-old female patient presented with severe persistent abdominal pain, hypertension, seizures, cortical blindness and motor axonal neuropathy. A brain contrasted MRI evidenced a cortical and cortico-subcortical high intensity lesion suggestive of vasogenic edema in frontal, parietal and occipital lobes, compatible with PRES. A diagnosis of AIP was also made due to high levels of PBG and ALA in the urine. Treatment consisted of hematin, intravenous sugar solution and the withdrawal of porphyrinogenic agents. The CNS-related symptoms and the brain lesions shown via imaging resolved appropriately with treatment. This case shows the unusual relationship between AIP and PRES, in a patient that presented with persistent abdominal pain, dysautonomia, seizures, cortical blindness and motor axonal neuropathy, symptoms that, as a whole, can suggest this diagnosis.

Fisiopatologia da porfiria aguda intermitente / Acute intermittent porphyria pathophysiology

Porfirias são transtornos metabólicos de origem genética e caráter autossômico dominante ou recessivo que causam erros na rota da biossíntese das porfirinas e do grupo heme. Dentro desse grupo se destaca a porfiria aguda intermitente como sendo a mais comum entre os demais tipos de porfirias na maioria dos países, com incidência de aproximadamente 1 a 2/100.000 habitantes. Possui caráter autossômico dominante e prevalece no sexo feminino durante o período da menacme. É uma doença que tem como principais sintomas dor abdominal, náuseas, vômitos, alterações do hábito intestinal, taquicardia, febre, neuropatia periférica e distúrbios psiquiátricos. Diversos fatores podem desencadear uma crise, entre eles dieta hipocalórica e pobre em carboidratos, drogas porfirinogênicas, estresse e exercício físico extenuante. O diagnóstico precoce e tratamento adequado melhoram o prognóstico e evitam maiores complicações e a atuação do fisioterapeuta é importante na recuperação da funcionalidade corporal e na melhora da qualidade de vida do paciente. Este trabalho se baseou em uma ampla revisão bibliográfica, com base nos bancos de dados Pubmed, Lilacs e SciELO, acerca do conhecimento científico sobre porfiria aguda intermitente, bem como sua fisiopatologia, diagnóstico diferencial, prevenção, tratamento e recursos adjuvantes como a fisioterapia.

Porfiria aguda intermitente, um importante e raro diagnóstico diferencial de abdômen agudo: relato de caso e revisão da literatura / Acute intermittent porphyria, an important and rare differential diagnosis of acute abdomen: case report and literature review

As porfirias são distúrbios metabólicos relacionados à disfunção enzimática da cadeia de biossíntese do heme, componente fundamental para formação de diversas moléculas. Tal defeito ocasiona um acúmulo de precursores (porfirinas) nocivos ao organismo. As porfirias se manifestam de maneira heterogênea através de sintomas neuroviscerais, cutâneos ou ambos, geralmente durante episódio de agudização denominado crise porfírica após a exposição a algum fator precipitante. No presente artigo é relatado caso de crise porfírica inicialmente diagnosticado como abdômen agudo e tratado com laparotomia exploradora inconclusiva, seguido de revisão de literatura. Durante o pós operatório o quadro evoluiu com sinais neurológicos de tetraparesia, tetraplegia e desconforto respiratório que sugeriam o diagnóstico de síndrome de Guillain-Barré, hipótese afastada após análise do líquor que não mostrou dissociação albumino-citológica. Admitida em unidade de terapia intensiva, dado o quadro neurológico e a necessidade de suporte ventilatório, apresentou colúria e crises convulsivas sendo feita a hipótese de crise porfírica, confirmada com a dosagem de porfirinas na urina de 24 horas. Iniciado o tratamento de suporte, porém, sem o uso de derivados do heme devido a indisponibilidade, a paciente evoluiu com infecção hospitalar, disfunção orgânica e óbito. A porfiria deve ser levada em consideração nos casos agudos de dor abdominal de causa desconhecida, associada a sinais neurológicos como paresias, distúrbios hidroeletrolíticos e psiquiátricos, especialmente em pacientes com presença de fatores precipitantes, história de crises recorrentes e história familiar positiva para porfiria.

Porphyrias are metabolic disorders related to heme biosynthesis pathway enzyme dysfunctions. The heme pathway is fundamental for the formation of a number of molecules, and such defects cause noxious precursors (porphyrins) to build up. Porphyrias are heterogeneously manifested by symptoms that can either be neurovisceral, cutaneous, or both, usually during outburst episodes called porphyric crises. This article presents a literature review and reports on a case of porphyric crisis initially diagnosed as acute abdomen and treated with an inconclusive exploratory laparotomy During the postoperative period, the patient progressed with tetraparesis, tetraplegia and respiratory distress, suggesting Guillain-Barre syndrome, which was precluded after cerebrospinal fluid analysis revealed no albumin-cytological dissociation. The patient was admitted to the intensive care unit due to her neurological disorders, which required ventilation support. After admission, she progressed with choluria and seizures. A porphyric crisis was suspected and confirmed upon a 24 hour urine porphyrins test. Supportive therapy was initiated, but due to unavailability in our hospital, heme derivatives were not given. The patient progressed with nosocomial infection, organ dysfunctions and eventually died. Porphyria should be considered as a differential diagnosis in acute abdomen cases of unknown origin and associated with neurological disorders such as paresis, hydroelectrolytic and psychiatric disorders, especially in patients with triggering factors, with a history of recurring crises and a family history of porphyria.

Porfiria: uma causa rara de abdômen agudo / Porphyria: a rare cause of acute abdomen

É relatado caso clínico de paciente jovem portadora de porfiria aguda intermitente (PAI), cuja apresentação inicial foi de abdômen agudo. O diagnóstico etiológico tardio, depois de duas intervenções cirúrgicas, foi responsável por significativo aumento da morbidade. O objetivo deste relato é alertar os médicos que atendem em serviços de urgência sobre a importância de se considerar o diagnóstico diferencial do abdômen agudo.

This is a case-report of a young female, adult pacient, with intermitent acute porphyria, whose initial presentation was an acute abdomen. The delayed diagnosis, after two surgical interventions, was responsible of increaded morbity. The objective of this report is to warn doctors that works in emergency centers the importance of the diferential diagnosis in the acute abdomen.

Estresse oxidativo em porfiria hepâtica experimental disparadapor succinilacetona - urn inibidor da âcido 5-aminolevulinico desidratase / Oxidative stress in experimental hepatic porphyria triggered bysuccinylacetone — an inhibitor of 5-aminoluvulinic acid dehydratase

Para otimizar urn modelo experimental para o estudo do desbalanço redox em porfirias relacionadas ao acúmulo de ácido 5-aminolevulinico-(ALA), via inibição da ALA desidratase-(ALA-D), ratos foram tratados com o éster metílico de succinilacetona-(SAME), um catabólito da tirosina que inibe fortemente a ALA-D, mimetizando o estado metabólico observado nos portadores de porfirias e tirosinemias. Estabeleceram-se modelos de tratamento agudo por 36 e 18 h. No primeiro, os animais receberam 3 injeções de SAME (10, 40 ou 80 mg/kg, grupos All-IV). No segundo, os animais receberam 3 injeções de 40 mg/kg de SAME, ALA ou éster metílico de ALA (grupos BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, grupo BV), ou 10 mg/kg SAME (grupo BVI). Paralelamente, avaliou-se se os sintomas neurológicos característicos das porfirias decorriam de danos oxidativos mitocondriais. Para isso, aplicou-se uma tecnologia óptica para medidas da difusão da depressão cortical que determinou a oxigenação e o estado redox do cit c em mitocôndrias do córtex cerebral de ratos submetidos ao tratamento crônico com ALA (40 mg/kg), SAME (10 e 40 mg/kg) e ALA:SAME (30:10 mg/kg), a cada 48 h, durante 30 dias. Tratamento agudo/36 h: Os níveis de ALA no plasma, fígado, cérebro e urina e o clearance renal do ALA aumentaram nos grupos tratados. A atividade de ALA-D e a coproporfirina urinaria reduziram. A marcação para proteínas carboniladas, ferro e ferritina aumentou no fígado e cérebro dos grupos tratados, especialmente no All. Os níveis de malondialdeído hepática aumentaram no grupo AIV. A razão GSH/GSH+GSSG e a atividade de GPx cerebrais aumentaram nos grupos AIV e AIII, respectivamente. Consistentemente com estes dados indicando um desbalanço oxidativo induzido pelo SAME, alterações mitocondriais e citosólicas ultraestruturais foram reveladas, especialmente no fígado./Tratamento agudo/18 h: Os níveis de ALA plasmáticos aumentaram nos grupos tratados, exceto em BIV. 0 grupo Bll mostrou aumento dos níveis hepáticos...

To optimize an experimental model for studying redox imbalance in porphyrias related to 5-aminolevulinic acid (ALA) accumulation through the inhibition of ALA dehydratase (ALA-D), rats were treated with methyl ester of succinylacetone (SAME), a tyrosine catabolite that strongly inhibits ALA-D, what mimics the metabolic state observed in patients suffering from porphyrias and tyrosinemias. Models of acute treatment were established during 36 and 18 h. In the first model, animals received 3 injections of SAME (10, 40 or 80 mg/kg, groups All-IV). In the second model, animals received 3 injections of 40 mg/kg SAME, ALA or methyl ester of ALA (groups BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, group BV), or 10 mg/kg SAME (group BVI). Concomitantly, we evaluated if the neurologic symptoms characteristics of porphyrias were a consequence of the oxidative mitochondria! impairment. For this, an optical technology for the measurement of cortical spreading depression was applied. This techonology determined the cerebral oxygenation and the redox state of cit c in mitochondria of the cerebral cortex of rats submitted to a chronic treatment with ALA (40 mg/kg), SAME (10 and 40 mg/kg) and ALA:SAME (30:10 mg/kg), alternate days, during 30 days. Acute treatment/36 h: ALA levels in plasma, liver and urine and clearance of renal ALA increased in treated groups. ALA-D activities and urinary coproporphyrin were found to be decreased. Liver and brain proteins carbonyl, iron and ferritin were higher in the liver of treated groups, especially in All. Liver j malondialdehyde levels were higher in group AIV. Cerebral GSH/GSH+GSSG ratio and GPx activities increased in groups AIV and AIII, respectively. Consistently with these data indicating SAME-induced oxidative imbalance, mitochondrial and cytosolic ultrastructural changes were revealed, especially in the liver. Acute treatment/18 h: Plasma ALA levels increased in all treated groups but BIV. Group BII showed increased hepatic ALA levels…

Porfiria aguda intermitente: relato de caso e revisão da literatura / Acute intermittent porphyria: case report and review of the literature

Porfiria aguda intermitente é patologia incomum, com conseqüências potencialmente graves se não reconhecida precocemente. Dentre as possíveis causas de indução de crises de porfiria, a redução da ingestão calórica é descrita na literatura. Relatamos um caso de porfiria aguda intermitente no pós-operatório tardio de gastroplastia indicada para tratamento da obesidade, revisando aspectos do diagnóstico e tratamento da patologia na unidade de terapia intensiva. Paciente feminina, 31 anos, com história de gastroplastia há 3 semanas admitida na unidade de terapia intensiva com rebaixamento do nível de consciência e desconforto respiratório. Evoluiu com agitação psicomotora, confusão mental, dor abdominal e tetraparesia proximal. Na investigação diagnóstica foi encontrado hiponatremia grave (92 mEq/L), hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipocalcemia, urina turva, sem hematúria. Aventou-se hipótese de porfiria aguda, realizado dosagem do ácido delta-aminolevulínico e porfobilinogênio na urina de 24h, com elevação de ambos. Iniciado tratamento com dieta rica em carboidratos, sem utilizar hematina ou arginato de heme, devido à dificuldades no fornecimento destas medicações. Evoluiu com melhora clínica gradativa e recuperação completa da força muscular após 8 meses. A porfiria aguda intermitente possui sinais e sintomas comuns a muitas patologias clínicas e neuropsiquiátricas dificultando o diagnóstico, em especial quando estes se manifestam isoladamente. Assim, deve-se incluir a porfiria aguda intermitente no diagnóstico diferencial de distúrbios neurológicos, psiquiátricos e gastroenterológicos em crises, no qual todos os demais exames estejam normais. Atenção deve ser dada a pacientes submetidos à cirurgias, em especial cirurgia bariátrica que, além do estresse cirúrgico, limita substancialmente a ingesta calórica podendo desencadear crises. Não há descrito na literatura, até o momento, nenhum caso de porfiria aguda intermitente no pós-operatório...

Acute intermittent porphyria is an unusual pathology with potentially severe consequences when not early detected. Among the possible causes of porphyric crises decrease of caloric intake has been described. A case of acute intermittent porphyria in the late postoperative period of a bariatric surgery performed for treatment of obesity is reported. A review of the diagnostic aspects and management of this pathology in the intensive care unit follows. A 31 year old woman was admitted in the intensive care unit three weeks after a bariatric surgery, with decreased level of consciousness and respiratory distress. The patient evolved with psychomotor agitation, mental confusion, abdominal pain and proximal tetraparesis. Diagnosis investigation disclosed severe hyponatremia (92mEq/L), hypomagnesemia, hypophosfatemia and hypocalcemia and cloudy urine without hematuria. Acute porphyria was suspected and the urine test detected high delta amino-levulinic acid and porphobilinogen. Treatment consisted of a correction of electrolyte disturbances and high carbohydrate intake. Hematin and heme arginate were not used, due to the difficulty to acquire the medication. After 8 months the patient progressed with full recovery of muscle strength and a clinical improvement. Acute intermittent porphyria has signs and symptoms common to several clinical, neurological, psychiatric and gastroenterological pathologies, which complicate diagnosis. Therefore, acute intermittent porphyria should be included in the differential diagnosis of neurological, psychiatric and gastroenterological alterations when results of all other exams are normal. Attention must be given to patients undergoing surgery mainly bariatric that, in addition to procedure stress, substantially limit the total caloric intake, potentially triggering crises. Review of literature did not disclose any report of acute intermittent porphyria crisis induced by bariatric surgery.