Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte / Optimization of new dihydrofolate reductase inhibitors of mycobacterium tuberculosis (mtdhfr): molecular docking, synthesis, evaluation of enzyme inhibition and antimycobacterial activity

A tuberculose (TB) é considerada uma das principais doenças infecciosas e apresenta fatores críticos como a relação com o HIV/AIDS, tratamento longo e a resistência a múltiplos fármacos. A enzima di-hidrofolato redutase das micobactérias (mtDHFR) é um alvo pouco explorado e apresenta grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos contra TB. Estudos preliminares obtiveram fragmentos com baixa afinidade à mtDHFR, entretanto com potencial para otimização. Com isso, o fragmento foi usado como protótipo para a proposição de 22 análogos. Os compostos foram planejados utilizando informações sobre ligantes e a estrutura tridimensional de mtDHFR, além do biososterismo como estratégia norteadora. Os ensaios de docking molecular com a mtDHFR revelaram que os análogos propostos tiveram escores interessantes e, além disso, a inserção de substituintes demonstrou favorecer a ligação à enzima, o que corroborou o planejamento. Com isso, sintetizou-se 22 análogos planejados e o protótipo MB872, por meio de protocolos de alquilação, hidrólise e cicloadição 1,3 dipolar para os compostos com anéis triazol e tetrazol. Os compostos foram obtidos com rendimentos de bom a ótimo (60 ~ 90%) e suas estruturas foram elucidadas por RMN 1H e 13C. Os resultados do ensaio de inibição enzimática corroboraram com os dados de docking, uma vez que a presença do grupo carboxílico revelou ser importante para a atividade. Além disso, alguns dos compostos revelaram atividades interessantes, entre 8 a 40 µM, sendo que o mais ativo apresentou IC50 de 7 µM. Ensaios de cinética enzimática com o análogo mais ativo indicou uma inibição não competitiva com o substrato natural da enzima, uma vez que os valores de Km se mantiveram constantes, enquanto Vmax decaiu (0,22 µM e 0,43 - 0,34 ΔFU/min, respectivamente). Os análogos sintetizados foram mandados para ensaio in vitro para avaliar a atividade frente a micobactéria

Tuberculosis (TB) is an important infectious disease and presents critical factors such as the relationship with HIV / AIDS, long treatment and resistance to multiple drugs. The enzyme dihydrofolate reductase from mycobacteria (mtDHFR) is a poorly explored and presents great potential to be a target for new drugs against TB. Preliminary studies have obtained fragments with low affinity to mtDHFR, but with potential to become lead compounds. Therefore, the fragment was used as a prototype for 22 analogues proposed in this work. The compounds were designed using bioisosterism, information about ligands and the three-dimensional structure of mtDHFR. Molecular docking assays with mtDHFR revealed satisfactory scores for anlogues. Furthermore, the insertion of substituents seemed to increase the affinity with the enzyme. Thereby, twenty two analogues and prototype were synthesized using alkylation, hydrolysiss and 1,3-dipolar cycloaddition methods. The compounds were obtained in good yields (60 ~ 90%) and their structures were elucidated with 1H and 13C NMR spectroscopy. The enzymatic affinity assay corroborates docking results, because the presence of carboxyl group showed to be important for the activity. Furthermore, some of the compounds revealead interesting activities, ranging 8 to 40 µM. The most active showed IC50 of 7 µM and enzyme kinetics assays indicated noncompetitive inhibition with natural enzyme substrate. The synthesized analogs were sent for in vitro assay to assess mycobacteria activity

Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e sí­ntese de inibidores da fosfopanteteí­na adenililtransferase / New antituberculosis agents' candidates: design and synthesis of phosphopantetheine adenylyltransferase inhibitors

A tuberculose (TB) é uma das maiores causas de morte por infecção no mundo, sendo que, em 2015, registraram-se 10,4 milhões de novos casos. O agente etiológico da doença, o Mycobacterium tuberculosis (Mtb), apresenta altos níveis de resistência frente aos quimioterápicos disponíveis para o tratamento da TB. Além disso, a terapia atual da doença explora poucos alvos essenciais ao Mtb. Neste sentido, explorar novos alvos, essenciais ao crescimento e sobrevivência da micobactéria é de grande interesse e poderia gerar fármacos mais efetivos, eficazes contra cepas resistentes e a forma latente da TB. Para este fim, o presente trabalho propôs o desenvolvimento de inibidores da enzima fosfopanteteína adenililtransferase (PPAT), a qual possui caráter regulatório na via de biossíntese da Coenzima A (CoA) da micobactéria. Inicialmente, propuseram-se 50 estruturas de potenciais inibidores da PPAT de M. tuberculosis (MtPPAT), baseando-se na estrutura de seu substrato, a fosfopanteteína, e na estrutura do sítio ativo da enzima. Em seguida, propuseram-se outros 28 ligantes. A fim de se prever as potenciais complementaridades entre os 78 inibidores propostos e o sítio ativo da MtPPAT, empregou-se a estratégia de docking. Posteriormente, realizaram-se cálculos semi-empíricos, com os complexos dos ligantes que se mostraram mais interessantes nas simulações de docking, a fim de se obter informações sobre a entalpia de interação dos ligantes com o sítio ativo da MtPPAT. A partir dos resultados obtidos nos estudos computacionais, selecionaram-se os inibidores que se mostraram mais promissores. A síntese destes ligantes e a de seus fragmentos foi realizada. Avaliaram-se a atividade microbiológica in vitro, bem como a citotoxicidade dos ligantes sintetizados. Alguns dos compostos sintetizados apresentaram atividade frente às cepas sensíveis e resistentes do Mtb na casa de micromolar. Todos os compostos ativos não foram considerados citotóxicos. A fim de validar o planejamento e o alvo dos possíveis inibidores, verificando a atividade inibitória desses frente à enzima MtPPAT, realizou-se a produção e purificação da enzima. Por fim, realizaram-se ensaios de inibição enzimática frente à MtPPAT, os quais permitiram a identificação dos primeiros inibidores da enzima já descritos, com atividade na casa de micromolar, validando-se o alvo em questão

Tuberculosis is one of the major causes of death by infection worldwide. In 2015, 10.4 thousand new cases of the disease were registered. The tuberculosis' causing agent Mycobacterium tuberculosis presents high levels of resistance for the available chemotherapy. Thereof, exploit new M. tuberculosis targets is of utmost importance to overcome drug resistant tuberculosis. In this sense, the enzyme phosphopantetheine adenylyltransferase (PPAT) generates scientific interest since it displays a regulatory role in the M. tuberculosis coenzyme A (CoA) biosynthesis. Therefore, the purpose of the present study was the development of M. tuberculosis PPAT (MtPPAT) inhibitors. Initially, 50 potentially MtPPAT inhibitors were designed based on MtPPAT's substrate and the enzyme's active site. After preliminary results, more 28 compounds were designed. Docking simulations were performed with the 78 compounds synthesized, leading to the prediction of the interaction between the proposed inhibitors and MtPPAT active site. Latelly, semi-empirical calculations were performed with the most promising compounds. These calculations were carried out to obtain information about the enthalpy interactions between compounds and MtPPAT active site. Computational studies led to the selection of the most promising inhibitors. Those compounds and some of their fragments were synthesized, purified, and characterized. The synthesized compounds had their in vitro microbiological activity and cytotoxicity evaluated. Some of the synthesized compounds showed activity against the Mtb sensitive and resistant strains in micromolar range. Besides that, the active compounds were not considered cytotoxic. To validate the potential inhibitors' design and evaluate their capacity to inhibit MtPPAT, the enzyme was produced and purified. MtPPAT inhibitory assays were performed, leading to the first inhibitors of the enzyme, with activity in micromolar range, validating the target

El mundo oculto de las interacciones farmacológicas en anestesia / The hidden world of drug interactions in anesthesia

Abstract Drug interactions represent the cornerstone in the basic anesthetic triangle and knowledge about such interactions contributes to a solid foundation for administering medications. This article dwells on the anesthetic drug interactions: pharmaceutical (mixing or not mixing), pharmacokinetic (alterations in distribution, metabolism, or clearance), pharmacodynamics (synergism, additive effect) and thermodynamic (affinity and intrinsic activity). The basic anesthetic triangle is a current concept and drug interactions are the cornerstone for safe anesthesia. These interactions are currently neglected and hence the anesthetist should recognize any drug interactions for a safer practice of anesthesia.

Resumen Las interacciones farmacológicas constituyen los pilares de la tríada básica de la anestesia y su conocimiento contribuye a tener unas bases sólidas en la administración de medicamentos. El presente artículo tiene como objetivo hacer una reflexión sobre las interacciones farmacológicas en anestesia: farmacéuticas (mezclar o no mezclar), farmacocinéticas (alteración en la distribución, metabolismo o eliminación), farmacodinámicas (sinergismo, adición) y termodinámicas (afinidad y actividad intrínseca). La tríada básica de la anestesia es un concepto vigente y sus interacciones farmacológicas son los pilares de una anestesia segura. En la actualidad estas interacciones no se tienen en cuenta, razón por la cual es pertinente que el anestesiólogo las tenga presentes para hacer un ejercicio más seguro de los medicamentos que administra.

Enucleação associada à solução de Carnoy no tratamento de tumor odontogênico ceratocístico / Enucleation associated to Carnoy's solution on treatment of keratocistic odontogenic tumor

Tumor Odontogênico Ceratocístico (TOC) é classificado como uma lesão intraóssea benigna, de origem odontogênica. Apresenta comportamento biológico agressivo e alta taxa de recidiva. Por sua heterogeneidade clínica e histológica, gera controvérsias em relação ao tipo de tratamento. Técnicas, como marsupialização, descompressão, enucleação, ou mesmo, ressecção cirúrgica, são algumas opções de tratamento, podendo associar com outras formas de terapias. O presente trabalho tem por objetivo relatar o caso de um paciente do gênero masculino que apresentava lesão osteolítica na região posterior direita da mandíbula, diagnosticada como tumor odontogênico ceratocístico. O tratamento proposto foi enucleação associada à aplicação de solução de Carnoy. Após 4 anos de pós-operatório, a técnica cirúrgica associada à terapia química mostrou-se eficaz, apresentando resultados satisfatórios. O paciente segue em acompanhamento, sem referir queixas álgicas e funcionais, além de não apresentar alterações estéticas... (AU)

Keratocystic odontogenic tumor is classified as a benign intraosseous and odontogenic lesion. It presents an aggressive biological behavior and great tendency to relapse. Also, it is a pathology that is noteworthy due to its clinical and histological heterogeneity. This diversity reflects on controversies in defining the adequate treatment for these lesions, opting for surgical techniques such as marsupialization, enucleation or resection, even associate with other conservative treatment. By upgrading the knowledge of cell biology, development of diagnostic tests and the improvement of surgical techniques, the treatment of oral diseases suffered major changes in recent decades, making it safer and leading to more predictable results. This study aims to report the case of a male patient, suffering from osteolytic lesion in the posterior mandible, diagnosed as keratocystic odontogenic tumor, which was treated by enucleation associated to application of Carnoy's solution, which is an alternative treatment already described. After 4 years follow-up, proposed treatment has been shown efficient presenting satisfactory results. Patient remains accompanied with no pain and functional complaints as well as no aesthetics alterations... (AU)

Estructuración y formulación de la política pública farmacéutica regional y territorial en Colombia / Structuring and Development of Regional and Territorial Pharmaceutical Public Policy in Colombia / Estruturação e formulação da política pública farmacêutica regional e territorial na Colômbia

Problema: radica en la estructuración y formulación de la política pública farmacéutica regional y territorial en Colombia. Justificación: el documento Conpes 155 exige la definición del marco de política pública farmacéutica en Colombia, y por ende a escala departamental y territorial. Método: la fundamentación analítica de dicho Conpes, al igual que el uso de la metodología de marco lógico, fungen como herramientas metódicas para la postulación del trabajo. Marco de referencia: revisión en materia de definición u observancia de políticas públicas farmacéuticas internacionales. Principales resultados: el planteamiento de la respectiva política pública farmacéutica en el departamento de Antioquia y la postulación de dicho escenario en la ciudad capital de Medellín. Conclusiones: la construcción de la política pública farmacéutica nacional aún está en ciernes, obstáculo que impide registrarla en la política pública territorial.

The problem lies on the structuring and development of regional and territorial public drug policy in Colombia. Justification: The document Conpes 155 requires the definition of the public pharmaceutical policy framework in Colombia, and therefore defining it at the departmental and local level. Method: the analytical foundation of the Conpes like the use of the logical framework methodology, serve as methodical tools for the application of the project. Framework: review of the definition or compliance of international drug policies. Main results: the approach of the public pharmaceutical policy in the department of Antioquia and the application of such a scenario in the capital city of Medellin. Conclusions: the construction of a public national drug policy is still in its infancy, fact that hinders the establishment of a territorial public policy.

Problema: reside na estruturação e formulação da política pública farmacêutica regional e territorial na Colômbia. Justificação: o documento Conpes 155 exige a definição do quadro de política pública farmacêutica na Colômbia, e, portanto, na escala departamental e territorial. Método: a fundamentação analítica de tal Conpes, mesmo que o uso da metodologia de quadro lógico, agem como ferramentas metódicas para a execução do trabalho. Quadro de referência: revisão em matéria de definição ou observância de políticas públicas farmacêuticas internacionais. Principais resultados: a colocação da respetiva política pública farmacêutica no departamento de Antioquia e a proposição de tal cenário na cidade capital de Medellín. Conclusões: a construção da política pública farmacêutica nacional ainda está na infância, obstáculo que impede cadastrá-la na política pública territorial.

Inibição de Ciclooxigenases 1 (COX-1) e 2 (COX-2) por Monoterpenos: um Estudo in Silico / Cyclooxygenase 1 (COX-1) and 2 (COX-2) Inhibition by Monoterpenes: an in Silico Study

Os monoterpenos têm sido reportados na literatura por suas importantes atividades farmacológicas, tais como antitumoral e anti-inflamatória. O processo inflamatório pode ser controlado, por exemplo, pelo uso de substâncias químicas inibidoras de ciclooxigenases. No entanto, apesar de vários trabalhos reportarem sobre a atividade anti-inflamatória de óleos essenciais e/ou monoterpenos isolados, poucos têm estudado se o mecanismo de ação ocorre devido à inibições de enzimas envolvidas no processo inflamatório. Diante do exposto, este trabalho teve como objetivo aplicar abordagens in silico para o entendimento das propriedades anti-inflamatórias apresentadas por óleos essenciais ricos em monoterpenos. Para isto, selecionou-se vinte monoterpenos, comuns em óleos essenciais, e realizou-se um estudo in silico das propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e interações com enzimas ciclooxigenases 1 (COX-1) e 2 (COX-2). Os resultados obtidos sugerem que estes produtos naturais possuem características moleculares e propriedades farmacocinéticas (entre elas, absorção no intestino humano, ligação com proteínas plasmáticas e coeficiente de partição sangue-cérebro) adequadas para substâncias bioativas candidatas a fármacos. As propriedades determinadas são condizentes com as atividades que têm sido relatadas para monoterpenos presentes em óleos essenciais e/ou isolados. Além disso, alguns dos monoterpenos avaliados apresentaram interação com as enzimas COX-1 e COX-2, com energia e orientação semelhante ao fármaco ibuprofeno. Entre os monoterpenos avaliados, o geraniol foi o que apresentou maior energia de interação com as enzimas COX-1 e COX-2, estando ancorado na mesma região da enzima que o ibuprofeno. Desta forma, estudos in silico adicionais poderão contribuir para o melhor entendimento do mecanismo de ação de monoterpenos com ação anti-inflamatória.

The monoterpenes have been reported for their important pharmacological activities such as antitumor and anti-inflammatory. The inflammatory process may be controlled, for example, by the use of cyclooxygenase inhibitors. However, despite many studies on the anti-inflammatory activity of essential oils and/or isolated monoterpenes, few studies have investigated the mechanism of action due to inhibition of enzymes involved in the inflammatory process. Given the above, this study aimed to apply in silico approaches to understand the anti-inflammatory properties of the essential oils rich in monoterpenes. For this, we selected twenty monoterpenes, common in essential oils, and performed an in silico study of the physicochemical and pharmacokinetic properties and interactions with cyclooxygenase 1 (COX-1) and 2 (COX-2) enzymes. The results suggest that these natural products have molecular characteristics and pharmacokinetic properties (including the human intestinal absorption, plasma protein binding, and blood-brain coefficient partition) suitable for bioactive substances drug candidates. The determined properties are consistent with the activities reported for monoterpene in essential and/or isolated oils. Moreover, some of the monoterpenes showed interaction with COX-1 and COX-2 enzymes, with energy and orientation similar to ibuprofen. Among the monoterpenes evaluated, the geraniol showed the greatest interaction energy with the COX - 1 and COX - 2 enzymes, being anchored in the same region of the enzyme that ibuprofen. Thus, additional in silico studies can contribute to a better understanding of the mechanism of monoterpenes with anti-inflammatory action.

Influencia del marco regulatorio de los productos farmacéuticos en la salud pública² Análisis a partir de la ratificación por Colombia del Convenio ADPIC y de los Tratados de Libre Comercio con los Estados Unidos y la Unión Europea / Influence of the Regulatory Framework for Pharmaceuticals in Public Health Analysis from Colombia's ratification of the Agreement on Intellectual Property Rights Trade-Related (TRIPS) and the Free Trade Agreements with the United States and the European Union / Influência do marco regulatório dos produtos farmacêuticos na saúde pública Análise a partir da ratificação pela Colômbia do Convênio ADPIC e dos Tratados de Livre Comércio com os Estados Unidos e a União Europeia

Este artículo tiene por objetivo estudiar la relación entre la disponibilidad, los precios de los medicamentos y los intereses de salud pública. Para ello hemos utilizado una metodología de análisis de los intereses económicos implicados y también un método sistemático de tratamiento de la legislación nacional, comunitaria andina e internacional vigente. Igualmente hemos acudido a metodologías de derecho comparado entre nuestro ordenamiento jurídico nacional con los de otros países de mundo occidental. Existe un estrecho vínculo entre la disponibilidad y los precios de los medicamentos y los intereses de salud pública. Nuestro actual sistema legal reconoce a los inventores de nuevos medicamentos como un "monopolio" para negociar en el mercado farmacéutico. Para proteger los intereses públicos nuestra regulación establece algunos límites a los derechos de los inventores. Los derechos de propiedad se limitan en el tiempo y bajo algunas circunstancias es obligatorio autorizar a otros a usar la patente bajo un contrato de licenciamiento. La Organización Mundial del Comercio ha establecido (Decisión del Consejo de la OMC, Ronda Doha 2003) otros límites a estos derechos en caso de condiciones excepcionales. Nuestra Constitución Nacional otorga prevalencia a los intereses públicos sobre los privados. Es un deber de los gobiernos establecer un sistema justo en el cual los inventores puedan obtener una recompensa económica por sus creaciones y la sociedad pueda satisfacer sus necesidades de salud.

This article aims to study the relationship between availability, prices of medicines and public health interests. We have used an analysis methodology of the economic interests involved and a systematic method of treatment of national, international, community and Andean current legislation. Also we have relied on comparative law methodologies between our domestic law and the ones of other countries in the Western World. There is a close link between the availability and prices of medicines and public health interests. Our current legal system recognizes to the inventors of new medicines as a "monopoly" to negotiate in the pharmaceutical market. To protect public interests, our regulation establishes some limits to the rights of inventors. Property rights are limited in time and under some circumstances it is mandatory to authorize others to use the patent under a licensing agreement. The World Trade Organization (WTO) has established (Decision of the Council of the WTO Doha Round, 2003.) other limits to these rights in case of exceptional conditions. Our Constitution gives prevalence to public interests over private ones. It is the duty of governments to establish a fair system in which inventors can obtain a financial reward for their creations and society can satisfy its health needs.

Este artigo tem por objetivo estudar a relação entre a disponibilidade, os preços dos medicamentos e os interesses de saúde pública. Para isso, utilizamos uma metodologia de análise dos interesses econômicos implicados e também um método sistemático de tratamento da legislação nacional, comunitária andina e internacional vigente. Da mesma maneira, recorremos a metodologias de direito comparado entre nosso ordenamento jurídico nacional com os de outros países de mundo ocidental. Existe um estreito vínculo entre a disponibilidade e os preços dos medicamentos e os interesses de saúde pública. Nosso atual sistema legal reconhece aos inventores de novos medicamentos como um "monopólio" para negociar no mercado farmacêutico. Para proteger os interesses públicos, nossa regulação estabelece alguns limites aos direitos dos inventores. Os direitos de propriedade se limitam no tempo e, sob algumas circunstâncias, é obrigatório autorizar outros a usarem a patente sob um contrato de licenciamento. A Organização Mundial do Comércio estabeleceu (Decisão do Conselho da OMC, Ronda Doha 2003) outros limites a esses direitos em caso de condições excepcionais. Nossa Constituição Nacional outorga prevalência aos interesses públicos sobre os privados. É um dever dos governos estabelecer um sistema justo no qual os inventores possam obter uma recompensa econômica por suas criações e a sociedade possa satisfazer suas necessidades de saúde.

Avaliação da qualidade de cápsulas de sinvastatina de farmácias magistrais / Evaluación de la calidad de cápsulas de sinvastatina de farmacias magistrales / Assessment of the quality of simvastatin capsules from compounding pharmacies

OBJETIVO: Validar metodologia por cromatografia líquida de alta eficiência para determinação do teor de sinvastatina em cápsulas manipuladas. MÉTODOS: Foram avaliadas 18 amostras de cápsulas de sinvastatina 40 mg de farmácias magistrais de São Paulo, Guarulhos, São Bernardo do Campo e Campinas, SP, prescritas para pacientes fictícios. As análises basearam-se na Farmacopéia Brasileira e no método da cromatografia, otimizado e validado de acordo com as normas nacionais e internacionais, para os ensaios de identificação, e quantificação em cápsulas manipuladas. RESULTADOS: O peso médio das cápsulas variou de 70 mg a 316 mg; quatro amostras apresentaram variação de peso em desacordo com a especificação. O teor de sinvastatina nas cápsulas estava de acordo com a especificação em 11 amostras; em seis, esse teor variou entre 4 por cento e 87 por cento do valor declarado, descumprindo os requisitos de teor do princípio ativo; a determinação do teor e uniformidade de conteúdo de uma amostra não foram realizadas. No teste de uniformidade de conteúdo, 15 amostras apresentaram valores menores que 85 por cento e com os desvios-padrões relativos maiores que 6 por cento; três farmácias atendiam a especificação desse ensaio. No ensaio de dissolução, oito amostras apresentaram resultados insatisfatórios no primeiro estágio do ensaio e as demais apresentaram resultados inconclusivos. CONCLUSÕES: O método utilizado mostrou boa adequação para aplicação em controle de qualidade, revelando a falta de qualidade de cápsulas de sinvastatina produzidas por algumas farmácias de manipulação.

OBJETIVO: Validar metodología por cromatografía líquida de alta eficiencia para determinación del tenor de sinvastatina en cápsulas manipuladas. MÉTODOS: Fueron evaluadas 18 muestras de cápsulas de sinvastatina 40 mg de farmacias magistrales de Sao Paulo, Guarulhos, Sao Bernardo do Campo y Campinas, Sureste de Brasil, prescriptas para pacientes ficticios. Los análisis se basaron en la Farmacopéia Brasileña y en el método de la cromatografia, optimizado y validado de acuerdo con las normas nacionales e internacionales, para los ensayos de identificación, y cuantificación en cápsulas manipuladas. RESULTADOS: El peso promedio de las cápsulas variaron de 70 a 316 mg; cuatro muestras presentaron variación de peso en desacuerdo con la especificación. El tenor de sinvastatina en las cápsulas estaba de acuerdo con la especificación en 11 muestras; en seis, ese tenor varió entre 4% y 87% del valor declarado incumpliendo los requisitos de tenor del principio activo; la determinación del tenor y uniformidad de contenido de una muestra no fue realizada. En la prueba de uniformidad de contenido, 15 muestras presentaron valores menores que 85% y con los desvíos-patrones relativos mayores que 6%; tres farmacias atendían la especificación del ensayo. En el ensayo de disolución, ocho muestras presentaron resultados insatisfactorios en la primera fase del ensayo, y las demás presentaron resultados inconclusitos. CONCLUSIONES: El método utilizado mostró buena adecuación para aplicación en control de calidad, revelando la falta de calidad de cápsulas de sinvastatina producidas por algunas farmacias de manipulación.

Quebra de normas de segurança na formulação de medicamentos e mortes por intoxicação pela colchicina em adultos / Non-compliance to safety rules regarding medication prescription, leads to two adults' death due to colchicine intoxication

São apresentados dados de dois casos de uma mesma família atendidos em pronto-socorro, com intervalo de uma semana, que evoluíram para morte com diagnósticos de septicemia e de enterite aguda hemorrágica. A investigação realizada pela vigilância epidemiológica e sanitária concluiu que a causa dos óbitos foi intoxicação acidental por colchicina, preparada em farmácia de manipulação e propiciada por quebra de duas normas de segurança que levaram à ingestão de doses 100 vezes maiores que a dose habitual. O relato tem por objetivo alertar os médicos que prestam assistência em serviços de pronto atendimento sobre a necessidade de se incluir na anamnese, com o paciente ou acompanhante, a questão específica a respeito da utilização ou não de medicamentos manipulados, uma vez que o uso de substâncias preparadas em farmácias vem aumentando e acidentes como o relatado poderão ocorrer com maior freqüência, inclusive com outros medicamentos.

We present data from two cases seen at an emergency facility, occurring within a one-week period with two members of the same family, who died of septicemia and acute hemorrhagic enteritis. The investigation, conducted by the sanitary and epidemiological surveillance department, concluded that these deaths were due to accidental intoxication with colchicines. The drug was prepared in a compounding pharmacy, and there were breaches of safety norms leading to the ingestion of doses 100 times higher than the recommended dosage. The present report intends to alert physicians who provide emergency care as to the need to include, during the anamnesis of patients, specific questions to them or to their companion regarding the use of compounded drugs, given that the use of medication prepared in compounding pharmacies is increasing and accidents, as the one reported, may become more frequent and may occur with other drugs as well.

Diseño de una formulación antimicótica

Se desarrolló una formulación con nitrato de miconazol al 2 % en una crema hidrosoluble apropiada, la cual cumple con los requerimientos físicos, químicos, microbiológicos y biológicos para este tipo de forma farmacéutica. Se comprobó que el producto debe ser envasado en frascos de vidrio ámbar o en tubos de aluminio laqueado, además de presentar una estabilidad física adecuada durante 3 años. El contenido del principio activo se mantuvo dentro de los límites establecidos hasta los 16 meses. También se demostró la actividad antimicótica de la preparación y su efectividad terapéutica.

A formulation with miconazole nitrate 2 % is developed in an appropiate hydrosoluble cream, which meets all the physical, chemical, microbiologic and biologic requirements for this type of pharmaceutical form. It was proved that the product should be put into amber glass flasks or into lacquered aluminum tubes. besides having an adecuate physical stability during three years. The content of the active principle was kept within the established limits up to the 16 months. The antifungal activity of the preparation as well as its therapeutic effectiveness were also demonstrated.

Diseño y evaluación de la formulación de tabletas de pimozida 1 y 4 mg

Se estudiaron diferentes formulaciones de tabletas de pimozida en dosis de 1 y 4 mg, diseñadas con el objetivo de obtener una formulación que cumpla con los parámetros establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos XXII para el control de la calidad del producto terminado, así como los requerimientos necesarios para su revestimiento. Entre las formulaciones establecidas la denominada PP cumplió con los parámetros de calidad establecidos, antes y posterior al revestimiento. Los resultados obtenidos en el estudio de vida en estante de las tabletas revestidas fabricadas a escala semiindustrial demostraron que hasta 1 año posterior a la fabricación, éstas cumplen con las especificaciones establecidas en la Farmacopea, lo cual soporta la factibilidad para su escalado al nivel industrial.

Different formulations of Pimozide 1 and 4 mg tablets designed to obtain a formulation that meets the parameters established by the United States Pharmacopeia XXII for controlling the quality of the finished product, as well as the necessary requirement for its coating, were studied. Among these formulations, the so-called PP fulfilled the established quality parameters before and after coating. The results obtained in the shelf life study of the coated tablets made at semiindustrial scale showen that even one year after their making they meet the specifications established by the Pharmacopeia, which supports the feasibility for their scale-up at industrial level.

Determinación de la disolución en tabletas de trifluoperazina 1 mg por el método de colorantes ácidos

Se desarrolló un procedimiento espectrofotométrico por un método de colorantes ácidos con tropeolina OO para la determinación de la solución en tabletas de trifluoperazina 1 mg en las condiciones de disolución de la USP 23. El valor del pH seleccionado para la máxima partición del complejo colorante-trifluoperazina en cloroformo fue de 2,5, en el cual el complejo presentó una absorbancia máxima a 408 nm. La linealidad, precisión, exactitud y robustez del método se evaluaron en soluciones modelos de trifluoperazina de concentraciones exactamente conocidas, que permitieron demostrar la fiabilidad del procedimiento analítico desarrollado y determinaron su adopción como método alternativo de control de calidad del producto.

As spectrophotometric procedure was developed by using a methods of acid coloring matters with tropeolin 00 for the determination of the solution in trifluoperazine 1 mg tablets under the conditions of dissolution of the USP 23. The value of the ph selected for the maximun partition of the coloring matter-trifluoperazine complex in chloroform was of 2.5, in which the complex had a maximum absorbency at 408 nm. The lineality, accuracy, exactitude and robustness of the method were evaluated in model solutions of trifluoperazine of exactly known concentrations that allowed to demonstrate the reliability of the analytical process developed, and to determine its adoption as an alternative method to control the quality of the product.

Incompatibilidad química y estabilidad térmica del baclofeno por análisis térmico

Se realizó un estudio de las posibles interacciones químicas entre el baclofeno, principio activo, y los distintos excipientes preseleccionados en la preformulación del baclofeno tableta, y al mismo tiempo un estudio de estabilidad térmica con el empleo de la calorimetría diferencial de barrido como técnica fundamental, la cual fue complementada con la cromatografía de capa fina y la espectroscopia infrarroja. Se obtuvo como resultado la no interacción química entre el principio activo y los excipientes; además se estableció un orden de estabilidad térmica con el propósito de realizar posibles sustituciones de algunos excipientes en la preformulación, con vistas a garantizar una mayor estabilidad del producto final.

A study of the possible chemical interactions between baclofen, active principle, and the different excipients preselected in the preformulation of baclofen tablet was conducted. A study of thermic stability by using the differential scanning calorimetry, which was complemented with thin layer chromatography and infrared spectroscopy, was carried out at the same time. As a result, the non-chemical interaction between the active principle and the excipients was obtained, and an order of thermic stability was established aimed at making possible substitutions of some excipients in the preformulation in order to guarantees a greater stability of the final product.

Preformulación de vitamina A en tabletas

Se realizaron estudios acerca de la posible influencia de algunos excipientes en la degradación de vitamina A acetato. Se escogieron excipientes que pudieran hacer posible el futuro diseño de formulaciones de este producto para su producción por compresión directa, dentro de ellas se encuentran: celulosa microcristalina ph 101, manitol, sacarosa, lactosa, almidón de maíz, fosfato de calcio dihidratado, talco, estearato de magnesio y dióxido de silicio. Se comprobó que algunos excipientes como lactosa y talco aceleran la degradación de la vitamina A al coexistir en la formulación de las tabletas. De acuerdo con los resultados obtenidos se diseñaron 4 formulaciones que cumplieron con todos los parámetros tecnológicos, y se lograron formulaciones que mantenían su valoración entre el 90 y el 110 % que es el rango establecido por la USP XXII, después de un año de elaboradas, lo que coincidió con el.

Several studies were carried out about the possible influence of some components in the degradation of vitamin A acetate. There was a selection of components that could make possible the future design of this product formulations for its production by direct compression; among them there are microcristalline cellulose ph 101, mannitol, sucrose, lactose, cornstarch, dehydrated calcium phosphate, talc, magnesium stearate, and silica. Some components, as lactose and talc, were confirmed as accelerators for vitamin A degradation when coexisting in the tablets formulation. According to the results achieved, 4 formulations designed fulfilled all the technological parameters, and there were formulations obtained that kept their valuation between 90 and 110 % (this is the USP XXII established range) after a year from its manufacturing, which was coincident with the period of life issued by the manufacturer.

Protocolo de validación de métodos analíticos para la cuantificación de fármacos

Se presenta un resumen de las consideraciones generales para la confección del protocolo de validación de métodos analíticos utilizados en la determinación cuantitativa de fármacos en forma de materia prima o en formulaciones y en estudios de estabilidad. Se describe detalladamente el proceso de validación que incluye los requisitos exigidos para la utilización de las materias primas, materiales de referencia, equipamiento, personal y determinación de los parámetros de linealidad, precisión, exactitud y selectividad (con el procesamiento estadístico de los resultados experimentales y criterios de aceptación), así como la presentación de los resultados en el informe final de la validación.

A summary of the general considerations fot the formulation of a validation protocol of the analytical methods used in drug quantitative determination in a raw material form, or in formulations and firmness studies. The validation process is fully described; it includes the necessary requirements for the usage of raw materials, reference materials, supplying, personnel, and determination of linearity, preciseness, exactness, and selectiveness (with the statistical processing of experimental results, and acceptance criteria), as well as the presentation of outcomes in the validation final report.