Drug-induced liver injury after covid-19 mRNA vaccine: case report

Case description: A 22-year-old female patient received the first dose of Pfizer-BioNTech vaccine (RNAm) against COVID-19; 6 days later, she presented abdominal pain located in the right hypochondrium and epigastrium, associated with emetic episodes. Re-consultation 21 days later due to the same symptoms; three days after the second dose of the vaccine was administered. Clinical findings: Pain on palpation in the right hypochondrium. Laboratories reported hepatocellular lesion and cholestasis, with negative amylase, hepatotropic virus and autoimmune hepatitis tests. Liver and biliary tract ultrasound and cholangioresonance were normal. Treatment and Results: Hyoscine and intravenous fluids as support therapy. She presented improvement in abdominal pain and progressive decrease of transaminases and bilirubin levels until normalization, and was discharged on the fifth day of hospitalization. A drug-associated hepatotoxicity (DILI) diagnosis was considered probable, in this case, secondary to vaccination against COVID-19. Clinical Relevance: The current SARS CoV-2 pandemic has spurred the development of new vaccines, the safety of which remains a concern. There is a likely causal relationship between vaccination and liver involvement in this clinical case, rather than simply a sporadic occurrence.

Descripción del caso: Paciente femenina de 22 años, quien recibió primera dosis de vacuna Pfizer-BioNTech (RNAm) contra COVID-19; presenta 6 días después, dolor abdominal localizado en hipocondrio derecho y epigastrio, asociado a episodios eméticos. Reconsulta a los 21 días por la misma sintomatología; tres días posteriores a la aplicación de la segunda dosis de la vacuna. Hallazgos clínicos: dolor a la palpación en hipocondrio derecho. Los laboratorios reportaron lesión hepatocelular y colestasis, con amilasa, estudios para virus hepatotrópos y hepatitis autoinmune negativos. La ecografía de hígado, vías biliares y colangioresonancia fueron normales. Tratamiento y Resultados: hioscina 20 mg vía oral cada 8 horas y líquidos endovenosos como terapia de soporte. Presentó mejoría del dolor abdominal y descenso progresivo de transaminasas y bilirrubinas, hasta su normalización y se dio egreso al quinto día de hospitalización. Se consideró probable diagnóstico de hepatotoxicidad asociada a medicamentos (DILI), en este caso, secundario a la vacunación contra COVID-19. Relevancia Clínica: La pandemia actual por el virus SARS CoV-2 ha impulsado el desarrollo de nuevas vacunas, cuya seguridad sigue siendo un motivo de preocupación. En este caso clínico, hay una probable relación causal entre la vacunación y el compromiso hepático, en lugar de una simple aparición esporádica.

Hepatotoxicidad por antituberculosos en pacientes con tuberculosis multidrogorresistente / Hepatotoxicity due to antitubercular drugs in multidrug-resistant tuberculosis patients

RESUMEN Objetivo: Describir las características clínicas de la injuria hepática inducida por antituberculosos (IHIA) en pacientes con tuberculosis multirresistente (MDR-TB). Materiales y métodos: Estudio retrospectivo de pacientes hospitalizados con TB-MDR e IHIA. Se utilizó los criterios de la DILI-Expert Working Group, y el instrumento de análisis de causalidad fue el RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). La asociación específica de la IHIA con un antituberculoso fue por un proceso de reexposición o suspensión y recuperación. Resultados: Reportamos 7 casos de MDR-TB e IHIA; la edad media (desviación estándar) fue de 39,1 (3,3) años. La media de la IHIA apareció después de 30,4 (27,70) días de iniciar el tratamiento. Tres (43,00 %) pacientes presentaron ictericia. En cuanto al patrón, en 4 (57,00 %) fue hepatocelular y en 3 (43,00 %), colestásico. En 4 pacientes, la IHIA fue leve, y moderada en 3. En todos los casos estuvo involucrada la pirazinamida (pirazinamida sola, 4; pirazinamida y etionamida, 1; pirazinamida, rifampicina e isoniazida, 1; pirazinamida y rifampicina, 1). La estancia hospitalaria media fue de 48,10 (48,70) días. Los promedios de fosfatasa alcalina (FA), alanina aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) sérica fueron 2,40 (1,10), 7,9 (7,10) y 5,60 (3,70) veces el límite superior normal (NUL), respectivamente. La bilirrubina total media fue 2,30 (2,10), rango de 0,50 a 6,40 mg/dl. Como parte del esquema de alta del paciente, se administraron quinolonas a 7 pacientes (levofloxacino, 6; ofloxacino, 1), y en un paciente se agregó ácido amoxicilina/ácido clavulánico. Conclusiones: La IHIA en pacientes con TB-MDR puede aparecer después del primer mes de tratamiento. El patrón de lesión común fue hepatocelular, y la pirazinamida fue el antimicobacteriano involucrado con mayor frecuencia.

ABSTRACT Objective: To describe the clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI) in multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients. Materials and methods: A retrospective study conducted in hospitalized patients with MDR-TB and DILI. The criteria of the DILI Expert Working Group were used for the diagnosis of DILI, and the RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) for the causality analysis. The specific association between DILI and antitubercular drugs was established by drug rechallenge or discontinuation and recovery. Results: Seven cases of MDR-TB and DILI are described in this research. The mean age (standard deviation) was 39.10 (3.30) years. Mean DILI occurred 30.40 (27.70) days after starting the treatment. Three (43.00 %) patients presented jaundice. Regarding the type of injury, four (57.00 %) had hepatocellular injury and three (43.00 %) cholestatic injury. Four patients showed mild DILI and three moderate DILI. All the patients had taken pyrazinamide (pyrazinamide alone: four patients; pyrazinamide and ethionamide: one patient; pyrazinamide, rifampin and isoniazid: one patient; pyrazinamide and rifampicin: one patient). The mean hospital stay was 48.10 (48.70) days. The mean serum alkaline phosphatase (AP), alanine aminotransferase (ALT) and gamma-glutamyl- transpeptidase (GGT) were 2.40 (1.10), 7.90 (7.10) and 5.60 (3.70) times the upper limit of normal (ULN), respectively. The mean total bilirubin was 2.30 (2.00), with a range of 0.50 to 6.40 mg/dl. As part of the discharge plan, quinolones were given to seven patients (levofloxacin: six patients; ofloxacin: one patient) and amoxicillin/clavulanic acid was added to one patient. Conclusions: MDR-TB patients may develop DILI after the first month of treatment. Hepatocellular injury was the most common type of liver injury, and pyrazinamide was the most frequently used antimycobacterial.

Paracetamol poisoning induces acute liver injury in rats: inhibition of miR-155/cd45 axis-mediated antioxidant depletion and hepatotoxicity using quercetin and resveratrol / La intoxicación por paracetamol induce daño hepático agudo en ratas: inhibición de la depleción de antioxidantes mediado por el eje miR-155/cd45 y hepatotoxicidad usando quercetina y resveratrol

SUMMARY: Ingestion of an overdose of paracetamol (also called acetaminophen, or APAP) induces hepatotoxicity that can lead to liver failure. The link between the pro-inflammatory microRNA-155 (miR-155) and leukocyte infiltration (CD45) in APAP- antioxidant depletion and liver toxicity with and without the natural polyphenolic compounds, quercetin (QUR) plus resveratrol (RES) has not been previously studied. Therefore, acute hepatic injury was induced in rats by 2 g/kg APAP (single dose, orally) and another group started QUR (50 mg/kg) plus RES (30 mg/kg) treatment one week prior to APAP ingestion. Animals were culled 24 hours post the paracetamol treatment. APAP overdose induced hepatic and blood levels of miR-155 expression, CD45 (leukocyte common antigen) immunostaining, degenerated hepatocytes, and hepatic injury enzymes; alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), which were markedly decreased by QUR+RES. Whereas, APAP intoxication ameliorated liver tissue levels of the antioxidants, glutathione peroxidase and superoxide dismutase that were augmented by QUR+RES. Moreover, a significant (p<0.05) correlation between miR-155/CD45 axis and liver tissue injury was observed. These findings show that paracetamol intoxication augments miR- 155/CD45 axis-mediated modulation of antioxidants and liver injury in rats, and is protected by QUR+RES.

RESUMEN: La ingestión de una sobredosis de paracetamol (también llamado acetaminofeno o APAP) induce hepatotoxicidad que puede provocar insuficiencia hepática. El vínculo entre el microARN-155 proinflamatorio (miR-155) y la infiltración de leucocitos (CD45) en el agotamiento de APAP- antioxidante y la toxicidad hepática con y sin los compuestos polifenólicos naturales, quercetina (QUR) más resveratrol (RES) no ha sido previamente investigado. En este estudio, se indujo daño hepático agudo en ratas con 2 g/kg de APAP (dosis única, por vía oral) y otro grupo comenzó el tratamiento con QUR (50 mg/ kg) más RES (30 mg/kg) una semana antes de la ingestión de APAP. Los animales se sacrificaron 24 horas después del tratamiento con paracetamol. La sobredosis de APAP indujo niveles hepáticos y sanguíneos de expresión de miR-155, inmunotinción de CD45 (antígeno leucocitario común), degeneración de los hepatocitos y daño hepático enzimático; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), disminuyeron notablemente con QUR+RES. Mientras que la intoxicación con APAP mejoró los niveles de antioxidantes, glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa en el tejido hepático los que aumentaron con QUR+RES. Además, se observó una correlación significativa (p<0,05) entre el eje miR-155/CD45 y la lesión del tejido hepático. Estos hallazgos muestran que la intoxicación por paracetamol aumenta la modulación mediada por el eje miR-155/CD45 de los antioxidantes y la lesión hepática en ratas, y está protegida por QUR+RES.

Evaluación hepática en pacientes con leucemia promielocítica tratados con el protocolo LPM-TOA / Hepatic evaluation in patients with promyelocytic leukemia treated with the LPM-TOA protocol

Introducción: Con el protocolo LPM-TOA para el tratamiento de la leucemia promielocítica se obtienen excelentes resultados, se prolonga la sobrevida global y es posible la curación de los enfermos. En la de inducción a la remisión se utilizan dos drogas, una antraciclina y trióxido de arsénico, y en la consolidación los enfermos reciben de nuevo una dosis elevada de arsénico. Objetivo: Evaluar la toxicidad hepática tardía en pacientes con leucemia promielocítica tratados según el protocolo LPM-TOA. Métodos: Se realizó estudio longitudinal prospectivo que incluyó20 pacientes tratados con dicho protocolo, todos con más de dos años de haberlo suspendido. Se revisaron las historias clínicas para evaluar mediante los valores iniciales y evolutivos de las enzimas hepáticas, la función hepática inicial y evolutiva. Se determinó el índice de Ritis para predecir evolución a la cronicidad de existir daño hepático. Resultados: Hombres y mujeres se presentaron con la misma frecuencia y la media para la edad del sexo masculino fue 36,39 y para el femenino 39, con desviación estándar de ±14,02 y ±9,43, respectivamente. La variedad morfológica más frecuente fue la hipergranular, el promedio del índice de Ritis fue de solo 1,006 con desviación estándar de 0,745. Conclusiones: No hubo evidencias clínica ni enzimática de toxicidad hepática tardía en los pacientes estudiados(AU)

Introduction: With the LPM-TOA protocol for the treatment of acute promyelocytic leukemia, excellent results are obtained, overall survival is prolonged and the patients are cured, in the induction to remission two drugs are used, an anthracycline and arsenic trioxide, and in consolidation the patients again receive a high dose of arsenic. Objective: To assess late liver toxicity in patients with promyelocytic leukemia treated according to the PML-TOA protocol. Methods: A prospective longitudinal study was carried out that included 20 patients treated with this protocol, all with more than two years of having suspended treatment. The clinical histories were reviewed and by means of the initial and evolutionary values of liver enzymes, the initial and evolutionary liver function was evaluated and the Ritis index was determined to predict evolution to chronicity if there is liver damage. Results: Men and women presented with the same frequency and the mean age for males was 36.39 and for females it was 39, with a standard deviation of ± 14.02 and ± 9.43 respectively. The most frequent morphological variety was hypergranular, the average Ritis index was only 1.006 with a standard deviation of 0.745. Conclusions: There was no clinical or enzymatic evidence of late liver toxicity in the patients studied(AU)

Toxicidad hepática inducida por terbinafina en el contexto de una pandemia por SARS-CoV-2: reporte de un caso

La terbinafina es un fármaco que puede inducir daño hepático agudo. Presentamos el caso de un paciente varón de 40 años que desarrolló disfunción hepática después de 35 días de tratamiento con terbinafina por onicomicosis. El estudio anátomo patológico demostró: hepatitis aguda en resolución, además de ductopenia y colestasis. Estos hallazgos, sin el antecedente de hepatitis viral o autoinmune, son consistentes con el diagnóstico de daño hepático inducido por drogas (DILI). En este reporte presentamos el primer caso en nuestro país de un paciente que es afectado por una enfermedad hepática aguda: injuria hepática inducida por terbinafina, al cual se le asoció posteriormente infección por SARS-CoV-2 en el contexto de una pandemia.

Terbinafine is a drug that can induce acute liver damage. We present the case of a 40-year-old male patient who developed liver dysfunction after 35 days of terbinafine treatment for onychomycosis. The anatomopathological study showed: acute hepatitis in resolution, in addition to ductopenia and cholestasis. These findings, without a history of viral or autoimmune hepatitis, are consistent with the diagnosis of drug-induced liver damage (DILI). In this report we present the first case in our country of a patient who is affected by an acute liver disease: terbinafine-induced liver injury, to which SARS-CoV-2 infection was later associated in the context of a pandemic.

Recomendaciones en enfermedad hepática crónica y trasplante hepático durante COVID-19 en pediatría / Recommendations for pediatric chronic liver disease and liver transplant during COVID-19

Resumen: El brote del virus SARS-CoV-2 que comenzó a fines del año 2019 en China, se ha expandido a Chile y al mundo rápidamente. Hasta la fecha, en Chile, ha afectado a 18.435 personas con una letalidad en adultos de 1,4%. Los pacientes pediátricos con enfermedades hepáticas crónicas son también susceptibles a COVID-19 y podrían tener una peor evolución. El objetivo es entregar recomendaciones sobre el tratamiento médico de pacientes pediátricos con daño hepático crónico (DHC), hepatitis autoinmune (HAI), Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y trasplantados hepáticos (TH) en relación a COVID-19. Lo primordial es evitar el contagio y para esto, lo más importante es el lavado de manos, uso de mascarilla en espacios públicos y cerrados, como el distanciamiento social y evitar contacto con personas sintomáticas. Los pacientes con DHC, HAI, EHGNA y TH deben evitar los controles presenciales y favorecer la telemedicina. No existe evidencia que recomiende la modifi cación del tratamiento basal en estos casos. En pacientes COVID-19 (+) se recomienda medidas de aislamiento, preferir uso de paracetamol como antipirético y analgésico y en el manejo de la inmunosupresión, debe considerarse cada caso de forma individual, según gravedad y con evaluación del especialista. Además, se revisan las actuales terapias específicas para COVID-19 y sus precauciones en pacientes con hepatopatías. Las medidas de prevención del contagio, aislamiento social y diagnóstico precoz son fundamentales en pacientes con enfermedad hepática y el riesgo de infección por SARS- CoV-2.

Abstract: The SARS-CoV-2 virus outbreak, which began in late 2019 in China, has spread very quickly to Chile and worldwide. In Chile, we currently have around 18,435 people infected with 1.4% of adult mor tality. Pediatric patients with chronic liver diseases (CLD) are susceptible as well to COVID-19 and could have a worse prognosis. The objective is to give recommendations about medical treatment to pediatric patients with chronic liver disease (CLD), autoimmune hepatitis (AIH), Non- Alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and liver transplant in the context of COVID-19. The most important issue in the management of these patients is to avoid exposure to the virus, hand washing, the use of face masks in public and closed places, as well as social distancing, and avoiding contact with positive COVID-19 patients. In Children with CLD, AIH, NAFLD, and liver transplant, outpatient follow-up should be avoided when possible and replaced with videoconference consultation. No evidence re commends modifications to their baseline treatment. Positive COVID-19 patients should be isolated, the use of paracetamol as an antipyretic and analgesic and modifications to immunosuppressant drugs should be seen by the specialist in a case to case basis according to its severity. In addition, we reviewed current specific therapies for COVID-19 and their precautions in patients with liver disease. Protective measures, social distancing, and early diagnosis are very important in patients with liver disease to decrease the risk of SARS-CoV-2 infection.

Long distance training associated to HIIT protocol does not induce changes in blood biochemical markers in adult marathoners

ABSTRACT Objective: to verify blood markers during a 12-week training protocol and after Sao Paulo Marathon. Methods: Blood samples of 9 male marathoners were collected before (C1) and after (C2) 12-week training protocol, before (C3) and after (C4) marathon. Muscle and liver damage markers (creatine kinase [CK-MM], aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT]), oxidative stress levels (thiobarbituric acid reactive substances [TBARS]) and serum iron concentration were measured. Results: changes were identified comparing moment C4 to other moments for CK-MM and iron. For AST, ALT, and TBARS no differences were identified. Conclusion: strenuous exercises might elicit changes on blood markers, needing follow up strategies to avoid impairments to athletes' performance and health.

RESUMO Objetivo: verificar marcadores sanguíneos durante 12 semanas de treinamento e após a Maratona de São Paulo. Metodologia: amostras de sangue de 9 maratonistas foram coletadas antes (C1) e após (C2) o treinamento de 12 semanas, antes (C3) e após (C4) a maratona. Marcadores sanguíneos e hepáticos (creatina quinase [CK-MM], aspartato aminotransf. [AST], alanina aminotransf. [ALT]), níveis de estresse oxidativo (subst. reativas ácido tiobarbitúrico [TBARS]) e ferro sérico foram analisados. Resultados: Verificaram-se alterações de CK-MM e ferro entre C4 e os outros momentos. Para AST, ALT e TBARS não se encontrou diferenças. Conclusão: exercícios exaustivos podem causar alterações em marcadores sanguíneos, requerendo estratégias de monitoramento para evitar danos ao desempenho e saúde do atleta.

RESUMEN Objetivo: evaluar marcadores sanguíneos durante 12 semanas de entrenamiento y después del Maratón de São Paulo. Metodología: muestras de sangre de 9 maratonistas fueron recogidas antes (C1) y después (C2) el entrenamiento, y antes (C3) y después (C4) a maratón. Se analizaron marcadores sanguíneos y hepáticos (creatina quinasa [CK-MM], aspartato aminotransf. [AST], alanina aminotransf. [ALT]), estrés oxidativo (sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico [TBARS]) y de hierro. Resultados: Se encontraron cambios comparando C4 y otros momentos para CK-MM y hierro. Para AST, ALT y TBARS no se encontraron diferencias. Conclusión: ejercicios extenuantes pueden causar cambios en marcadores sanguíneos, requiriendo estrategias de monitoreo para evitar daños al desempeño y salud del atleta.

Productos de tabaco calentado con especial referencia a IQOS / Heated tobacco products with special reference to IQOS

Los Productos de Tabaco Calentado (PTC) son nuevos dispositivos de consumo de tabaco que se presentan como un producto de reducción del daño. El más difundido es IQOS de Philip Morris. En el aerosol de IQOS se detectan sustancias tóxicas en menor cantidad y concentración que las detectadas en el humo del cigarrillo convencional, a excepción de algunas. Estas sustancias son capaces de producir enfermedad, con alteración de las células del epitelio bronquial y del endotelio vascular y podría producir nuevos daños, como hepato-toxicidad. La cantidad de nicotina de IQOS es muy similar a los cigarrillos convencionales, por lo que es tan adictivo como el cigarrillo normal. La concentración de sustancias tóxicas emitidas al medio ambiente es menor que las del cigarrillo convencional, pero hay riesgo para la salud de los no fumadores expuestos. La mayoría de las personas usan los PTC como complemento a los cigarrillos convencionales, no como alternativa, transformándose en fumadores duales. IQOS puede crear nuevas generaciones adictas a la nicotina, además de renormalizar el consumo de tabaco en la sociedad. Muchas Sociedades Médicas de Enfermedades Respiratorias en el mundo se han manifestado en contra del uso de los PTC, y han propuesto que deben regirse bajo las mismas políticas regulatorias que se aplican a todos los productos de tabaco, en línea con lo establecido por el Convenio Marco de Control del Tabaco de la OMS.

Heated Tobacco Products (HTP) are new tobacco consumption devices that are presented as a harm reduction product. The most widespread is IQOS by Philip Morris. In the IQOS aerosol, toxic substances are detected in a smaller amount and concentration than those detected in conventional cigarettes, with the exception of some of them. These substances are able of inducing disease. They could modify bronchial epithelial cells and vascular endothelium and could cause additional damages, such as hepatotoxicity The amount of nicotine in IQOS is very similar to conventional cigarettes, so it is as addictive as a normal cigarette. The concentration of toxic substances emitted to the environment is lower than those of conventional cigarettes, but there is a health's risk of exposed non-smokers. Most people use HTP as a complement to conventional cigarettes, not as an alternative, becoming dual smokers. IQOS can create new generations addicted to nicotine, in addition to renormalize the tobacco's use in society. Many Medical Societies of Respiratory Diseases around the world have manifested against the use of HTP, and have proposed that they should be subject to the same regulatory policies that applied to all tobacco products, in line with the WHO Framework Convention on Tobacco Control.

El hígado y la toxicidad por drogas, hierbas y suplementos dietéticos / Drug-, herb- and dietary supplement-induced liver injury

El daño hepático por drogas y sustancias representa, aproximadamente, el 20% de los casos de falla hepática aguda en niños. Está causada por dos mecanismos: hepatotoxicidad directa y por idiosincrasia. La primera surge de la administración de una droga con toxicidad intrínseca y es dependiente de la dosis (ejemplo: acetaminofén). La idiosincrasia es impredecible, ocurre con baja frecuencia, es variable en su presentación y no depende de la dosis. Las manifestaciones clínicas, histológicas y de laboratorio son hepatitis, en general, asintomática, con gran aumento de enzimas hepáticas; colestasis, con ictericia, prurito, aumento predominante de fosfatasa alcalina y leve aumento de aminotransferasas; o mixto, hepatitis más colestasis. El tiempo de recuperación es variable, ya que depende del tipo de daño hepático. La detección temprana y la suspensión precoz de la droga son las intervenciones más eficaces e importantes para acelerar la resolución histológica y clínica, y reducir el daño hepático grave.

Drug- and substance-induced liver injury accounts for approximately 20% of pediatric cases of acute liver failure. It is caused by two mechanisms: direct and idiosyncratic hepatotoxicity. Direct hepatotoxicity is the result of the administration of a drug with intrinsic toxicity and is dose-dependent (e.g., acetaminophen). Idiosyncratic hepatotoxicity is unpredictable, uncommon, variable in presentation, and doseindependent. The clinical, histological, and laboratory manifestations include hepatitis, which is generally asymptomatic but with a significant increase of liver enzymes; cholestasis, accompanied with jaundice, pruritus, prominent elevation of alkaline phosphatase, and mild elevation of aminotransferases; or mixed, with elements of both hepatitis and cholestasis. Time to recovery is variable, depending on the type of liver injury. Early detection and discontinuation of the causative drug is the most effective and important step for the fast resolution of histological and clinical changes, thus reducing severe liver injury.

Obtención y Análisis del Espectro de Absorción Óptico de Sangre de Rata Fisher con Daño Hepático Mediante Espectroscopia Foto acústica / Obtaining and Analysis of Optical Absorption Spectrum of Fisher Rat Blood with Hepatic Damage by Photoacoustic Spectroscopy

Resumen: La Espectroscopia Fotoacústica (EFA), ha destacado de entre las técnicas fototérmicas por su versatilidad para la caracterización de diversos tipos de muestras, incluyendo las de tipo biológicas. En este estudio, se compararon y analizaron mediante EFA, las diferencias entre los espectros de absorción ópticos de sangre de ratas macho Fisher en tres casos, control (ratas sanas), con daño hepático, y con daño hepático tratadas con Curcuma longa. Los resultados experimentales demostraron diferencias en los espectros de absorción ópticos de cada caso analizado, por lo que EFA se propondría como una técnica complementaria, no convencional para el estudio del efecto de la Curcuma longa en daño hepático inducido en modelo animal.

Abstract: Photoacoustic Spectroscopy (PAS) stand outs among Photothermal techniques due to its versatility for the characterization of different types of materials, including biological samples. In this study, were compared and analyzed by PAS, the differences between the optical absorption spectra of blood of male Fisher rats, in three cases, control (healthy rats), liver damage and liver damage treated with Curcuma longa. The experimental results show differences in the optical absorption spectra of each analysed case, therefore PAS would be proposed as a non conventional complementary technique, to study the effect of Curcuma longa in induced liver damage for an animal model.

Toxicidad hepática causada por medicamentos: revisión estructurada / Structured Literature Review of Hepatic Toxicity Caused by Medicines

Resumen Objetivos: elaborar un listado actualizado de medicamentos causantes de hepatotoxicidad e identificar, de acuerdo con la evidencia científica, los medicamentos con mayor probabilidad de causar hepatotoxicidad. Método: se realizó una búsqueda en PubMed/Medline utilizando términos Mesh: "liver disease" y "drug-induced liver injury". La búsqueda se filtró por: reportes de casos, revisiones, ensayos clínicos, metaanálisis y cartas, hasta diciembre de 2015, en inglés, español y francés. Se incluyeron artículos con evidencia de hepatotoxicidad causada por medicamentos y referencias relevantes; fueron excluidos artículos sin relación con los objetivos de la búsqueda, relacionados con hepatotoxicidad por agentes diferentes, concernientes a otras causas de enfermedad hepática o relacionados con ensayos predictivos o células madre. Algunos aspectos de los medicamentos hepatotóxicos fueron: aparición de hepatotoxicidad, tipo de lesión, mecanismos de hepatotoxicidad, factores de riesgo y manifestaciones clínicas. Para valorar la probabilidad de aparición de hepatotoxicidad y del tipo de lesión se establecieron 3 categorías: definida, probable y posible. Resultados: se identificaron 610 artículos de los cuales se eligieron 402, se excluyeron 208 artículos. Se elaboró un listado con 181 medicamentos y 17 formas farmacéuticas combinadas o regímenes terapéuticos con probabilidad de causar hepatotoxicidad; de estos, 6 medicamentos tuvieron probabilidad definida (metotrexato, minociclina, vancomicina, everolimus, isoniazida y tamoxifeno). Conclusiones: se identificaron más de 180 medicamentos hepatotóxicos, 6 tienen una probabilidad definida, mientras que para la mayoría es posible. La consolidación de la información demostró que diversas categorías de medicamentos tienen mayor probabilidad de ser causantes de hepatotoxicidad.

Abstract Objectives: The aim of this study was to prepare an updated list of drugs that cause hepatotoxicity and identify drugs most likely to cause hepatotoxicity according to scientific evidence. Method: A search of PubMed/Medline was conducted using the MeSH terms: "Liver disease" and "Drug-induced Liver Injury". The search was filtered by case reports, reviews, clinical trials, metaanalyses and letters until December 2015. The search was limited to articles in English, Spanish and French. Articles with evidence of hepatotoxicity caused by medications and relevant references were included. Articles not related to the objectives of the search were excluded. These include articles related to hepatotoxicity due to other agents, articles about other causes of liver disease and/or articles related to predictive tests or stem cells. Some aspects of hepatotoxic drugs were appearance of hepatotoxicity, type of injury, mechanisms of hepatotoxicity, risk factors and clinical manifestations. Three categories, definite, probable and possible, were established to assess probability of hepatotoxicity and type of lesion. Results: Six hundred ten articles were identified, 402 articles were chosen, and 208 articles were excluded. A list was prepared with 181 drugs and 17 combined pharmaceutical forms or therapeutic regimens likely to cause hepatotoxicity. Of these, methotrexate, minocycline, vancomycin, everolimus, isoniazid, and tamoxifen were categorized as definite probabilities. Conclusions: More than 180 hepatotoxic drugs were identified, six were categorized as definite probabilities, and most were categorized as possibilities. The consolidation of information shows that diverse categories of drugs are likely to cause liver toxicity.

Cambios en la actividad de algunas enzimas séricas en ratas con hipervitaminosis E / Changes in activity of some serum enzymes in rats with hypervitaminosis E

Poco se sabe sobre los cambios en la actividad de las enzimas séricas relacionadas con la función hepática durante la hipervitaminosis E. En el presente trabajo se estudió el efecto de la administración intraperitoneal de 50, 100, 200 y 400 mg de vitamina E/día, durante 20 días sobre la actividad enzimática sérica en 60 ratas Wistar machos, de 12 semanas de edad, con pesos entre 180 y 200 gramos. El grupo control estuvo integrado por 15 ratas Wistar sanas, con edad y peso similares a los animales tratados. Al final del estudio, se tomaron muestras de sangre para la determinación de la vitamina E y la actividad de las enzimas: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), α-amilasa (AMS), arginasa (ARG), fosfohexosaisomerasa (PHI), fosfatasa alcalina (ALP), γ-glutamiltransferasa (γ-GT) y 5´-nucleotidasa (5´-N). La administración de vitamina E en exceso incrementó de manera significativa (p<0,05) el contenido sérico de la vitamina E y la actividad de todas las enzimas valoradas (p< 0,05); mientras que la α-amilasa disminuyó (p< 0,05) al ser comparada con los controles no tratados. Nuestros resultados proporcionan evidencia que la administración a corto plazo de dosis altas de vitamina E, produce un incremento en la actividad de las enzimas marcadoras de daño hepático (como aminotransferasas, ARG y PHI) y de colestasis (como ALP, 5´-N y γ-GT), que se corresponde con la forma mixta de enfermedad hepática (daño+colestasis).

Little is known about the possible changes in blood enzyme activity related to liver function during hypervitaminosis E. In the present work the effects of intraperitoneal administration of 50, 100, 200 and 400 mg of vitamin E (α-tocopherol) daily for 20 days, respectively, on the serum enzyme activity in 60 white male Wistar rats, aged 12 weeks and weighing 180-200 g, were studied. The group control was integrated by 15 healthy rats with similar characteristics (age and weight) to treated animals. Excess of vitamin E produced a significant (p<0.05) increase in the serum content of vitamin E and in the activity (p<0.05) of the following enzymes: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), arginase (ARG), phosphohexosaisomerase (PHI), alkaline phosphatase (ALP), γ-glutamyltransferase (γ-GT) and 5´-nucleotidase (5´-N) while α-amylase (AMS) decreased (p<0.05) on comparing with the control group. These changes depend on the doses given of vitamin E. In conclusion, our results provide evidence that short-term administration of high doses of vitamin E produces an increase in the activity of the enzymes marker of liver damage (as aminotransferases, ARG and PHI) and of cholestasis (as ALP, γ-GT and 5´-N) that correspond to the mixed form of liver disease (injury+cholestasis).

Efecto de Noni C sobre el daño hepático inducido por tetracloruro de carbono en ratas / Effect of Noni C on the carbon tetrachloride-induced hepatic damage in rats

Introducción: las enfermedades hepáticas son un serio problema de salud. El estudio de agentes de origen natural que disminuyan el daño hepático inducido por sustancias químicas ha despertado un interés especial. Objetivo: evaluar el efecto del Noni C sobre el daño hepático inducido por tetracloruro de carbono, en modelo experimental desarrollado en ratas Wistar machos. Métodos: se realizó estudio experimental y se usó como control positivo el tetracloruro de carbono a dosis de 0,3 mL/kg de peso, intraperitoneal, durante 3 días; y como control negativo solución salina. Se utilizaron 4 dosis (85, 130, 170 y 215 mg/kg de peso) de Noni C durante 6 días, postratamiento con tetracloruro de carbono. Se determinaron niveles de transaminasa glutámico pirúvica y glutámico oxalacética; también lesión hepática como tumefacción celular, hepatitis reactiva, esteatosis y necrosis. Resultados: se obtuvo reducción significativa de las transaminasas glutámico pirúvica y glutámico oxalacética a las dosis de 85 y 170 mg/kg de Noni C, y ausencia de necrosis y esteatosis en los grupos tratados con las dosis de 170 y 215 mg/kg de peso. Conclusiones: en los grupos tratados con Noni C disminuyó el daño hepático inducido por el tetracloruro de carbono

Introduction: liver diseases are a serious health problem. The study of natural agents that can reduce the chemical substance-induced hepatic damage has aroused a particular interest. Objective: to evaluate the effect of Noni C on the carbon tetrachloride-induced hepatic damage in an experimental model developed in male Wistar rats. Methods: An experimental study was conducted in which the positive control was carbon tetrachloride at a dose of 0.3 mL/kg of weight, intraperitoneally administered for 3 days, and the negative control was saline solution. Four doses of Noni C(85, 130, 170 and 215 mg/kg of weight) were administered for 6 days, after treatment with the carbon tetrachloride. glutamic piruvic and glutamic oxaloacetic transaminase levels were determined, as well as hepatic lesions such as cell tumors, reactive hepatitis, steatosis and necrosis. Results: glutamic piruvic and glutamic oxaloacetic transaminases levels significantly decreased at doses of 85 and 170 mg/kg of Noni C, and no necrosis or steatosis was observed in the groups treated with 170 and 215 mg/kg doses. Conclusions: the carbon tetrachloride-induced hepatic damage diminished in the groups treated with Noni C

Profilaxis primaria de várices esofágicas en pediatría / Primary prophylactic treatment of esophageal varices in pediatrics

Children with chronic liver disease or portal vein thrombosis frequently develop portal hypertension. The main complication of the portal hypertension are the development of esophageal varices who are at risk of variceal bleeding, which is associated with significant morbidity and mortality. Guidelines for adults with portal hypertension recommend performing esophagogastroduodenoscopy to identify those with varices that may benefit from prophylactic therapy, however there are no consensus in the pediatric age. This revision includes the incidence, diagnostic and the evidence for primary prophylactic treatment of the esophageal varices in children.

Pacientes pediátricos con daño hepático crónico o con trombosis de la vena porta frecuentemente desarrollan hipertensión portal. La principal complicación de la hipertensión portal es el desarrollo de várices esofágicas que conlleva riesgo de hemorragia variceal, la cual se asocia a significativa morbimortalidad. Las guías clínicas para adultos recomiendan realizar, en pacientes cirróticos, una endoscopia como screening para el diagnóstico de várices esofágicas y su tratamiento profiláctico, sin embargo, en pacientes pediátricos no existe consenso. En esta revisión se actualiza la incidencia, diagnóstico y evidencia del tratamiento profiláctico primario de várices esofágicas en pediatría.

Bacteriemia en daño hepático crónico / Bacteremia in patients with liver cirrhosis

Las infecciones bacteriémicas son más frecuentes en el paciente cirrótico que en la población general. Se identificaron retrospectivamente 59 pacientes cirróticos con bacteriemia, hospitalizados entre los años 2005 y 2008. La bacteriemia sin foco fue la más frecuente (29 por ciento), seguida de aquellas de origen pulmonar (22 por ciento). Cincuenta y dos por ciento de los agentes aislados correspondieron a cocáceas grampositivas y 48 por ciento a bacilos gramnegativos, siendo estos últimos los agentes predominantes en las bacteriemias nosocomiales. Los principales agentes aislados fueron Staphylococcns aureus (24 por ciento) y Escherichia col i (22 por ciento). La mortalidad de los pacientes cirróticos bacteriémicos fue mayor que la del total de cirróticos hospitalizados (37 vs 9,4 por ciento; p < 0,001) y la medición del puntaje de MELD a las 72 horas se correlacionó significativamente con la mortalidad. Conclusión: La bacteriemia es una complicación grave del paciente cirrótico y el MELD podría ser útil en su categorización de riesgo.

Bacteremic infections are more frequent in patients with cirrhosis, as their immune system is compromised. Series of cirrhotic patients with bacteremia has seldom been reported in Chile. We retrospectively collected, from 2005 to 2008, 59 episodes of bacteremia in cirrhotics representing 9 percent of the overall number of bacteremic episodes seen in our center in the period. Spontaneous bacteremia accounted for 29 percent followed by those of pulmonary origin (22 percent). Grampositive cocci and gramnegative bacilli were responsible in 52 percent and 48 percent respectively, however gramnegative rods predominated in nosocomial bacteremias. Overall, the most frequent organisms were Staphylococcus aureus (24 percent) and Escherichia col i (22 percent). Mortality in bacteremic patients was significantly higher compared with all cirrhotic patients hospitalized in the period (37.0 vs 9.4 percent; p < 0.001) and MELD score was significantly correlated with mortality. Conclusion: bacteremia is a severe complication of cirrhosis and MELD score could be a useful tool to stratify risk in these patients.

Modificaciones en los marcadores enzimáticos hepáticos promovidos por veneno de ejemplares jóvenes de crotalus durissus cumanesis / Modifications in the enzymatic liver markers promoted by the venom of joung cotralus durissus cumanesis

Se determinaron los cambios séricos de ALT, AST, FA, promovidos por veneno de ejemplares jóvenes Crotalus durissus cumanensis. Ratones Balb/C inoculados con 0,75 mg proteínas de veneno/kg vía intraperitoneal y controles con ssf. Se obtuvieron muestras a diferentes intervalos post-inyección (1, 3, 6, 12 y 24 h) determinándose los niveles séricos de: ALT, AST, y FA, posterior al sacrificio se tomaron muestras de hígado para la valoración histopatológica. Los valores de ATL, AST y FA se incrementaron significativamente, siendo más temprano el aumento de AST (1h) y más tardío el de la FA (24). El hallazgo histopatológico del tejido hepático revelo tumefacción celular severa, células de Kuffer activadas y necrosis coagulativa focal. El incremento de los marcadores enzimáticos ALT, AST, y FA, paralelo a los daños histológicos encontrados en este estudio, sugieren daño hepato-biliar, adicionalmente, los niveles séricos de AST podrían indicar daño al tejido muscular esquelético y/o cardíaco

To determinate the effect of the venom of young Crotalus durissus cumanensis on levels of ALT, AST and AP, Balb/C mice were inoculated intraperitoneal with 0,75 mg/Kg of purified venom. Serum samples were obtained at different post-injection intervals (1, 3, 6, 12, 24h) and serum levels of ALT, AST and AP were determined. A significative difference (P ‹0,01) was observed in serum levels of ALT at 6h and at 24h post-venom injection, with a maximum of 587,64 U/L at 24 h, when compared with controls. In addition, AST shows a significative elevation between 1h and 12h post venom injection, with a maximum level of 2327 U/L at 3 h, while AP only showed significant differences at 24 h post-venom injection. These results suggest that the venom of young Crotalus durissus cumanensis induced liver-biliar injury, with a possible effect on skeletal muscle and/ or cardiac tissue

Flora bacteriana intestinal en pacientes con hepatopatías crónicas / Intestinal bacterial flora in patients with chronic hepatopathies

El diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas se encuentran entre los objetivos priorizados del Ministerio de Salud Pública cubano; sin embargo, los nuevos descubrimientos respecto a su fisiopatología obliga a los profesionales sanitarios a mantenerse informados y actualizados sobre esa materia, con vista a lo cual se realizó una revisión bibliográfica enfocada fundamentalmente hacia la evolución fisiopatológica de la flora bacteriana intestinal como causante de daño hepático y la anatomía y fisiología del sistema hepatobiliar.

The diagnosis and treatment of the hepatic diseases are among the prioritized objectives of the Cuban Public Health Ministry; however, the new findings regarding their pathophysiologies oblige the sanitary professionals to be informed and updated on that matter, for that purpose a literature review was carried out mainly aimed at the pathophysiological clinical course of the intestinal bacterial flora that accounts for the hepatic damage, anatomy and physiology of the hepatobiliary system.

Intoxicación pediátrica por fósforo blanco (saltapericos): supervivencia a ingesta de dosis potencialmente letal / Pediatric poisoning with white phosphorus (saltapericos): survival after potentially lethal ingestion

El saltapericos es un juego pirotécnico a base de fósforo inorgánico, cuyo uso está prohibido porque causa daño hepático agudo. Se reporta un caso de intoxicación severa en una niña sobreviviente, quien ingirió una dosis potencialmente letal y recibió asistencia médica tardía. El protocolo terapéutico que se siguió en el presente caso clínico, permitió el logro de una evolución satisfactoria; este tratamiento consistió en descontaminación interna con agua oxigenada y aceite mineral, exsanguinotransfusión y fármacos hipoamonemizantes.

Saltapericos is a pyrotechnic firework containing inorganic phosphorus whose use is banned since causes acute liver damage. A case of severe poisoning is reported in a girl, who consumed a potentially lethal dose and received late medical care. The therapeutic protocol followed in the present clinical case led to a positive outcome; this treatment consisted of internal decontamination with hydrogen peroxide and mineral oil, exchange transfusion and hypoammonemic drugs.

Propriedades antioxidantes de clones do pedúnculo de caju (Anacardium occidentale L. ): efeito sobre a lipoperoxidação e enzimas participantes do sistema antioxidante de defesa do organismo animal / Antioxidant properties of cashew apple clones (Anacardium occidentale L. ): effect on the lipoperoxidation and defense system antioxidant enzymes of the organism animal

Os compostos fenólicos são substâncias amplamente distribuídas no reino vegetal, em particular nas frutas e em outros vegetais. Estes compostos, destacando-se flavonóides e os ácidos fenólicos, devido à estrutura molecular, podem apresentar a capacidade de inibir processos oxidativos. Além do mais, estão relacionados com a redução de risco de doenças crônicas não transmissíveis tais como: cardiovasculares, câncer, aterosclerose, entre outras. Considerando a elevada produção de caju em território brasileiro e a possibilidade da existência de compostos com potencial antioxidante no pedúnculo de caju, este trabalho teve por objetivo avaliar quantitativa e qualitativamente os compostos fenólicos, particularmente os ácidos fenólicos, e identificar a participação destes em processos metabólicos do organismo animal. Foram caracterizados quimicamente três clones distintos de pedúnculos de caju (CCP-76, CCP-09, BRS-189 e CCP-76 tratado) e na análise química, apresentaram um elevado teor de ácidos graxos monoinsaturados, predominando o ácido oléico, e de fenólicos totais. Os ácidos fenólicos identificados foram: gálico, protocatecuíco, 'rô'-cumárico, ferúlico, caféico e salicílico. Foram obtidos extratos aquoso (EAq) e alcoólico (EAlc) e frações de ácidos fenólicos a partir dos pedúnculos e, avaliados em sistemas modelo 'beta'-caroteno/ácidolinoléico e em Rancimat As frações de ácidos fenólicos exibiram expressiva atividade antioxidante no primeiro sistema e os extratos, no segundo, demonstraram fatores de proteção superior ao antioxidante sintético BHT. Pôde-se também verificar a capacidade antioxidante dos extratos e frações do clone CCP-76 no sistema de varredura do radical DPPH. Em ensaio experimental com ratos, em condição normal, foi administrado EAq (80 e 240 mg/kg, v.o.) ou fração de ácidos fenólicos livres (40 e 120 mg/kg, v.o.) obtidos do pedúnculo de caju CCP-76...

Phenolic compounds are widely distributed in the plant kingdom, particularly fruits and vegetables. Due to their chemical structure, these compounds, in particular flavonoids and phenolic acids, are able to inhibit oxidative processes. Furthermore, can be used to reduce the risk of non-transmissible chronic diseases such as cardiovascular diseases, cancer and atherosclerosis. Taking into consideration the large production of cashew in Brazil and the possible existence of potentially antioxidant compounds present in the cashew apples, the aim of this study was to quantitatively and qualitatively evaluate the presence of phenolic compounds in cashew apple, particularly phenolic acids, and identify their role in metabolic processes in animals. The cashew apples of three distinct clones (CCP-76, CCP-09, BRS-189 and CCP-76 (processed)) were studied. The determination of fatty acids yielded a high concentration of monounsaturated fatty acids, mainly oleic acid, and of total phenolic compound. The phenolic acids found were: gallic, proteocatechuic, p-cumaric, ferulic, caffeic and salicylic acids. Both aqueous (EAq) and ethanolic (EAlc) extracts and phenolic acid fractions were obtained from the cashew apples and were evaluated in a ß-carotene/linoleate model system and Rancimat test. The phenolic acid fractions presented an expressive antioxidant activity in the ß-carotene/linoleate model system and the extracts, by the Rancimat test presented a protection factor higher than that of antioxidant additive, BHT. We also observed the antioxidant capacity of the extracts and fractions of the CCP-76 clone in the DPPH radical scavenging assay. In an experimental assay with rats, the EAq (80 and 240 mg/kg) or the free phenolic acid fraction (40 and 120 mg/kg) obtained from the cashew apple of CCP-76 clone was administered via the oral route. In this study, the enhancement of enzymatic antioxidants (superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase and reductase) was not observed, nevertheless, a decrease in the amount of lipoperoxidation in the brain tissue was observed, suggesting that the ingestion of cashew might increase the antioxidative state in animals. Also, the antioxidant activity of EAq and of the free phenolic acid fraction from the cashew apple of CCP-76 clone was verified on the liver damage induced by carbon tetrachloride. The liver damage caused by the administration of carbon tetrachloride was detected by biochemical parameters, namely, the increase in the serum concentrations of alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) as well as a decrease in the activities of antioxidant enzymes and an increase in peroxidation in the liver. Rats who received EAq (480 mg/kg, p.o.) did not present alterations in any of the parameters evaluated, compared to the animals treated with carbon tetrachloride. On the other hand, the administration of free the phenolic acid fraction in doses of 40 and 120 mg/kg, p.o., had a pronounced effect in protecting against hepatic lesion, which was evidenced by the decrease in plasma ALT and AST, enhancing the activity of antioxidant enzymes and preventing lipoperoxidation mediated by the CCl3• radical generated by carbon tetrachloride. Histological studies were able to confirm the biochemical alterations observed in that the liver tissue obtained from rats treated with phenolic acid fractions extracted from cashew apple of CCP-76 clone presented a preserved tissue structure and suppression of macro and microgoticular vacuolar degeneration as well as of signs of necrosis.