Mecanismos inmunológicos en Cnidaria: un sistema inmune basal de gran complejidad e interés bioprospectivo / Immunological mechanisms in Cnidaria: A highly complex basal immune system with bioprospective interest

Introducción: La protección ante agentes biológicos propios y externos de los cnidarios dependen de la inmunidad innata, la cual consta de tres procesos inmunológicos principales: 1) reconocimiento inmunológico, 2) señalización intracelular, y 3) respuesta efectora. Objetivo: Revisar críticamente el conocimiento actual del repertorio molecular involucrado en la respuesta inmune en cnidarios, así como, su papel en el establecimiento de la simbiosis, y las posibles aplicaciones biotecnológicas de las moléculas involucradas en el proceso de inmunidad. Métodos: Se realizó una revisión de artículos científicos encontrados a través de las bases de datos del NCBI, Google Scholar y Scielo, con palabras claves como inmunidad y/o reconocimiento inmunológico en cnidarios, en una ventana de tiempo de la última década, sin descartar literatura clásica más antigua. Resultados: El reconocimiento inmunológico consiste en receptores inmunológicos que reconocen patrones moleculares e inducen respuestas efectoras como la movilización de moléculas al sitio de la infección, la ingestión microbiana y la formación de moléculas que activan cascadas de señalización. La fase de señalización involucra mediadores de la traducción de señales que activan genes de trascripción, y cascadas de señalización intracelular que inician respuestas de defensa adecuadas. Las respuestas efectoras incluyen la capa superficial del mucus, péptidos antimicrobianos, especies reactivas de oxígeno y la respuesta celular mediada por fagocitosis. Por último, se presenta un esquema y una tabla integral de las vías de respuesta inmune en los cnidario. Conclusiones: La inmunidad en Cnidaria está mediada por mecanismos de defensa complejos integrados por receptores de reconocimiento de patógenos, vías de señalización intracelular, células y moléculas efectoras encargadas de la eliminación del patógeno, y reconocimiento-aceptación de simbiontes. El estudio de compuestos activos del sistema inmune en Cnidaria ha sido poco explorado, sin embargo, el trabajo realizado con otros compuestos presentes en las toxinas de este filo, los sitúa como una fuente importante de moléculas antimicrobianas dignas de un análisis de bioprospección.

Introduction: Cnidarians depend on innate immunity for protection against both their own and external biological agents. It consists of three main immunological processes: 1) immune recognition, 2) intracellular signaling, and 3) effector response. Objective: To critically review current knowledge of the molecular repertoire involved in the immune response in cnidarians, its role in symbiosis, and possible biotechnological applications. Methods: We used keywords such as immunity, and immunological recognition in cnidarians, in the NCBI, Scielo and Google Scholar databases, for the last decade. Results: Cnidarian immune recognition consists of molecular pattern receptors and responses such as the mobilization of molecules to the site of infection, microbial ingestion, and the formation of molecules that activate signaling cascades. The signaling phase involves translation mediators that activate transcriptional genes and intracellular signaling cascades that initiate defenses. Effector responses include surface layer mucus, antimicrobial peptides, reactive oxygen species, and the cellular response mediated by phagocytosis. Conclusions: Immunity in Cnidaria is mediated by complex defense mechanisms composed of pathogen recognition receptors, intracellular signaling pathways, effector cells and molecules responsible for pathogen elimination, and recognition of symbionts. There is a potential for toxin compounds useful as antimicrobial molecules.

Alteraciones genéticas en la vía canónica Wnt/β-catenina en cáncer colorrectal

El objetivo de esta revisión es comprender la complejidad de la vía de señalización canónica Wnt/β-catenina (VSC-WβC) en el cáncer colorrectal (CCR): funcionamiento, principales mutaciones y nuevas moléculas terapéuticas en investigación. Se buscaron los artículos médicos más relevantes del tema en PubMed, Scopus y SciELO. VSC-WβC controla importantes fenómenos biológicos celulares; las alteraciones genéticas de esta vía contribuyen significativamente al CCR. La VSC-WβC se activa por la unión del ligando Wnt con el receptor Frizzled y la proteína relacionada al receptor 5 o 6 de la lipoproteína de baja densidad (LRP5/6); este complejo ternario en la membrana extracelular activa a las quinasas que inducen la fosforilación del dominio intracelular de LRP5/6 e inicia la cascada de señalización celular. La VSC-WβC está alterada en más del 90 % de todos los CCR, y es el gen de la poliposis coli adenomatosa, uno de los componentes con mayores transgresiones en este tipo de cáncer. La VSC-WβC es un blanco importante en la investigación de los nuevos tratamientos del cáncer, en los últimos años; varios inhibidores de la vía se han desarrollado para el tratamiento de CCR (anticuerpos monoclonales, proteínas inhibidoras, pequeñas moléculas selectivas y otras familias innovadoras), la mayoría de ellos en etapas preclínicas. En conclusión, el CCR está asociado con mutaciones en VSC-WβC, cuya activación continua otorga a las células cancerosas propiedades de crecimiento autorrenovables y se asocia con la resistencia al tratamiento del CCR. Existe una activa investigación de nuevas moléculas innovadoras que modulan esta vía de señalización; sin embargo, ninguna ha sido aprobada para uso comercial hasta la fecha.

The goal of this study is to better understand the complexity of the canonical Wnt/β-catenin (C-WNT) signaling pathway in colorectal cancer (CRC): how it works, its key mutations and the novel therapeutic compounds under development. PubMed, Scopus and SciELO were used to find the most relevant medical literature on the issue. The C-WNT signaling pathway regulates essential cellular biological processes: genetic changes in this pathway are significant contributors to CRC. The Wnt ligand binding to the Frizzled receptor and low-density lipoprotein receptor-related protein 5 or 6 (LRP5/6) stimulates the C-WNT signaling pathway; this extracellular membrane ternary complex activates kinases that promote phosphorylation of the intracellular domain of LRP5/6 and starts the cell signaling cascade. The C-WNT signaling pathway is changed in more than 90 % of all CRCs, with the adenomatous polyposis coli gene showing the great majority of mutations in this type of cancer. In recent years, the C-WNT signaling pathway has been an important target for researching new cancer treatments; various inhibitors of the pathway (monoclonal antibodies, inhibitory proteins, selective small compounds and other novel families) have been developed for the treatment of CRC, being the majority of them still in preclinical phases. In conclusion, CRC is related to mutations in the C-WNT signaling pathway, whose persistent activation provides cancer cells with self-renewing growth capabilities and is linked to treatment resistance in CRC. There is active research on novel and innovative compounds that affect this signaling pathway; however, none has received commercial approval so far.

Organoides: fundamentos, presente y futuro / Organoids: fundamentals, present and future

RESUMEN Los organoides son estructuras miniaturizadas, generadas principalmente a partir de células madre pluripotentes inducidas, que se cultivan en el laboratorio conservando sus características innatas o adquiridas. Tienen el potencial de reproducir procesos de desarrollo biológico, modelar procesos patológicos que permitirán el descubrimiento de nuevos fármacos y propicien la medicina regenerativa. Sin embargo, estas experiencias requieren perfeccionamiento constante porque pueden haberse realizado variaciones en la constitución de estos órganos. Por ello, el presente artículo tiene como objetivo revisar la información actualizada sobre organoides y sus procesos experimentales básicos y recientes, empezando por la gastrulación, para tratar de imitar, en lo posible, la formación de las tres capas: ectodermo, mesodermo y endodermo, incluyendo los factores que intervienen en la inducción, diferenciación y maduración en la generación de estos organoides. Asimismo, el diseño y preparación de medios de cultivo altamente especializados que permitan obtener el órgano seleccionado con la mayor precisión y seguridad. Se realizó una búsqueda de artículos originales y de revisión publicados en PubMed, Nature y Science. Los artículos se seleccionaron por sus resúmenes y por su texto completo. Las conclusiones de este articulo destacan las ventajas futuras en el uso y aplicaciones de los organoides.

ABSTRACT Organoids are tiny structures, mainly generated from induced pluripotent stem cells, which are cultured in the laboratory while retaining their innate or acquired characteristics. They have the potential to reproduce biological development processes, model pathological processes that will enable the discovery of new drugs and promote regenerative medicine. However, these processes require constant improvement because variations may have occurred in the constitution of the organs. Therefore, this article aims to review updated information on organoids and their basic and recent experimental processes, starting with gastrulation, in an attempt to mimic, as much as possible, the formation of the three layers: ectoderm, mesoderm and endoderm; as well as the information regarding the factors involved in the induction, differentiation and maturation during the generation of organoids. Likewise, the design and preparation of highly specialized culture media that allow obtaining the selected organ with the highest precision and safety. We searched for original and review articles published in PubMed, Nature and Science. Articles were selected for their abstracts and full text. The conclusions of this article highlight the future advantages in the use and applications of organoids.

Importancia de la ruta de señalización JAK/STAT en la sepsis / Importance of the JAK/STAT signaling pathway in sepsis

RESUMEN El transductor de señal Janus-Kinasa y la vía de activación de la transcripción conocida como JAK/STAT es una ruta de señalización principal para la transducción de información en muchas citocinas inflamatorias implicadas durante la sepsis. Se ha demostrado que la vía JAK/STAT está fuertemente relacionada con el fallo multiorgánico, además que muchas citocinas pueden ejercer sus efectos biológicos a través de esta ruta. En los últimos años, se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de las funciones de este complejo, sin embargo, su rol en la sepsis como objetivo terapéutico permanece en experimentación. En esta revisión se describen las funciones específicas de la vía JAK/STAT, su rol en la sepsis y presentamos un enfoque traslacional respecto a la perspectiva terapéutica para inhibir esta ruta de señalización durante la sepsis y su interacción con enfermedades inflamatorias como la COVID-19.

ABSTRACT The Janus-Kinase signal transducer and the transcription activation pathway known as JAK /STAT is a major signaling pathway for the transduction of information in many inflammatory cytokines involved during sepsis. The JAK /STAT pathway has been shown to be strongly related to multiorgan failure, and many cytokines can exert their biological effects through this pathway. In recent years, considerable progress has been made in understanding functions of this complex; however, its role in sepsis as a therapeutic target remains under experimentation. This review describes the specific functions of the JAK /STAT pathway, its role in sepsis, and presents a translational approach to the therapeutic perspective aiming to inhibit this signaling pathway during sepsis and its interaction with inflammatory diseases such as COVID-19.

Proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos (AIP): genética, bioquímica e impacto clínico / Aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP): genetics, biochemistry and clinical impact

El gen AIP (proteína moduladora de la actividad del receptor de aril hidrocarburos) se localiza en la región 11q13.2 y codifica para una proteína de 330 aminoácidos que interactúa con el factor de transcripción AhR (receptor para aril hidrocarburos). Las mutaciones en este gen se han asociado con adenomas pituitarios aislados de tipo familiar (APAF). Se caracterizan por una presentación temprana (alrededor de 20 años), por lo regular producen hormona de crecimiento y/o prolactina, tienen un comportamiento clínico agresivo y poca respuesta a análogos de somatostatina.

The AIP gene (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) is located on chromosome 11q13.2 and encodes a 330 amino acid protein which interacts with the aryl hydrocarbon receptor (AHR) transcription factor. Mutations in the AIP gene have been associated with familial isolated pituitary adenomas (FIPA). They characterize by an early-onset (around the age of 20 years old) and for being aggressive, growth hormone and/or prolactin-secreting tumors, with poor response to somatostatin analogues.

La aplicación de factores de crecimiento en el desarrollo de la Ingeniería de tejidos óseos / Application of growth factors in the development of bone tissue engineering

RESUMEN Introducción: los avances científico-técnicos en el campo de la Biología celular y molecular han permitido restaurar y mejorar la función de órganos y tejidos lesionados por ciertas enfermedades y traumatismos. La Ingeniería de tejido se define como el uso de los principios y métodos de la Ingeniería, la Biología y la Bioquímica, los cuales están orientados a la comprensión de la estructura y la función de los tejidos normales y patológicos, y al consecuente desarrollo de sustitutos biológicos para restaurar, mantener o mejorar su función. Objetivo: realizar un acercamiento a algunos aspectos de la Biología celular y molecular vinculada con la Ingeniería tisular ósea. Métodos: se realizó una búsqueda bibliográfica en SciELO Cuba y en Google académico durante el período de 1 de marzo al 28 de abril de 2018. Se evaluaron 134 artículos y el estudio se circunscribió a los 25 artículos que se enfocaban en estas temáticas de manera integral. Conclusiones: se ofreció una visión general de los avances que se han obtenido en la Biología celular y molecular, y en particular a: la aplicación de los factores de crecimiento en la Ingeniería del tejido óseo, así como sus futuras perspectivas. Se concluyó que es fundamental consolidar una base apropiada de conocimientos sobre la Biología celular y molecular y el desarrollo actual de la Ingeniería del tejido óseo.

ABSTRACT Introduction: scientific and technical advances in the field of cellular and molecular biology have allowed restoring and improving the function of organs and tissues injured by certain diseases and trauma. Tissue engineering is defined as the use of the principles and methods of Engineering, Biology and Biochemistry, which are aimed at understanding the structure and function of normal and pathological tissues, and the consequent development of biological substitutes to restore, maintain or improve their function. Objective: to carry out an approach to some aspects of cellular and molecular biology related to bone tissue engineering. Methods: a bibliographic review was carried out in SciELO Cuba and Google Scholar from March 1 to April 28, 2018. A number of 134 articles were evaluated and the study was limited to 25 articles that focused on these topics in an integral way. Conclusions: an overview of the advances that have been obtained in cellular and molecular biology was offered, particularly to the application of growth factors in bone tissue engineering, as well as its future perspectives. We concluded that it is essential to consolidate an appropriate knowledge base on cellular and molecular biology and the current development of bone tissue engineering.

Factores moleculares implicados en insuficiencia cardiaca / Molecular factors involved in heart failure

La insuficiencia cardiaca se define como un síndrome caracterizado por la incapacidad de proveer las necesidades metabólicas del organismo, presentando disnea y fatiga. Hasta ahora, se ha descrito la participación de varias moléculas involucradas en los mecanismos de señalización intracelular que conducen a la insuficiencia cardiaca y estimulan la síntesis de algunas proteínas, como colágeno, la cual induce a una hipertrofia cardiaca(AU)

Heart failure is defined as a syndrome characterized by the inability to meet the metabolic needs of the organism, causing dyspnea and fatigue.Descriptions are available of the involvement of several molecules in cell signaling mechanisms which lead to heart failure and prompt the synthesis of some proteins, such as collagen, inducing cardiac hypertrophy(AU)

Effects of contusion and exhaustive exercise on mg53, ptrf in skeletal muscle of rats / Efeitos da contusão e do exercício exaustivo sobre mg53, ptrf em músculos esqueléticos de ratos / Efectos de la contusión y del ejercicio exhaustivo sobre mg53, ptrf en músculos esqueléticos en ratones

ABSTRACT Objectives To study the effects of contusion and exhaustive exercise on gene expression of MG53, PTRF, Pax7 and β-catenin in skeletal muscle of rats, and reveal the repair mechanism of skeletal muscle injury. Methods Forty-two male Wistar rats were randomly divided into 7 groups, with 6 rats in each group. All groups were euthanized at different time points after exhaustive exercise and contusion, respectively, while the control group was euthanized in resting state. The right gastrocnemius muscles were measured for mRNAs of MG53, PTRF, Pax7 and β-catenin by real time PCR. Results MG53 mRNA and PTRF mRNA of skeletal muscle in groups immediately after exhaustive exercise and after contusion increased significantly (p<0.05), while the two indices decreased constantly at 24 and 48 hours after injury with a similar change trend. Compared with the control group, Pax7 mRNA of skeletal muscle as a marker showed no significant difference in exhaustive exercise groups, but decreased at 48 hours after contusion (p<0.05). β-catenin mRNA of skeletal muscle down-regulated significantly over 24 hours after injury, then activated with an increased value at 48 hours after contusion (p<0.05). As a whole, the variations in the above indices in the contusion groups covered a wider range than in the exhaustive exercise groups. Conclusion The cytomembrane repair mechanism of MG53 and PTRF began immediately after the end of exhaustive exercise and contusion. Activation of Pax7 as the satellite cell marker took longer, and Wnt/β-catenin pathway showed first a decrease and then an increase resulting from the time-dependent gene expression during the repair of skeletal muscle injury. Level of evidence III, Therapeutic studies investigating the results of treatment.

RESUMO Objetivos Estudar os efeitos da contusão e do exercício exaustivo sobre a expressão de MG53, PTRF, Pax7 e β-catenina no músculo esquelético de ratos e revelar o mecanismo de reparo da lesão desses músculos. Métodos Quarenta e dois ratos Wistar machos foram divididos randomicamente em 7 grupos, com 6 ratos em cada grupo. Todos os grupos foram sacrificados em diferentes momentos após exercícios exaustivos e contusão, respectivamente, enquanto o grupo controle foi sacrificado em repouso. O músculo gastrocnêmio direito de todos os ratos foi analisado por PCR em tempo real, quanto ao RNAm de MG53, PTRF, Pax7 e β-catenina. Resultados O RNAm de MG53 e de PTRF no músculo esquelético dos grupos imediatamente após o exercício exaustivo e após a contusão aumentou significativamente (p < 0,05), enquanto a diminuição foi constante 24 e 48 horas depois da lesão, com tendência de mudança semelhante. Comparado com o grupo controle, o RNAm de Pax7 do músculo esquelético não mostrou diferença significativa como marcador nos grupos de exercício exaustivo, mas diminuiu 48 horas depois da contusão (p < 0,05). O RNAm da β-catenina do músculo esquelético diminuiu significativamente ao longo de 24 horas após a lesão e, a seguir, voltou para um valor elevado 48 horas depois da contusão (p < 0,05). Como um todo, as variações nos grupos de contusão tiveram uma faixa mais ampla do que a dos grupos de exercícios exaustivos. Conclusões O mecanismo de reparação da citomembrana de MG53 e PTRF começou imediatamente depois do término de exercício exaustivo e contusão. A ativação do Pax7 como marcador das células satélite demorou mais tempo e a via Wnt/β-catenina mostrou primeiro diminuição e depois aumento decorrente da expressão gênica dependente do tempo durante o reparo da lesão muscular esquelética. Nível de Evidência III, Estudos Terapêuticos - Investigação de resultados do tratamento.

RESUMEN Objetivos Estudiar los efectos de la contusión y del ejercicio exhaustivo sobre la expresión de MG53, PTRF, Pax7 y β-catenina en el músculo esquelético de ratones y revelar el mecanismo de reparación de la lesión de esos músculos. Métodos Cuarenta y dos ratones Wistar machos fueron divididos aleatoriamente en 7 grupos, con 6 ratones en cada grupo. Todos los grupos fueron sacrificados en diferentes momentos después de ejercicios exhaustivos y contusión, respectivamente, mientras que el grupo control fue sacrificado en reposo. El músculo gastrocnemio derecho de todos los ratones fue analizado por PCR en tiempo real, cuanto al RNAm de MG53, PTRF, Pax7 y β-catenina. Resultados El RNAm de MG53 y de PTRF en el músculo esquelético de los grupos inmediatamente después del ejercicio exhaustivo y después de la contusión aumentó significativamente (p < 0,05), mientras que la disminución fue constante 24 y 48 horas después de la lesión, con tendencia de cambio semejante. Comparado con el grupo control, el RNAm de Pax7 del músculo esquelético no mostró diferencia significativa como marcador en los grupos de ejercicio exhaustivo, pero disminuyó 48 horas después de la contusión (p < 0,05). El RNAm de la β-catenina del músculo esquelético disminuyó significativamente a lo largo de 24 horas después de la lesión y, a continuación, volvió para un valor elevado 48 horas después de la contusión (p < 0,05). Como un todo, las variaciones en los grupos de contusión tuvieron una franja más amplia que la de los grupos de ejercicios exhaustivos. Conclusiones El mecanismo de reparación de la citomembrana de MG53 y PTRF comenzó inmediatamente después del término de ejercicio exhaustivo y contusión. La activación del Pax7 como marcador de las células satélite demoró más tiempo y la vía Wnt/β-catenina mostró primero disminución y después aumento proveniente de la expresión génica dependiente del tiempo durante la reparación de la lesión muscular esquelética. Nivel de Evidencia III, Estudios Terapéuticos - Investigación de resultados del tratamiento.

Actualización en plasma rico en plaquetas / Platelet rich plasma update

Resumen El plasma rico en plaquetas es un producto derivado de la sangre, rico en péptidos y proteínas de señalización intercelular, así como citoquinas capaces de intervenir en cada una de las etapas de la regeneración de varios tejidos. Principalmente, se le han atribuido efectos antiinflamatorios en diferentes lesiones, así como otros efectos biológicos sobre las células y tejidos. A la fecha, no existe un protocolo estándar de producción o preparación, tampoco se ha descrito una dosis específica; la forma de aplicación es muy variable y depende de la condición por tratar. A pesar de ello, se han visto efectos positivos en campos como: odontología, ortopedia, dermatología, medicina reconstructiva, oftalmología, medicina deportiva, medicina vascular, entre otros. Su regulación es muy diversa a nivel internacional. Aunque hay expectativas con el tratamiento de plasma rico en plaquetas, no hay suficientes ensayos clínicos robustos que brinden un alto nivel de evidencia para validarlo como un tratamiento de rutina frente a determinada condición clínica. Además, no se pueden comparar fácilmente los resultados de diferentes investigaciones, por la variabilidad en el método de preparación y por la falta de homogeneidad en las lesiones tratadas, entre otros factores. Es por lo anterior que resulta necesario desarrollar más investigaciones serias que conlleven al establecimiento de un protocolo estandarizado, así como demostrar la efectividad de este nuevo tratamiento, de forma que se culmine con la implementación de nuevas terapias validadas y autorizadas para garantizar una mejoría real a los pacientes.

Abstract Platelet-rich plasma is a blood-derived product, rich in peptides and intercellular signaling proteins and cytokines capable of intervening in each stage of the regeneration of various tissues. Mainly, it has been attributed anti-inflammatory effects in different lesions, as well as other biological effects on cells and tissues. To date, there is no standard production or preparation protocol, nor has a specific dose been described. The form of application is very variable and depends on the condition to be treated. Despite this, positive effects have been seen in different fields such as: dentistry, orthopedics, dermatology, reconstructive medicine, ophthalmology, sports medicine, vascular medicine among others. Its regulation is very diverse internationally. Although there is a lot of expectation with the treatment of platelet-rich plasma, there are not enough robust clinical trials that provide a high level of evidence to validate it as a routine treatment for a certain clinical condition. In addition, the results of different investigations cannot be easily compared due to the variability in the method of preparation and the lack of homogeneity in the treated lesions, among other factors. It is for this reason that it is necessary to develop more serious investigations that lead to the establishment of a standardized protocol, as well as to demonstrate the effectiveness of this new treatment and culminate with the implementation of new validated and authorized therapies to guarantee a real improvement to the patients.

Vías de señalización celular implicadas en la carcinogénesis cervical / Cellular Signaling Pathways Involved in Cervical Carcinogenesis

RESUMEN Introducción: El Virus de Papiloma Humano se considera un factor clave en el desarrollo de lesiones cérvico uterinas. No obstante, la infección per se no es suficiente para desarrollar todos los eventos carcinogénicos, de manera que estos podrían estar regulados por vías de señalización celular. Las señales transmitidas hacia el interior de la célula, se producen a través de cascadas de señalización, en las que intervienen numerosas proteínas que ganan y/o pierden su actividad biológica, regulando así el metabolismo, la transcripción y traducción de genes. Objetivo: Proveer información actualizada sobre las vías de señalización TLRs, Wnt/ß-catenina y PI3K/Akt implicadas en la carcinogénesis cervical. Métodos: Se realizó una revisión de la literatura especializada mediante artículos originales y revisiones publicadas en bases de datos pertenecientes a los sitios web PubMed, Google Scholar, EBSCO y NCBI, en idiomas español e inglés. Resultados: Se constató que la vía TLR juega un rol clave en el combate a virus, bacterias y otras infecciones, además de poseer actividad inmune antitumoral. La vía Wnt/ß-catenina participa en varios procesos biológicos como la diferenciación, migración y adhesión celular, mientras que, PI3K/Akt está relacionada con el crecimiento, la motilidad y la supervivencia celular. Conclusiones: La activación o desregulación de algunos componentes de estas vías están implicadas en la proliferación incontrolada de células tumorales, evento importante en la carcinogénesis cervical(AU)

ABSTRACT Introduction: Human papillomavirus is considered a key factor in the development of uterine cervical lesions. However, infection per se is not enough to develop all carcinogenic events, so that these could be regulated by cell signaling pathways. The signals transmitted into the cell are produced through signaling cascades, which involve numerous proteins that gain and, or lose their biological activity, thus regulating the metabolism, transcription and translation of genes. Objective: To provide updated information on TLRs, Wnt / ß-catenin and PI3K / Akt signaling pathways involved in cervical carcinogenesis. Methods: A review of specialized literature was carried out through original articles and reviews published in PubMed, Google Scholar, EBSCO databases and NCBI websites, in Spanish and English languages. Results: TLR pathway was found to play a key role in the fight against viruses, bacteria and other infections, as well as having antitumor immune activity. The Wnt / ß-catenin pathway participates in several biological processes such as cell differentiation, migration and adhesion, while PI3K / Akt is related to cell growth, motility and survival. Conclusions: The activation or deregulation of some components of these pathways are involved in uncontrolled proliferation of tumor cells, an important event in cervical carcinogenesis(AU)

BIOFILMS AND EXTRACTS FROM BACTERIA PRODUCING "QUORUM SENSING' SIGNALING MOLECULES PROMOTE CHEMOTAXIS AND SETTLEMENT BEHAVIORS IN Hydractinia Symbiolongicarpus (Cnidaria: Hydrozoa) LARVAE / Biopelículas y extractos de bacterias que producen moléculas de señalización de "Quorum Sensing' promueven comportamientos de quimiotaxis y asentamiento en larvas de Hydractinia symbiolongicarpus (Cnidaria: Hydrozoa)

ABSTRACT Many sessile marine invertebrates have life cycles involving the development of larvae that settle on specific substrates to initiate metamorphosis to juvenile forms. Although is recognized that bacterial biofilms play a role in this process, the responsible chemical cues are beginning to be investigated. Here, we tested the role of substrate-specific bacteria biofilms and their Quorum Sensing Signaling Molecule (QSSM) extracts on chemotaxis and settlement of larvae from Hydractinia symbiolongicarpus, a hydroid that grows on gastropod shells occupied by hermit crabs. We isolated and taxonomically identified by 16S rDNA sequencing, 14 bacterial strains from shells having H. symbiolongicarpus. Three isolates, Shigella flexneri, Microbacterium liquefaciens, and Kocuria erythromyxa, were identified to produce QSSMs using biosensors detecting N-acyl-L-homoserine lactones. Multispecies biofilms and QSSM extracts from these bacteria showed a positive chemotactic effect on H. symbiolongicarpus larvae, a phenomenon not observed with mutant strains of E. coli and Chromobacterium violaceum that are unable to produce QSSMs. These biofilms and QSSMs extracts induced high rates of larval attachment, although only 1 % of the attached larvae metamorphosed to primary polyps, in contrast to 99 % of larvae incubated with CsCl, an artificial inductor of attachment and metamorphosis. These observations suggest that bacterial QSSMs participate in H. symbiolongicarpus substrate selection by inducing larval chemotaxis and attachment. Furthermore, they support the notion that settlement in cnidarians is decoupled into two processes, attachment to the substrate and metamorphosis to a primary polyp, where QSSMs likely participate in the former but not in the latter.

RESUMEN Muchos invertebrados marinos sésiles tienen ciclos de vida que involucran el desarrollo de larvas que se asientan en sustratos específicos iniciando su metamorfosis a formas juveniles. Aunque es conocido que biopelículas bacterianas participan en este proceso, las señales químicas responsables hasta ahora se empiezan a investigar. Aquí evaluamos el papel de biofilms bacterianos y sus extractos de moléculas de señalización de "Quorum Sensing' (QSSM) sobre la quimiotaxis y el asentamiento larvario en Hydractinia symbiolongicarpus, un hidrozoario que crece sobre conchas de gastrópodos ocupadas por cangrejos ermitaños. Nosotros aislamos e identificamos taxonómicamente por secuenciación de rDNA 16S 14 cepas bacterianas de conchas con H. symbiolongicarpus. Tres de ellas, Shigella flexneri, Microbacterium liquefaciens, and Kocuria erythromyxa, mostraron producción de QSSMs usando biosensores que detectan N-acil-L-homoserin lactonas. Biopelículas y extractos de QSSMs de estas bacterias mostraron efectos quimiotácticos sobre larvas de H. symbiolongicarpus, efecto no observado en ensayos con cepas mutantes de E. coli y Chromobacterium violaceum que son incapaces de producir QSSMs. Las biopelículas y sus extractos indujeron adhesión larvaria sobre superficies, aunque solamente el 1 % de las larvas asentadas hicieron metamorfosis hacia pólipo primario, en contraste con 99 % de larvas incubadas con CsCl, un inductor artificial de asentamiento y metamorfosis. Estas observaciones sugieren que QSSMs de biopelículas bacterianas participan en la selección de sustrato de H. symbiolongicarpus, induciendo quimiotaxis y asentamiento de sus larvas. También sugieren que el asentamiento en cnidarios tiene dos procesos, adhesión y metamorfosis, donde las QSSMs participarían en el primero, pero no en el segundo.

Treatment of venous ulcers with growth factors: systematic review and meta-analysis / Tratamiento de úlceras venosas confactores de crecimiento: revisión sistemática y metanálisis / Tratamento de úlceras venosas com fatores de crescimento: revisão sistemática e metanálise

ABSTRACT Objective: To identify evidence about the effects of growth factor application on venous ulcer healing. Method: Systematic review and meta-analysis, including Randomized Clinical Trials. Searches: Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane CENTRAL, LILACS, Web of Science, Digital Library of Theses and Dissertations; Google Scholar and list of references. Results: 802 participants were recruited from the 10 included studies: 472 in the intervention group (growth factors) and 330 as control. The relative risk for the complete healing outcome was 1.06 [95% CI 0.92-1.22], p = 0.41. Participants who received Platelet-Rich Plasma and Epidermal Growth Factor showed a slight tendency to achieve complete healing, but without statistical relevance (p <0.05). Most of the studies were classified as moderate risk of bias. Conclusion: The effect of the application of growth factors for complete healing in venous ulcers is not clear, and clinical trials with methodological quality are required for more accurate recommendations.

RESUMEN Objetivo: Identificar evidencias acerca de los efectos de la aplicación de factores de crecimientoenlacicatrización de úlceras venosas. Método: Revisión sistemática y metanálisis, incluyendo Ensayos Clínicos aleatorizados. Búsquedas: Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane CENTRAL, LILACS, Web of Science, Biblioteca Digital de Tesis y Disertaciones; Google Académico y lista de referencias Resultados: 802 participantes fueron reclutados por los 10 estudios incluidos: 472 en el grupo intervención (factores de crecimiento) y 330 como control. El riesgo relativo para el desenlace de cicatrización completa fue de 1,06 [IC95% 0,92-1,22], p = 0.41. Los participantes que recibieron Plasma Rico en Plaquetas y Factor de Crecimiento Epidérmico presentaron una ligera tendencia a alcanzar una cicatrización completa, pero sin relevancia estadística (p <0.05). La mayoría de los estudios se clasificaron como moderado riesgo de sesgo. Conclusión: El efecto de la aplicación de factores de crecimiento para cicatrización completa en úlceras venosas no está claro, siendo necesarios ensayos clínicos con calidad metodológica para recomendaciones más precisas.

RESUMO Objetivo: Identificar evidências acerca dos efeitos da aplicação de fatores de crescimento na cicatrização de úlceras venosas. Método: Revisão sistemática e metanálise, incluindo Ensaios Clínicos Randomizados. Buscas: Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane CENTRAL, LILACS, Web of Science, Biblioteca Digital de Teses e Dissertações; Google Acadêmico e lista de referências. Resultados: 802 participantes foram recrutados pelos 10 estudos incluídos: 472 no grupo intervenção (fatores de crescimento) e 330 como controle. O risco relativo para o desfecho de cicatrização completa foi de 1,06 [IC95% 0,92-1,22], p=0.41. Os participantes que receberam Plasma Rico em Plaquetas e Fator de Crescimento Epidérmico apresentaram uma ligeira tendência a alcançar cicatrização completa, porém sem relevância estatística (p<0.05). A maioria dos estudos foi classificada como moderado risco de viés. Conclusão: O efeito da aplicação de fatores de crescimento para cicatrização completa em úlceras venosas não está claro, sendo necessários ensaios clínicos com qualidade metodológica para recomendações mais precisas.

La vía de señalización Notch en el origen de algunas malformaciones congénitas / The Notch Signaling Pathway at the Origin of Some Congenital Malformations

La vía de señalización Notch desempeña un papel clave para regular el destino celular, crecimiento, proliferación y la muerte celular programada durante el desarrollo de organismos eucariotas. Esta vía está relacionada con una enorme diversidad de procesos del desarrollo y su disfunción está implicada en el origen de muchas malformaciones congénitas. Se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de actualizar la información sobre la vía de señalización Notch y su relación con el origen de diferentes malformaciones congénitas sensibles a la deficiencia materna de ácido fólico y otros micronutrientes. La literatura médica publicada en idiomas español e inglés se recopiló a través de buscadores como PubMed, Medline, Scielo, Lilacs y la biblioteca Cochrane en enero de 2018 usando palabras clave apropiadas. El conocimiento de esta vía de señalización podría ayudar a comprender mejor algunos aspectos de la morfogénesis, ya que, al actuar como un controlador maestro del destino celular, la proliferación, diferenciación y muerte celular programada, ofrece puntos específicos y susceptibles de intervención que posibilitan la prevención de determinadas malformaciones congénitas en el hombre(AU)

Notch signaling pathway plays a key role to regulate cell grow, fates, proliferation and programmed cell death in development of eukaryotic organisms. This pathway is related with an enormous diversity of developmental processes and its dysfunction is implicated in the origin of many congenital malformations. A review was performed to provide updated information on Notch signaling pathway involved in the origin of some congenital malformations related with maternal deficiency of folic acid and other micronutrients. Published medical literature in Spanish and English languages was retrieved from PubMed, Medline, Scielo, Lilacs and the Cochrane Library in January 2018, using appropriate key words. Knowledge about this signaling pathway could help to better understand some topics of morphogenesis, since by acting as a master controller of cell fate, proliferation, differentiation and programmed cell death, it offers susceptible and specific points which make possible to prevent some human congenital malformations(AU)

Efecto de Estradiol y Testosterona sobre la activación de la vía JAK2/STAT5 inducida por hormona de crecimiento / Estradiol and Testosterone effect on the activation of the JAK2/STAT5 pathway induced by growth hormone

Abstract: Sex hormones play a major role during pubertal growth. Estradiol (E2) and testosterone (T) levels progressively increase during puberty and in the presence of growth hormone (GH), growth velocity increases. Understanding the interactions between sex hormones and GH, may optimize the treatment of pubertal children with growth disorders. The aim of our study was to investigate possible molecular mechanisms which might potentiate longitudinal growth during puberty due to E 2or T combined with GH. We evaluated the GH/JAK2/STAT5 signaling pathway in the human hepatoma cell line HEPG2. Our results suggest that sex hormones potentiate the GH signaling pathway in a dose dependent fashion. Relatively low concentrations of E 2associated with GH induce a substantial activation of the GH pathway, whereas relatively high concentrations of T associated with GH produce a similar effect. These findings are concordant with the physiology of the pubertal growth spurt, which is an early event in girls (when E 2 circulating levels are low), and a late event in boys (when T circulating levels are high).

Resumen: Las hormonas sexuales, modulan el crecimiento durante la pubertad. Los niveles de estradiol (E2) y testosterona (T) aumentan progresivamente durante la pubertad y en combinación con la hormona de crecimiento (GH), producen un incremento en la velocidad de crecimiento en este período conocido como el "estirón puberal". El estudio de la interacción entre las hormonas sexuales y la GH, es de gran importancia para optimizar el tratamiento de niños(as) con alteraciones del crecimiento durante la pubertad. El objetivo de nuestro estudio fue investigar los posibles mecanismos que podrían potenciar el crecimiento longitudinal durante la pubertad, en especial las interacciones entre E 2o T en combinación con GH. Se evaluó la activación de la vía de señalización GH/JAK2/STAT5 frente al estímulo combinado con estas hormonas en cultivos celulares de hepatoma humana HEPG2. Nuestros resultados sugieren que existe un efecto potenciador de las hormonas sexuales sobre la vía de señalización de GH. Observamos que concentraciones relativamente bajas de E2 junto con GH producen una clara activación de la vía de señalización para GH, mientras que concentraciones relativamente altas de T junto con GH producen una activación similar. Estos hallazgos son concordantes con la fisiología del estirón puberal, que es más precoz en niñas (cuando los niveles circulantes de E2 son bajos), y más tardíos en varones (cuando los niveles circulantes de T son altos).

Dental Pulp Regeneration: Insights from Biological Processes / Regeneración pulpar: Perspectivas desde los procesos biológicos

Abstract One of the major approaches on dental research in this century is the development of biological strategies (tissue engineering) to regenerate/biomineralize lost dental tissues. During dentin- pulp regeneration, the interaction between stem cells, signaling molecules, biomaterials and the microenvironment in the periapical area drives the process for pulp tissue engineering. Understanding the signaling mechanisms and interactions involved with the biological process for the formation of a new tissue is essential. The knowledge of the micro-environment is the key for the application of tissue engineering. The present article is a short review of the current state of this topic, with the purpose of showing insights of pulp regeneration.

Resumen Actualmente la investigación en odontología se orienta al desarrollo de estrategias basadas en principios biológicos (ingeniería de tejidos) para la regeneración/biomineralización de estructuras dentales perdidas. El proceso de regeneración del complejo dentino-pulpar está guiado por la compleja interacción entre las células indiferenciadas de origen dental (DTSC), moléculas de señalización y biomateriales con el microambiente donde se va a restablecer. Es esencial comprender detalladamente, los mecanismos de señalización e interacciones involucradas en los procesos biológicos para la formación de un nuevo tejido, además de la identificación de los componentes presentes en los tejidos dentales implicados en este proceso (características del microambiente), ya que representan la base sobre la cual se debe emplear la ingeniería de tejidos. El presente articulo es una breve revisión del estado actual del tema, con el fin de entender el proceso de regeneración pulpar, basado en la comprensión de los fundamentos biológicos.

Glucose promotes resistance in lymphocytes against oxidative stress-induced apoptosis through signaling and metabolic pathways. Implications for Parkinson's disease / La glucosa promueve la resistencia en linfocitos contra el estrés oxidativo que induce apoptosis a través de rutas de señalización y metabólica. Impacto en la enfermedad de Parkinson / A glucose promove a resistência em linfócitos contra o estresse oxidativo que induz apoptose a través de rotas de sinalização e metabólica. Impacto na doença de Parkinson

SUMMARY Introduction: Parkinson's disease (PD) is a neurological disorder associated with the selective loss of dopaminergic (DAergic) neurons. Clinical data suggest that oxidative stress (OS) and dysregulation of glucose (G) metabolism are early events in PD. However, no data are available to explain the molecular connection between glucose metabolism, OS, and neuronal demise in PD. Human lymphocytes share a similar dopaminergic signaling mechanism with DAergic neurons. Further, rotenone (ROT) is a mitochondrial complex I inhibitor that selectively induces apoptosis through OS in dopaminergic neurons and lymphocytes. Thus, to test the hypothesis that G metabolism and OS are linked in dopaminergic system toxicity and PD, human lymphocytes were cultured with ROT in the presence or absence of various concentrations of glucose. Objective: This study examines the response of human lymphocytes to glucose (11, 55, 166, 277, 555 mM G) in the absence or presence of ROT (250 microM). Methods: Light and fluorescence microscopy and immunocytochemistry techniques were used to evaluate morphological and biochemical changes in human lymphocytes. Results: 55 mM G was effective in suppressing ROT-induced apoptosis in lymphocytes via 5 pathways: (i) pentose phosphate pathway (PPP), (ii) glutathione (GSH) pathway, (iii) superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) antioxidant systems, and (iv) Phosphoinositide 3-kinase (PI3-K) signaling. Additionally, we report for the first time that G rescued lymphocytes from ROT-induced apoptosis by (v) activating NF-kB and down-regulating p53 and caspase-3. Signaling (e.g., LY294002) and metabolic inhibitors of these pathways (e.g., dehydroepiandrosterone (DHEA), L-buthioninesulfoximine (BSO), 1,3-Bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU), mercaptosuccinic acid (MS), 3-amino-1,2,4- triazole (AT), sodium diethyldithiocarbamate (DDC)) only partially reversed the protective effect of 55 mM G on lymphocytes exposed to ROT. Conclusion: These data suggest that high G simultaneously triggers cellular signaling and antioxidant systems to ensure global cell protection against stressful conditions in DAergic.

RESUMEN Introducción: la enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico asociado con la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas (DAérgicas). Datos clínicos sugieren que el estrés oxidativo (EO) y la desregulación del metabolismo de la glucosa (G) son eventos tempranos en la EP. Sin embargo, no existe información que explique la posible asociación molecular entre el metabolismo de la glucosa, el EO y la muerte neuronal. Los linfocitos humanos comparten mecanismos de señalización DAérgicos comunes. Más aún, la rotenona (ROT) es un inhibidor que selectivamente induce apoptosis vía EO en neuronas DAérgicas y linfocitos. Para evaluar la hipótesis que el metabolismo de la G y el EO están asociados con la toxicidad del sistema DAérgicas y EP, se cultivaron linfocitos humanos con ROT en presencia o ausencia de varias concentraciones de G. Objetivo: este estudio examina la respuesta de los linfocitos a G (11, 55, 166, 277, 555 mM) en ausencia o presencia de ROT (250 microM). Métodos: se utilizaron técnicas de microscopía de luz y fluorescencia e inmunocitoquímica para evaluar los cambios morfológicos y bioquímicos de los linfocitos. Resultados: la G 55 mM fue eficaz en suprimir la apoptosis en linfocitos inducida por ROT vía activación de 5 rutas metabólicas: (i) la vía pentosa fosfato, (ii) la vía glutatión; (iii) los sistemas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT); (iv) fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K). Además, se observó por primera vez que la G rescata linfocitos de la apoptosis inducida por ROT vía (v) activación del factor nuclear kappa-B (NFkB) y por regulación a la baja de p53 y de la caspasa-3. Se demostró que los inhibidores de señalización (v.gr. LY294002) e inhibidores metabólicos (v.gr. DHEA, BSO, BCNU, MS, DCC) revierten parcialmente los efectos citoprotectores de la G 55 mM en linfocitos expuestos a ROT. Conclusión: estos hallazgos sugieren que la alta concentración de G induce simultáneamente sistemas de señalización y antioxidantes para asegurar la protección global de la célula contra condiciones estresantes en células DAérgicas.

RESUMO Introdução: a doença de Parkinson (PD) é uma desordem neurológica associada a perda seletiva de neurônios dopaminérgicos (Daergicas). Dados clínicos sugerem que o estresse oxidativo (EO) e a desregulação do metabolismo da glicose (G) são eventos iniciais no PD. No entanto, não há nenhuma informação que explica a possível associação molecular entre o metabolismo da glicose, EO e morte neuronal. Linfócitos humanos compartilham comum Daergicos mecanismos de sinalização. Além disso, a rotenona (ROT) é um inibidor que seletivamente induz apoptose através de EO nos neurônios Daergicas e linfócitos. Para avaliar a hipótese de que o metabolismo do G e EO estão associadas com a toxicidade do Daergicas e sistema de EP, linfócitos humanos com ROT foram cultivados na presença ou ausência de várias concentrações de G. Objetivo: este estudo analisa a resposta dos linfócitos a G (55 11, 166, 277, 555 mM) na ausência ou presença de podridão (250 microM). Métodos: luz e imunocitoquímica, microscopia de fluorescência foram utilizadas técnicas para avaliar as alterações morfológicas e bioquímicas de linfócitos. Resultados: a 55mM G foi eficaz em suprimir a apoptose em linfócitos induzidos por (ROT) a través da ativação de 5 vias metabólicas: (i) a través do fosfato de pentose, (ii) a través de glutationa; (iii) a superóxido dismutase de antioxidante (SOD) e catalase (CAT) sistemas; (iv) Phosphoinositide 3 cinase (PI3-K). Além disso, foi observada pela primeira vez que o G resgata a apoptose de linfócitos induzida por (ROT) via ativação (v) por fator nuclear kappa-B, (NF-kB) e por regulação por baixo de p53 e Caspase-3. Mostrou que inibidores (por exemplo, LY294002), inibidores de sinalização e metabólicos (por exemplo, DHEA, BSO, BCNU, MS, DCC) reverteu parcialmente os efeitos dos tilacoides do G 55 mM de linfócitos expostos à (ROT). Conclusão: estes resultados sugerem que a alta concentração de G induz simultaneamente antioxidantes e sistemas de sinalização para garantir a proteção global da célula de condições estressantes nas células Daergicas.

Efectos de la señalización de la autoridad y tipo de sanción, sobre la obediencia / Effects of variations in signaling of authority and type of sanction, on obedience

El objetivo de este estudio fue analizar el efecto diferencial de variaciones en la señalización de la autoridad y el tipo de sanción administrado por ella, sobre la obediencia en estudiantes universitarios. Método: se utilizó un diseño intrasujeto y se contó con la participación de 9 estudiantes universitarios. Se diseñó un experimento que permitiera observar el efecto de cuatro condiciones experimentales en la obediencia (ajuste a una norma). Las condiciones se construyeron a partir de las variables de señalización de la autoridad y tipo de sanción: Autoridad no señalizada y sanción negativa; autoridad señalizada y sanción negativa; autoridad no señalizada y sanción positiva; y autoridad señalizada y sanción positiva. Resultados: se presentó mayor cantidad de transgresiones a normas (desobediencia) en situaciones de autoridad señalizada, y menor cantidad de transgresiones en situaciones de autoridad no señalizada. Conclusión: La no señalización de la autoridad, tanto si únicamente se administran sanciones positivas o sanciones negativas, incrementa la probabilidad de comportamiento obediente.

Objective: to analyze the differential effect of variations in the signaling of authority and type of sanction administered by it, on the obedience in university students. Method: an intrasubject design was used and nine university students were involved. An experiment that allows to observe the effect of four experimental conditions in rule transgressions was designed. Conditions were created starting from variables of signaling of authority and type of sanction: not designated authority and negative sanction; designated authority and negative sanction; not designated authority and positive sanction; and designated authority and positive sanction. Results: It was found a bigger amount of transgressions (disobedience) in designated authority conditions, and less amount of transgressions (obedience) in not designated authority conditions. Conclusion: When positive or negative sanctions are applied in conditions of not signaling of authority, increases the probability of obedient behavior.

La proteína Dickkopf-1 y el lupus eritematoso sistémico: nuevos campos en investigación / Dickkopf-1 protein and systemic lupus erythematosus / new fields in research

El lupus eritematoso sistémico es el prototipo de las enfermedades autoinmunes no órgano-específicas, con un curso fluctuante entre periodos de remisión y crisis. La complejidad de sus mecanismos fisiopatológicos mantiene la necesidad de desarrollar nuevos tópicos de investigación que faciliten su entendimiento y generen potenciales blancos terapéuticos. La vía de señalización Wnt y su principal inhibidor la protema Dickkopf-1 tienen un rol trascendental en fenómenos biológicos como la homeostasis ósea. Sin embargo, estudios recientes en lupus eritematoso sistémico han permitido reconocer otros procesos extraóseos regulados por la proteína Dickkopf-1. Entre ellos: la preservación de la integridad de las membranas glomerulares a nivel renal, reversión de rasgos de senescencia de células mesenquimales de interés en la optimización de los planes de trasplante como medida terapéutica; y la homeostasis articular. Alrededor de estos resultados han de suscitarse nuevas investigaciones sobre la proteína Dickkopf-1 y lupus eritematoso sistémico, que consoliden la información obtenida dado el gran potencial clínico y terapéutico que implica.

Systemic lupus erythematosus is the prototype of non-organ specific autoimmune diseases, with a fluctuating course between remission and crisis. The complexity of pathophysiological mechanisms opens up the possibility to develop multiple research topics to facilitate their understanding and generate potential therapeutic targets. The Wnt signalling pathway and its main inhibitor, Dickkopf-1 protein, have a major role in biological phenomena, such as bone homeostasis. However, recent studies have enabled other extra-osseous processes regulated by Dickkopf-1 to be recognised. These include: preserving the integrity of kidney glomerular membranes, senescence reversal characteristics of mesenchymal cells of interest in optimising transplantation plans as a therapeutic measure, and joint homeostasis. Some of these results have led to further research into Dickkopf-1 and systemic lupus erythematosus, in order to consolidate the information obtained given the great clinical and therapeutic potential involved.

Eritropoyetina como agente eritropoyético y no eritropoyético: consideraciones terapéuticas / Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin: therapeutic considerations / Eritropoietina como agente eritropoiético e não eritropoiético: considerações terapêuticas / Erythropoietic and non-erythropoietic functions of erythropoietin: therapeutic considerations

La producción de glóbulos rojos es controlada continuamente para suplir la desaparición de las células envejecidas y garantizar un aporte de oxígeno adecuado a todo el organismo. La citoquina pleitrópica eritropoyetina (Epo), originalmente definida por su rol en la eritropoyesis para prevenir la muerte programada de progenitores eritroides en la médula ósea, ha demostrado un rol antiapoptótico protector sobre diversos tejidos no hematopoyéticos. A la reconocida eficacia del tratamiento con eritropoyetina recombinante humana (rhuEpo) para contrarrestar la anemia que acompaña a patologías muy diversas, se agregan algunos aspectos que impiden lograr los resultados terapéuticos esperados, ya sea por resistencia al tratamiento o por el desarrollo de efectos adversos. Con el fin de prevenir estos efectos, así como reducir las dosis de rhuEpo en tratamientos crónicos se han desarrollado nuevos agentes que presentan modificaciones estructurales de la Epo, o bien alteraciones en las propiedades/actividad de la Epo nativa. Dado que, actualmente, los resultados sobre los efectos de la Epo sobre morbilidad/ mortalidad en diversas patologías no están suficientemente claros, nuevas investigaciones serán útiles para resolver dudas sobre la efectividad de la eritropoyetina y sus derivados o agentes alternativos con el fin de proveer bases sólidas para el desarrollo de ensayos clínicos concluyentes.

Erythropoietin (Epo), the cytokine required for promoting erythropoiesis through the proliferation and differentiation of erythroid cells, has been reported to act as a pleiotropic cytokine beyond the hematopoietic system. In contrast with the potentially beneficial effects attributed to recombinant human erythropoietin (rhuEpo), research has advanced to indicate that mortality and morbidity rates are increased in some patient groups when treated with rhuEpo. Some cardiac and systemic conditions may predispose to adverse events, and other factors, such as proinflammatory agents, may lead to resistance to erythropoietin treatment. Many compounds are currently under investigation in order to avoid these unwanted effects and to reduce the rhuEpo dose during chronic therapies. They are either erythropoiesis-stimulating agents different from erythropoietin or structurally modified erythropoietins with altered properties and activities. In recent reports, contrasting data have raised several concerns regarding the effectiveness of erythropoietin treatment to prevent adverse events. Therefore, much investigation is needed to provide a solid basis for the development of conclusive clinical trials.

A produção de glóbulos vermelhos é controlada continuamente para suprir o desaparecimento das células envelhecidas e garantir uma contribuição de oxigênio adequado a todo o organismo. A citocina pleiotrópica eritropoietina (Epo), originalmente definida por seu papel na eritropoiese para prevenir a morte programada de progenitores eritroides na medula óssea, tem demonstrado um papel anti-apoptótico protetor sobre diversos tecidos não hematopoiéticos. Adicionam-se à reconhecida eficácia do tratamento com eritropoietina recombinante humana (rhuEpo), para contra-arrestar a anemia que acompanha patologias muito diversas, alguns aspectos que impedem alcançar os resultados terapêuticos esperados, quer seja por resistência ao tratamento ou pelo desenvolvimento de efeitos adversos. Com o fim de prevenir estes efeitos, bem como reduzir as doses de rhuEpo em tratamentos crônicos foram desenvolvidos novos agentes que apresentam modificações estruturais da Epo, ou então alterações nas propriedades/atividade da Epo nativa. Devido a que, atualmente, os resultados sobre os efeitos da Epo sobre morbidade/mortalidade em diversas patologias não estão suficientemente claros, novas pesquisas serão úteis para resolver dúvidas sobre a efetividade da eritropoietina e seus derivados ou agentes alternativos visando a fornecer bases sólidas para o desenvolvimento de ensaios clínicos concludentes.

Osteocitos y la regulación de la formación ósea / Osteocytes and regulation of bone formation / Osteócitos e a regulação da formação óssea

Por muchos años los osteocitos han sido las células óseas "olvidadas" y consideradas espectadores inactivos enterrados en la matriz ósea. Hoy en día se sabe que los osteocitos detectan y responden a estímulos mecánicos y hormonales para coordinar tanto la resorción como la formación ósea. Actualmente se considera que los osteocitos proveen la mayoría de las moléculas que regulan la actividad de los osteoclastos y de los osteoblastos, como RANKL y esclerostina, ya que manipulaciones genéticas y famacológicas de cualquiera de estas dos moléculas afectan marcadamente la homeostasis ósea. Este artículo resume hallazgos recientes que delinean los mecanismos por los cuales los osteocitos regulan el número y actividad de los osteoblastos afectando de esta manera la formación ósea.

For many years, osteocytes have been the forgotten bone cells and considered as inactive spectators buried in the bone matrix. We now know that osteocytes detect and respond to mechanical and hormonal stimuli to coordinate bone resorption and bone formation. Osteocytes are currently considered a major source of molecules that regulate the activity of osteoclasts and osteoblasts, such as RANKL and sclerostin; and genetic and pharmacological manipulations of either molecule markedly affect bone homeostasis. This article summarizes recent findings demonstrating the mechanisms by which osteocytes regulate the number and activity of osteoblasts and thus affect bone formation.

Durante muitos anos, os osteócitos têm sido células ósseas "esquecidas" e consideradas como espectadores inativos enterrados na matriz óssea. Hoje sabemos que os osteócitos são capazes de detectar e responder a estímulos mecânicos e hormonais para coordenar tanto a reabsorção quanto a formação óssea. Os osteócitos são considerados atualmente como aquelesque fornecema maioria das moléculas que regulam a atividade dos osteoclastos e dos osteoblastos, tais como RANKL e a esclerostina,visto que manipulações genéticas e farmacológicas de qualquer uma destas moléculas afetam consideravelmente a homeostase óssea. Este artigo resume as recentes descobertas que demarcam os mecanismos pelos quais os osteócitos regulam o número e atividade dos osteoblastos, afetando assim a formação óssea.