Polimorfismos en genes de reparación del daño al material genético y cáncer de pulmón

RESUMEN Introducción: El cáncer de pulmón es uno de los principales problemas de salud en Cuba y el mundo. Las diferencias genéticas a causa de polimorfismos de un solo nucleótido, son factores importantes involucrados en la susceptibilidad genética a esta enfermedad. En Cuba son escasos los datos disponibles sobre los polimorfismos de un solo nucleótido y su posible influencia sobre la aparición y pronóstico del cáncer. Objetivo: Exponer la importancia del estudio de los polimorfismos de un solo nucleótido en genes de la reparación del daño al ADN en el cáncer de pulmón. Desarrollo: El tabaquismo es el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de pulmón, sin embargo, aproximadamente el 15 % de los fumadores desarrollará la enfermedad. Los polimorfismos de un solo nucleótido son factores involucrados en la predisposición genética a las enfermedades. La presencia de variantes polimórficas puede modificar la eficacia de los sistemas de reparación, favoreciendo la aparición de genotoxicidad y/o mutagénesis. También pueden modificar la respuesta a los tratamientos oncológicos y la supervivencia de los pacientes. Por consiguiente, además de ser marcadores de susceptibilidad, los polimorfismos se consideran marcadores de pronóstico individual de respuesta a la terapia. Este trabajo enfatiza la utilidad de su evaluación como biomarcadores clínicos y de susceptibilidad genética a enfermedades en la población cubana. Conclusiones: El estudio de polimorfismos de un solo nucleótido permitirá el abordaje personalizado de enfermedades oncológicas, lo cual podría contribuir a su detección temprana y a definir grupos de individuos con alto riesgo de padecer cáncer de pulmón.

ABSTRACT Introduction: Lung cancer is one of the main health problems in Cuba and worldwide. Genetic differences due to single nucleotide polymorphisms are important factors involved in the genetic susceptibility to this disease. In Cuba, there are scarce data available on single nucleotide polymorphisms and their possible influence on the incidence and prognosis of cancer. Objective: To expose the importance of the study of single nucleotide polymorphisms in DNA damage repair genes in lung cancer. Results: Smoking is the main risk factor for developing lung cancer, however, approximately 15 % of smokers will develop the disease. Single nucleotide polymorphisms are important factors involved in genetic predisposition to diseases. The presence of polymorphic variants can modify the efficacy of repair systems, favoring the occurrence of genotoxicity and/or mutagenesis. They can also modify the response to oncological treatments and patient´s survival. Therefore, in addition to being susceptibility markers, polymorphisms are considered individual prognostic markers of response to therapy. This work emphasizes the usefulness of evaluating single nucleotide polymorphisms as clinical and susceptibility biomarkers in the Cuban population. Conclusions. The study of single nucleotide polymorphisms will allow a personalized approach to oncological diseases, which could contribute to define groups of individuals at high risk of getting lung cancer, therefore, early disease detection.

COVID-19: aspectos relacionados a la susceptibilidad genética y defectos congénitos / COVID-19: Aspects of genetic susceptibility and congenital defects

RESUMEN Introducción: la COVID-19 (acrónimo del inglés c oronavirus disease 2019) es una enfermedad infecciosa de reciente descripción, causada por el SARS-CoV-2, sin tratamiento efectivo. La identificación de variantes genéticas que intervienen en la respuesta a la COVID-19; así como la posibilidad de trasmisión materno-fetal del SARS-CoV-2 no solo permitirán ampliar los conocimientos sobre su fisiopatología; sino además estratificar los grupos de la población, y según su riesgo, implementar medidas preventivas y tratamientos personalizados, incluida la prioridad en el uso de vacunas. Objetivo: describir aspectos relacionados con la susceptibilidad genética y defectos congénitos en la COVID-19. Material y Métodos: se realizó una investigación tipo revisión bibliográfica; para identificar los documentos que se revisarían se consultó la base bibliográfica PubMed/Medline, incluyendo los trabajos del 2019 y 2020. Se incluyó publicaciones recomendadas por expertos, preferiblemente publicados en los últimos 10 años; luego de una valoración cualitativa, se realizó una síntesis. Desarrollo: están descritas mutaciones de los genes: ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7, así como haplotipos HLA asociadas a la susceptibilidad genética a la COVID-19. Variantes de los genes: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1; así como de los que codifican para el receptor de la Vitamina D y las citoquinas pro inflamatorias (como las IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, y TNT-α), pudieran también estar relacionadas con un incremento de la susceptibilidad al SARS-CoV-2. Ante la posibilidad de trasmisión vertical de la COVID-19 y su posible papel teratogénico, las embarazadas constituyen un grupo de riesgo. Conclusión: variantes genéticas humanas son factores de susceptibilidad genética al virus SARS-CoV-2, que puede ser causa de defectos congénitos(AU)

ABSTRACT Introduction: COVID-19 (acronym for Coronavirus Disease 2019) is a recently described infectious disease caused by SARS-CoV-2, without effective treatment. Identification of genetic variants involved in the response to COVID-19 as well as the possibility of maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2 will not only allow us to expand our knowledge of the pathophysiology of COVID-19, but also stratify population groups according to their risks in order to implement preventive measures and personalized treatments, including the priority in the use of vaccines. Objective: To describe aspects related to congenital defects and genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus. Material and Methods: A bibliographic review was carried out. Medline and PubMed bibliographic databases were searched. Studies published between 2019 and 2020 were included as well the ones recommended by experts, preferably published within the last 10 years. After qualitative evaluation, synthesis was made. Development: Mutations in ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7 genes, as well as HLA haplotypes associated with genetic susceptibility to COVID-19 are described. Variants in the genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 and in those codifying vitamin D receptor and proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, and TNF-α) could be related to an increased susceptibility to SARS-CoV-2. Due to the risk of vertical transmission of COVID-19 and its possible teratogenic effect, pregnant women are included in the risk group. Conclusion: Human genetic variants are factors of genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus which may cause congenital defects(AU)

Susceptibilidad genética frente al cáncer bucal por infección del virus del papiloma humano / Genetic susceptibility to oral cancer due to human papillomavirus infection

Resumen Los carcinógenos ambientales y el virus del papiloma humano (VPH) son los principales responsables del cáncer bucal. Los factores de susceptibilidad en el genoma humano desempeñan un papel modulador del riesgo, sin embargo, no todos los individuos expuestos a los carcinógenos padecen cáncer. El objetivo de la presente revisión es describir los principales factores de susceptibilidad genética para cáncer bucal en individuos con infección por VPH. Se realizó una búsqueda sistemática en tres bases de datos en inglés; solo siete artículos cumplieron con los criterios de selección. Se registraron polimorfismos genéticos en tres categorías relacionados con el VPH y que participan en la oncogénesis. Se identificaron tres artículos relativos a la desregulación de los mecanismos de control del ciclo celular, uno relativo a mutaciones en la vía de la apoptosis y tres a polimorfismos en genes de respuesta inflamatoria e inmune. La asociación entre polimorfismos para el desarrollo de cáncer bucal y VPH es evidente, aunque continúa en estudio ya que no siempre el patrón de oncogénesis de las neoplasias bucales está relacionado con el VPH, sino con otros factores ambientales o epigenéticos.

Abstract Environmental carcinogens and human papillomavirus (HPV) are the main responsible factors for oral cancer. Susceptibility factors in the human genome play a risk-modulating role; however not all individuals exposed to these carcinogens suffer from cancer. The purpose of the present review is to describe the main factors of genetic susceptibility to oral cancer due to HPV infection. A systematic search was carried out in three databases in English, with only 7 articles meeting the selection criteria. Genetic polymorphisms are shown in three categories, which are related to HPV and participate in oncogenesis. Three articles related to deregulation of cell cycle control mechanisms were identified, as well as one referring to mutations in the apoptosis pathway and three about polymorphisms in inflammatory and immune response genes. The association of polymorphisms for the development of oral cancer by HPV is evident, although it remains under study. Oral neoplasms’ oncogenesis pattern is not always associated with HPV, but with other environmental or epigenetic factors.

Estudio de la relación de la ancestría genética con el riesgo al cáncer colorrectal en Colombia / Study of the relationship between genetic ancestry and colorrectal cáncer risk in Colombia

Introducción. El cáncer colorrectal es una carga para la salud pública en Colombia y el mundo. Estudios de asociación genética han identificado regiones cromosómicas asociadas a esta enfermedad, mostrando riesgo variable entre poblaciones, debido a la historia demográfica y la ancestría genética. Objetivo. Estudiar el riesgo que aportan 20 marcadores al cáncer colorrectal en Colombia, empleando 955 casos y 972 controles del consorcio CHIBCHA, analizando conjuntamente el efecto de la ancestría genética global y local. Metodología. Las muestras se genotipificaron usando microarreglos Axyom Affymetrix LAT y CUSTOME, para obtener los genotipos genómicos globales, incluyendo 20 SNPs de riesgo. Los análisis estadísticos se realizaron en PLINK (asociaciones), ADMIXTURE (ancestría global), Elai (ancestría local) y R (modelos logísticos). Resultados. Once regiones cromosómicas resultaron asociadas presentando ORs entre 1.14 y 1.41 (p<0.05): 18q21.1, 19q13.11, 10p14, 14q.2.2, 20p12.3, 8q23.3, 6p21.2, 15q13.3 y 8q24.21. Una mayor ancestría europea se asoció con el riesgo a nivel global (OR=3.016, IC 95%:1.162-7.894, p=0.00325), y a nivel cromosómico local se detectaron las regiones 6q23.2 (ORajustado=1.378, IC95%: 1.202-1.580, Pajustado=4.2e-6) y 4p13 (ORajustado=1.301, IC95%:1.137-1.489; Pajustado=0.00013). Conclusiones. La ancestría podría considerarse un factor en la explicación de la susceptibilidad en Colombia, indicando que la mezcla genética de origen amerindio y europeo, influye en la estructura poblacional y explicaría las diferencias en la incidencia del CCR entre poblaciones latinas y europeas.

Introduction: Colorectal cancer is a public health burden in the world and Colombia. Recent genome wide association studies have identified chromosomal regions associated with the disease, depicting variable risk between populations, owing to the demographic history and genetic ancestry. Objective: We aimed to study the colorectal cancer risk in Colombia provided for 20 genetic markers, by using 955 cases and 972 controls from the CHIBCHA consortium, in the context of global and local genetic ancestry. Methodology: The samples were genotyped using Axyom Affymetrix LAT and CUSTOME array in order to obtain the global genome genotypes including 20 risk SNPs. Statistical analysis was performed in PLINK (associations), ADMIXTURE (global ancestry), Elai (local ancestry) and R language (logistic models). Results: Eleven chromosomal regions were associated with ORs ranging between 1.14-1.41 (p<0.05): 18q21.1, 19q13.11, 10p14, 14q.2.2, 20p12.3, 8q23.3, 6p21.2, 15q13.3 y 8q24.21. On average, a higher global European ancestry was associated with colorectal cancer risk (OR=3.016, IC 95%:1.162-7.894, p=0.00325). At the local chromosomal level two regions presented a significant increment of European ancestry 6q23.2 (OR adjusted=1.378, CI95%: 1.202-1.580, p adjusted =4.2e-6) and 4p13 (OR adjusted =1.301, CI95%:1.137-1.489; p adjusted =0.00013). Conclusions: Genetic ancestry can be considered as a relevant factor for the colorectal cancer susceptibility in Colombia. Both Native American and European ancestry are accounting for the most part of population structure in the sample we studied, which could explain the differences for the colorectal cancer incidence between Latin American and European populations.

CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 and GSTT1 genetic variants and breast cancer risk in Mexican women / Variantes genéticas de CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 y GSTT1, y riesgo de cáncer mamario en mujeres mexicanas

Abstract: Objective: To evaluate if variants in the genes CYP1A1 (T3801C and A4889G), CYP1B1 (G119T), GSTM1 (indel) and GSTT1 (indel) are associated with breast cancer (BC) among Mexican women. Materials and methods: 952 incident cases with histologically confirmed BC were matched by age (± 5 years) and zone of residence with 998 healthy population controls. Genetic variants in genes CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 and GSTT1were genotyped by allelic discrimination and multiplex PCR. In a subsample of women, 105 markers for ancestry were determined. Results: An increased BC risk, independent of other BC risk factors, was observed among carriers of CYP1B1 G119T genotype (T/T vs. G/G: OR=1.9; 95%CI 1.4-2.5). Conclusion: Our results support the existence of genetic susceptibility for BC conferred by CYP1B1 G119T variant among Mexican women.

Resumen: Objetivo: Evaluar si las variantes en los genes CYP1A1 (T3801C y A4889G), CYP1B1 (G119T), GSTM1 (indel) yGSTT1 (indel), se asocian con el cáncer de mama (CM) en mujeres mexicanas. Material y métodos: Se parearon por edad (± 5 años) y zona de residencia 952 casos incidentes de CM histológicamente confirmado con 998 controles sanos poblacionales. Se genotipificaron variantes en los genes CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 y GSTT1 por discriminación alélica y PCR multiplex. En una submuestra de mujeres, se determinaron 105 marcadores de ancestría. Resultados: Se observó un aumento del riesgo de CM, independiente de otros factores de riesgo, entre las portadoras del genotipo CYP1B1 G119T (T/T vs. G/G: RM=1.9; 95%CI 1.4-2.5). Conclusiones: Nuestros resultados soportan la existencia de susceptibilidad genética para CM conferida por la variante CYP1B1 G119T en mujeres mexicanas.

The MHC2TA gene polymorphisms are not associated with restenosis after coronary stenting in Mexican patients / Los polimorfismos del gen MHC2TA no se asocian con la reestenosis después del implante de stent coronario en pacientes mexicanos

Objective: The aim of this study was to test for association between MHC2TA gene polymorphisms and risk for restenosis after coronary stent placement in a group of Mexican patients. Methods: The MHC2TA-168A>G (rs3087456), 1614C>G (rs4774), and 2536G>A (rs2229320) single nucleotide polymorphisms were genotyped using 5' exonuclease TaqMan genotyping assays in a group of 202 patients, who underwent coronary artery stenting. Basal and procedure coronary angiography were analyzed, looking for angiographic predictors of restenosis and follow-up angiography was performed to screen for binary restenosis. Results: The results obtained in this study showed that the frequency of the three polymorphisms studied was similar in patients with and without restenosis. Univariate analysis showed that the use of drug-eluting stent (DES) reduces the risk of developing restenosis (p < 0.001, OR = 0.26). In contrast, the diameter< 2.5 mm of the stent and bifurcations increased the risk of developing restenosis (p = 0.049, OR = 1.74 and p = 0.041, OR = 1.8). Conclusion: The present study suggests that the MHC2TA polymorphisms are not involved in the risk of developing restenosis after coronary stent placement.

Objetivo: El propósito de este estudio fue evaluar la asociación de los polimorfismos del gen MHC2TA y el riesgo de desarrollar reestenosis, después del implante de stent coronario en un grupo de pacientes mexicanos. Métodos: Los polimorfismos de un solo nucleótido MHC2TA-168A>G (rs3087456), 1614C>G (rs4774) y 2536G>A (rs2229320), se determinaron en un grupo de 202 pacientes tratados con stent coronario. Los polimorfismos fueron evaluados utilizando ensayos de genotipificacion Taq-Man 5' exonucleasa. El procedimiento basal y la búsqueda de predictores de reestenosis fueron analizados por medio de angiografía coronaria, y seguimiento angiográfico con el fin de detectar reestenosis binaria. Resultados: Los resultados obtenidos en este estudio mostraron que la distribución génica de los tres polimorfismos estudiados fue muy similar, en pacientes con o sin reestenosis. Sin embargo, el análisis univariado mostró que el uso de los stent medicados reducen el riesgo de desarrollar reestenosis (p < 0.001, OR = 0.26). En contraste, con las bifurcaciones y el diámetro < 2.5 mm del stent que se incrementa el riesgo de desarrollar reestenosis (p = 0.049, OR = 1.74 y p = 0.041, OR = 1.8). Conclusión: El presente estudio sugiere que los polimorfismos del gen MHC2TA no están asociados con el riesgo de desarrollar reestenosis, después del implante de stent coronario.

Inmunopatogenia de las enfermedades autoinmunes / Immunophat ogenesis of aut oimmune diseases

Las enfermedades autoinmunes son patologías de gran complejidad clínica, difícil diagnóstico y complejo tratamiento cuya etiología permanece aún desconocida pese a los múltiples avances realizados en los últimos años. En la génesis de estas enfermedades participan múltiples factores que conflyen entre sí para dar origen a cada una de las patologías autoinmunes conocidas, sean estas órgano-específicas o sistémicas. Entre estos elementos se incluyen la pérdida de los mecanismos de tolerancia, factores de susceptibilidad genética (polimorfismos HLA, genes no HLA y mecanismos epigenéticos), factores ambientales (agentes vivos de enfermedad, agentes inorgánicos, hormonas y otros) y factores inmunológicos (linfocitos reguladores, citoquinas y moléculas coestimulatorias, entre otros). La identificación de estos factores permitirá mejorar el conocimiento de los variados mecanismos que median estas complejas enfermedades, facilitando no sólo el entendimiento de su etiología sino también perfeccionar las herramientas terapéuticas para enfrentarlas.

Autoimmune diseases are pathologies of great clinical complexity, difficult diagnosis and treatment complex which etiology still remains unknowns despite the many advances made in recent years. In the genesis of these diseases involves multiple factors that converge together to give rise to each of the autoimmune diseases knows, whether organ specific or systemic. These elements include loss of tolerance mechanisms, genetic susceptibility factors (HLA polymorphisms, genes non-HLA and epigenetic mechanisms), environmental factors (living agents of disease, inorganic agents, hormones, etc.) and immunologic factors (regulators lymphocyte, cytokines, costimulatory molecules and others). Identifying these factors will improve the knowledge of the various mechanisms that mediate these complex diseases facilitating not only the understanding of the etiology but also improve the therapeutic tools to address them.

Polimorfismo genético relacionado al metabolismo de la aflatoxina y el riesgo de cáncer vesicular en mujeres chilenas / Aflatoxin metabolism-related genetic polymorphisms and the risk of gallbladder cancer in Chilean women

Background/aim: High consumption of red chili pepper has been shown to be a risk factor for gallbladder cancer (GBC) in Chilean women with gallstones (GS). GS are the main cause of GBC, but not all patients with gallstones develop GBC. Since red chili pepper is a widely consumed spice among the Chilean population, the development of GBC in Chilean women cannot be completely explained by the presence of GS and red chili pepper consumption alone. Genetic factors in addition to these and other environmental factors may also be associated with an increased risk of GBC. We aimed to study whether genetic polymorphisms involved in aflatoxin metabolism are associated with the risk of GBC in Chilean women, because we detected aflatoxins B1 and B2 in red chili pepper purchased in Santiago, Chile. Methods: We conducted a hospital-based case-control study whose subjects were 57 patients with GBC, 119 patients with GS, and 70 controls. DNA was extracted from subjects’ blood or paraffin block samples using standard commercial kits. The statuses of the genetic polymorphisms of cytochrome P450 (CYP) 1A2 rs762551 and CYP3A4 rs2740574 were assayed using the TaqMan® SNP Genotyping Assay or the Custom TaqMan® SNP Genotyping Assay, respectively. Results: In the assay for the CYP1A2 polymorphism, of the 57 GBC patients, 23 (40.3 percent) had at least one minor allele (A/C or C/C). However, there were no significant differences in the genotypic or allelic frequencies among the three subject groups. In the assay for the CYP3A4 polymorphism, the minor G/G genotype was not detected in the three groups, and there were no significant differences in the genotypic or allelic frequencies among the three groups. Conclusion: These genetic polymorphisms were not related to the risk of GBC in Chilean women. Further studies including a greater number of controls and cases are needed to confirm this preliminary exploratory result.

Introducción/objetivo: El alto consumo de ají rojo ha demostrado ser un factor de riesgo de cáncer vesicular (CV) en mujeres chilenas con cálculos vesiculares. Los cálculos vesiculares son la causa principal de CV, no obstante, no todos los pacientes con cálculos vesiculares desarrollan CV. Debido a que el ají rojo es una especia ampliamente consumida entre la población chilena, el desarrollo de CV en las mujeres chilenas no puede ser explicado en su totalidad sólo por la presencia de cálculos vesiculares y consumo de ají rojo. Factores genéticos además de éstos y otros factores ambientales, también podrían estar relacionados con un aumento del riesgo de CV. Nuestro objetivo es estudiar si los polimorfismos genéticos involucrados en el metabolismo de la aflatoxina están relacionados con el riesgo de CV en mujeres chilenas, porque detectamos aflatoxinas B1 y B2 en ajíes rojos comprados en Santiago de Chile. Métodos: El estudio caso control, incluyó 57 pacientes con CV, 119 pacientes con cálculos vesiculares, y 70 controles. Se extrajo ADN de la sangre de los sujetos o de bloques de parafina, usando kits comerciales estándar. El estado de los polimorfismos genéticos del citocromo P450 (CYP) 1A2 rs762551 y CYP3A4 rs2740574 fueron estudiados usando el ensayo de genotipo SNP TaqMan® o el ensayo de genotipo SNP Custom TaqMan®, respectivamente. Resultados: En el ensayo para el polimorfismo CYP1A2, de los 57 pacientes con CV, 23 (40,3 por ciento) tuvieron al menos un alelo menor (A/C o C/C). No obstante, no hubo diferencias significativas en las frecuencias genotípicas o alélicas entre los tres grupos. En el ensayo para el polimorfismo CYP3A4, el genotipo menor G/G no fue detectado en los tres grupos, y no hubo diferencias significativas en las frecuencias genotípicas o alélicas entre los tres grupos. Conclusión: Estos polimorfismos genéticos no estaban relacionados con el riesgo de CV en mujeres chilenas...

Antígenos leucocitarios humanos y su asociación con resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-1 / Human leukocyte antigens associated to resistance/susceptibility to HIV infection

El curso clínico de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 es un proceso variable y complejo que depende de componentes virales y del hospedero. En la mayoría de los individuos infectados, la respuesta inmune generada en las fases iniciales de la infección logra controlar la replicación viral por mecanismos efectores innatos, de anticuerpos neutralizantes específicos y particularmente de la actividad de los linfocitos T CD8+ (LT CD8+). A pesar de generarse una respuesta inmune específica, esta se vuelve ineficaz en las etapas crónicas de la infección debido a cambios en los péptidos virales blanco, los cuales conducen a una pérdida del reconocimiento del antígeno presentado; dichos cambios son dados por la baja fidelidad de la transcriptasa reversa y la selección de cuasi-especies por la presión inmunológica. Durante la activación de los LT CD8+ es importante la señal ejercida por el péptido viral, el cual se presenta en el contexto de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Estudios de correlación entre el CMH-I y la resistencia/susceptibilidad (R/S) al VIH se han centrado en cuatro aspectos: 1) la expresión de alelos específicos; 2) el grado de homocigocidad/heterocigocidad; 3) la exposición a diversos aloantígenos; 4) la relación con receptores KIR. En esta revisión se aborda el fenómeno de resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-I relacionado con el CMH-I, cuyo entendimiento favorecerá el desarrollo de herramientas novedosas de intervención terapéutica.

The clinical course of infection with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) is a variable and complex process that depends on viral and host components. In the majority of infected individuals, the immune response is generated from the initial phases of infection, achieving the control of the viral replication through innate effector mechanisms, neutralizing specific antibodies and particularly through cytotoxic CD8+T cell activity. Despite the generation of these specific cellular and humoral responses, it becomes ineffective in chronic stages of infection because of changes in viral peptide targets, the low fidelity of the reverse transcriptase and the immune pressure. During the activation of CD8+ T cells, the signal delivered by the viral peptide presented in the context of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) molecules, is essential. Correlation studies between the MHC-I and the resistance/ susceptibility (R/S) to HIV infection have focused on four aspects, namely: 1) the expression of specific alleles; 4) the degree of homozygosity/heterozygosity; 3) the degree of exposure to different alloantigens; 4) the relation with KIR receptors. In this review, we focus on resistance/susceptibility to HIV-1 infection, particularly related to the MHC, hoping to have a better understanding of this phenomenon that may allow the development of novel therapeutic intervention tools.

Variantes polimórficas Ala513Pro y Gly972Arg del gen IRS-1 no se asocian a la diabetes mellitus tipo 2 en un grupo de la población cubana / The Ala513Pro and Gly972ARg polymorphous variants of IRS-1 gen are not associated with type diabetes mellitus in a group of the Cuban population

Introducción: la diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad heterogénea y multifactorial, que está determinada por factores genéticos y no genéticos. El sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS-1) cumple una función fundamental en la transmisión de la señal insulínica, por tanto sus variantes génicas constituyen blancos importantes en el estudio de la susceptibilidad genética a esta enfermedad en las diferentes poblaciones. Objetivo: explorar el papel de las variantes polimórficas Gly972Arg y Ala513Pro del gen IRS-1 en la susceptibilidad genética de la diabetes mellitus tipo 2 en un grupo de la población cubana.Métodos: se determinó la frecuencia de los polimorfismos Gly972Arg y Ala513Pro del IRS-1 en 499 ciudadanos cubanos, con un índice de masa corporal entre 22-30, con edades comprendidas entre los 40 y 70 años: de ellos 272 (54,5 por ciento) diabéticos y 227 (45,5 por ciento) no diabéticos.Resultados: la frecuencia del alelo Pro513 fue baja (1,2 por ciento) y similar para ambos grupos (1,1 por ciento vs. 1,3 por ciento para el grupo de diabéticos y el grupo control, respectivamente). La frecuencia del polimorfismo Gly972Arg fue de 16,2 por ciento, superior a la reportada para la mayoría de las poblaciones estudiadas. No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia del alelo Arg972 entre el grupo de diabéticos y el grupo control (15,4 por ciento vs. 17,3 por ciento), ni cambios en los niveles de glucemia e insulinemia asociados a la presencia del alelo polimórfico Arg972.Conclusiones: en este grupo de sujetos de la población cubana, las variantes polimórficas Ala513Pro y Gly972Arg del gen IRS-1 no participan en la etiología de la diabetes mellitus tipo 2(AU)

Introduction: the type 2 diabetes mellitus is a heterogeneous and multifactor disease determined by genetic and no-genetic factors. The substrate 1 of insulin receptor (IRS-1) has a fundamental function in transmission of insulin signal, thus its genic variants are significant targets in study of genetic susceptibility to this disease in different populations. Objective: to explore the role of the Gly972Arg and Ala513PRo of IRS-1 gen polymorphous variants in the genetic susceptibility of type 2 diabetes mellitus in Cuban population. Methods: the frequency of above mentioned polymorphous variants in 499 Cuban citizens with a 22-30 body mass index aged between 40 to 70 including 272 diabetics (54,5 por ciento) and 227 non-diabetic (45,5 por ciento). Results: frequency of Pro513 allele was low (1,2 por ciento) and similar en both groups (1,1 por ciento versus 1,3 por ciento for diabetic group and the control one, respectively). Frequency of Gly972Arg polymorphism was of 16,2 por ciento, higher than that reported for most of study populations. There were not significant differences in frequency of Arg972 allele between the diabetic group and the control one (15,4 por ciento versus 17,3 por ciento). Also, there were not changes in glycemia and insulinemia levels associated to presence of polymorphous allele. Conclusions: in present group of Cuban population the above mentioned polymorphous variants are not involved in etiology of type 2 diabetes mellitus(AU)

Frecuencia del polimorfismo Gly1057Asp del gen IRS-2 en un grupo de la población cubana, y su relación con la diabetes mellitus 2 y el sobrepeso / Frequency of Gly105Asp polymorphism of the IRS-2 gene in a group of the Cuban population: its relation to Type 2 diabetes mellitus and the overweight

La diabetes mellitus tipo 2 es una de las epidemias de mayor impacto a nivel mundial. La susceptibilidad genética constituye un importante factor de riesgo en ella, que se adiciona al efecto de los factores ambientales y al modo de vida. Explorar el papel del polimorfismo Gly1057Asp del gen IRS-2 en la susceptibilidad genética para la diabetes mellitus tipo 2. Se estudió la frecuencia del polimorfismo Gly1057Asp del IRS-2 en 499 ciudadanos cubanos, con IMC³22 y <30, con edades comprendidas entre los 40 y 70 años, de ellos 272 (54,5 por ciento) diabéticos y 227 (45,5 pro ciento) no diabéticos. Para la comparación de las frecuencias de este polimorfismo en ambos grupos utilizamos la prueba chi cuadrado (p<0,05) y para la cuantificación de las asociaciones se utilizó la razón de productos cruzados. La frecuencia del alelo Asp1057 del polimorfismo Gly1057Asp del gen IRS-2 fue de 49,8 por ciento en el grupo de pacientes diabéticos, y de 58,8 por ciento en el grupo de los no diabéticos (p<0,05), lo cual sugiere que este alelo confiere protección contra la diabetes. Sin embargo, este patrón de distribución de frecuencias cambia en personas con sobrepeso, en las que la presencia del alelo Asp1057 llega a asociarse al hiperinsulinismo. En sujetos con antecedentes paternos y/o maternos de diabetes mellitus tipo 2 la acción protectora del alelo Asp1057 no se expresa. En el grupo de la población cubana estudiada el alelo Asp1057 del gen IRS-2 confiere protección para la diabetes mellitus tipo 2. El sobrepeso y los antecedentes maternos y/o paternos de diabetes modifican esta acción protectora(AU)

Type 2 diabetes mellitus is one of the more hard-bitting pandemic at world level. Genetic susceptibility is an important risk factor of it, as well as the effect of environmental factors, and lifestyles. to explore role of Gly1057Asp polymorphism of IRS-2 gene in genetic oversensitivity for Type 2 diabetes mellitus. Frequency of Gly1057Asp polymorphism of IRS-2 gene in was studied in 499 Cuban citizens, with IMC³22 and <30, aged from 40 to 70, of them, 272 (54,5 percent) were diabetic people and 277 (45,5 percent) were non-diabetic. For comparison of frequency of this polymorphism in both groups, we used 2Chi test (p<0,05), and to quantify associations, we used crossed-products ratio. Frequency of Asp1057 allele of Gly1057Asp polymorphism of IRS-2 gene was of 49,8 percent in diabetic patient group, and of 58,8 percent in the group on non-diabetic one (p<0,05), suggesting that this allele confers protection against diabetes. However, this pattern of frequency distribution changes in persons overweighed, in which presence of Asp1057 allele becomes associated with hyperinsulinism. In subjects with family backgrounds of Type 2 diabetes mellitus, protection of Asp1057 allele is not expressed. In group of study Cuban population, Asp1057 allele of IRS-2 gene confers protection against Type 2 diabetes mellitus. Overweight and family backgrounds modify this protective action(AU)

Bases genéticas de la susceptibilidad a enfermedades infecciosas humanas / Genetic Basis of Susceptibility to Human Infectious Diseases

Los diferentes componentes genéticos juegan un papel importante en la determinación diferencial de la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas de los humanos, tales como la malaria, la lepra, VIH/SIDA, tuberculosis y enfermedades por micobacterias, entre otras. La genética epidemiológica, incluyendo los estudios de gemelos, proporciona evidencia fuerte de que la variación genética en las poblaciones humanas contribuye a la susceptibilidad a dichas enfermedades. La genética humana de las enfermedades infecciosas ha postulado que un raro grupo de inmunodeficiencias primarias confiere vulnerabilidad a múltiples enfermedades infecciosas (un gen, múltiples infecciones), mientras que las enfermedades infecciosas comunes están asociadas con la herencia poligénica de múltiples genes de susceptibilidad (una infección, múltiples genes). Simultáneamente, se ha determinado, en varias infecciones comunes, la herencia de un gen principal de susceptibilidad, al menos en algunas poblaciones. Este nuevo paradigma (un gen, una infección) desdibuja la distinción entre la genética mendeliana basada en pacientes, y la genética de enfermedades complejas basadas en estudios de población, lo cual nos da una nueva forma de abordaje conceptual para explorar las bases moleculares de la genética de enfermedades infecciosas en los humanos.

Several genetic factors play an important role in determining differential susceptibility to major infectious diseases in human populations, such as malaria, leprosy, HIV/AIDS, tuberculosis and mycobacterial infections. Genetic epidemiology, including twin studies, provides robust evidence that genetic variation in human populations contributes to susceptibility to infectious disease. The dominant paradigm in the human genetics of infectious diseases postulates that rare monogenic immunodeficiencies confer vulnerability to multiple infectious diseases (one gene, multiple infections), whereas common infections are associated with the polygenic inheritance of multiple susceptibility genes (one infection, multiple genes). In parallel, several common infections have been shown to reflect the inheritance of one major susceptibility gene, at least in some populations. This new point of view (one gene, one infection), distort the distinction between patient-based Mendelian genetics and population-based complex genetics, and provides a unified conceptual frame for exploring the molecular genetic basis of infectious diseases in humans.

Exposición ocupacional, biomarcadores de riesgo de cáncer en los programa de vigilancia epidemiológica ocupacional para la prevención / Occupational exhibition, biomarcadores of risk of cancer in the Programmes of Occupational Epidemiological surveillance for the prevention

Según la IARC, existe evidencia suficiente en humanos y en animales de carcinogenicidad por la exposición ocupacional. La exposición a agentes mutagénicos/carcinogénicos ocurre principalmente en el lugar de trabajo. Datos epidemiológicos y de monitoreo genético han evidenciado un mayor riesgo cáncer asociado con la exposición ocupacional a los solventes orgánicos,metales pesados y plaguicidas. La Epidemiología Ocupacional Molecular, utilizando nuevos biomarcadores (exposición, efecto y susceptibilidad), ha revolucionado la investigación e identificación de individuos y poblaciones susceptibles en mayor riesgo de desarrollar problemas de salud por la exposición ocupacional. Las pruebas de alteraciones cromosómicas (AC), micronúcleos (MN) e intercambio de cromátidas hermanas (ICHs) en linfocitos de sangre periférica han sido empleadas para identificar efectos precoces y riesgo de cáncer, inducidos por agentes genotóxicos. Es bien claro que las alteraciones cromosómicas constituyen el evento inicial en el proceso de la Carcinogénesis y pueden además, estar asociadas con diferentes problemas de salud, como reproductivos, defectos genéticos transmisibles y no transmisibles, abortos, problemas de esterilidad entre otros. La prueba de alteraciones cromosómicas ha sido empleada rutinariamente para detectar actividad genotóxica de agentes potencialmente peligrosos y para la predicción de potenciales problemas de salud como el cáncer. La ventaja de esta prueba reside en la posibilidad de evaluar daños genéticos (en linfocitos), no reparados y acumulados durante varios años de exposición y expresados luego de sucederse una primera división celular In vitro. Estudios prospectivos de cohorte, realizados en Italia y el Norte de Europa y un caso control en Taiwán mostraron que las ACs registradas en linfocitos de sangre periférica de individuos sanos, son predictivas de riesgo de cáncer (modulado por factores genéticos y estilos de vida). Individuos con una mayor frecuencia de AC mostraron tener el doble de riesgo de cáncer que los individuos con menores frecuencias.

According to IARC, there is enough evidence of carcinogenicity due to occupational exposition in both animals and humans. Exposition to mutagenic/carcinogenic agents occurs mainly at the work place. Epidemiological data and genetic monitoring have shown evidence of a higher risk of cancer associated to occupational exposure to organic solvents, heavy metals, and plaguicides. Through new biomarkers (exposition, effect and susceptibility) Molecular Occupational Epidemiology has revolutionized the research and identification of susceptible individuals and populations in higher risk of developing health problems due to occupational exposure. Chromosomal alterations testing (AC), micronuclei (MN) and sister chromatid exchange (ICHs) in peripheral blood lymphocytes have been employed to identify early effects and cancer risk, induced by genotoxic agents. It is clear the chromosomal alterations constitute the initial event in the Carcinogenesis process and can also be associated to different health problems such as reproductive, transmissible and not transmissible genetic effects, miscarriage, and sterility problems amongst other. The chromosomal alterations test has been employed routinely to detect genotoxic activity of potentially dangerous agents and to predict potential health problems such as cancer. The advantaje of this test lies on the possibility of evaluating genetic damages (in lymphocytes), not repaired, and accumulated durinf several years of exposition and expressed after the first in vitro cellular division. Prospective cohort studies carried out in Italy and North Europe and a control case in Taiwan shown ACs registered in peripheral blood lymphocytes of healthy individuals predict cancer risk (modulated by genetic factors and lifestyles). Individuals with a higher AC frequency showed twice as much risk of developing cancer when compared to those with lower frequencies.

Polimorfismos en los genes de desintoxicación CYP1A1, CYP2E1, GSTT1 y GSTM1 en la susceptibilidad al cáncer gástrico / Polymorphisms in detoxification genes CYP1A1, CYP2E1, GSTT1 and GSTM1 in gastric cancer susceptibility

Cytochrome P450 (CYP) and glutathione S-transferase (GST) enzymes are involved in activation and detoxification of many potential carcinogens. Genetic polymorphisms in those enzymes have been found to influence the interindividual susceptibility to cancer. Some polymorphisms of those enzymes have been associated specifically with susceptibility to gastric cancer. We conducted a study in a Costa Rican population, where gastric cancer incidence and mortality rates are among the highest in the world. We investigated whether such variations affected the risk of developing gastric cancer. Subjects included 31 with gastric cancer, 58 controls with gastric injures others than cancer and 51 normal controls confirmed by X-rays (double-contrast) or endoscopic diagnostic. DNA from peripheral white blood cell was obtained from all subjects. Deletion of GSTT1 and GSTM1 was assessed by multiplex PCR and genotyping of CYP2E1 was performed using a PCR-based restriction fragment length polymorphism assay with the restriction enzyme PstI and the gene CYP1A1 using the restriction enzyme MspI The prevalence of CYP1A1 Msp1 polymorphism, GSTT1 and GSTM1 null genotype was similar in the three groups of individuals (p = 0.73, p = 0.88 y p = 0.89 respectively). Our findings suggest that the polymorphism CYP2E1 PstI could be associated with a reduced risk of having gastric cancer (OR = 0.09, IC95%:0.01 - 0.83).

Genética de la preeclampsia: una aproximación a los estudios de ligamiento genético / Genetics of preeclampsia: an approach to genetic linkage studies

La preeclampsia es considerada un problema de salud pública debido a su alta prevalencia. Muchas investigaciones coinciden en que su origen se relaciona con la interacción entre factores genéticos y ambientales. Por esta razón, múltiples estudios han explorado tales factores genéticos tratando de identificar regiones cromosómicas y genes candidatos cuyas variantes se relacionen con una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Diversos estudios de asociación han identificado algunos genes de susceptibilidad a la preeclampsia, pero los resultados no se han replicado consistentemente en todas las poblaciones, quizá por su complejidad clínica y genética. El levantamiento de mapas de genes y regiones cromosómicas basado en análisis de ligamiento ha mostrado resultados interesantes con algunos marcadores en los cromosomas 2 y 4. En este sentido, hay muchas expectativas con respecto a los genes localizados en tales regiones candidatas, debido a que la identificación de los factores de riesgo genético podría ayudar al entendimiento de esta condición y en proveer claves para su prevención y tratamiento.

Due to its high prevalence during pregnancies, preeclampsia is considered an important public health problem. Many investigators agree in that its expression is related to the interaction between genetic and environmental factors. Many studies have searched for genetic factors, attempting to identify chromosomal regions or candidate genes whose variants may be related to high preeclampsia susceptibility. Several studies have associated a number of susceptibility genes to preeclampsia, but the results have not been replicated consistently in all populations. Mapping of genes and chromosomal regions by linkage analysis has located potential markers on chromosomes 2 and 4. Identification of the genes located in these candidate regions will pinpoint the genetic risk factors, will lead to a better understanding of the syndrome, and will provide clues for its prevention and treatment.