Protocolo de Revisão de Escopo: a experiência internacional no desenvolvimento e produção de vacina para COVID-19 / Protocol scoping review: the international experience in vaccine development and production for COVID-19

Este protocolo teve como objetivo estruturar as etapas de elaboração de um Scoping Review que pretende estudar as experiências de desenvolvimento e produção de vacinas em 5 países selecionados, comparando com o Brasil. Sendo assim, a introdução buscou contextualizar a questão de desenvolvimento e produção de vacinas no mundo. Posteriormente, foi apresentado o método do trabalho que, neste caso perpassa por uma explanação da escolha prévia dos 5 países selecionados, além de uma busca em 5 repositórios, seguida de busca manual. A pergunta de pesquisa e as palavras chaves foram apresentadas em conjunto com descrição dos critérios de inclusão e exclusão, que levaram a uma seleção final de 25 documentos completos. Por fim, foram apresentados os resultados esperados, quanto ao que se espera encontrar na análise de atores e ações realizadas nos países investigados

This protocol aimed to structure the steps of a Scoping Review that intends to study the experiences of vaccine development and production in 5 selected countries, comparing with Brazil. Thus, the introduction sought to contextualize the issue of vaccine development and production in the world. Afterwards, the method of the work was presented, which in this case involves an explanation of the previous choice of the 5 selected countries, besides a search in 5 repositories, followed by a manual search. The research question and the key words were presented together with a narrative of the inclusion and exclusion criteria, which led to a total selection of 25 full documents. Finally, the expected results were presented, which indicates what is expected to be found in the analysis of actors and actions taken in the countries in question

Vacuna Johnson & Johnson contra COVID-19: distribución mundial de la vacuna, mecanismo de acción, indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios. Una revisión bibliográfica / Johnson & Johnson vaccine against COVID-19: worldwide vaccine distribution, mechanism of action, indications, contraindications and side effects. A literature review

El SARS-CoV-2, causante de que estemos viviendo una pandemia mundial, tuvo sus orígenes en China, desde donde ha traspasado fronteras rápidamente, llegando a todos los rincones del mundo. Muchos han sido los equipos de investigación que se enfrentan el reto de conseguir una vacuna que logre combatir este mortal virus. Es por este motivo que en esta investigación se pretendió analizar la bibliografía referida a la vacuna Johnson & Johnson (J&J) contra COVID-19: distribución mundial de la vacuna, mecanismo de acción, indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios. Varios estudios demuestran que su eficacia varía de acuerdo con la edad y género de cada individuo; sin embargo, esta vacuna alcanzó un grado de certeza moderada. Los efectos adversos en su mayoría son leves y se resolvieron al cabo de dos días, siendo excepción algunos casos, ya que se registró un efecto adverso poco común denominado trombocitopenia prevalente en mujeres de 18 a 40 años, por este motivo, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) recomienda la precaución en el uso de la vacuna con respecto a este efecto adverso que en algunos casos podría ser mortal (AU)

The SARS-CoV-2, which caused us to be experiencing a global pandemic, had its origins in China, from where it has crossed borders rapidly, reaching all corners of the world. Many research teams have faced the challenge of getting a vaccine to fight this deadly virus. For this reason, this research aimed to analyze the literature on the Johnson & Johnson COVID-19 vaccine: global distribution of the vaccine, mechanism of action, indications, contraindications and side effects. Several studies show that its effectiveness varies according to the age and gender of each individual, but this vaccine reached a moderate degree of certainty. The adverse effects are mostly mild and resolved within two days, with some exceptions being a rare adverse effect called prevalent thrombocytopenia in women aged 18 to 40 years. For this reason, the FDA recommends caution in the use of the vaccine with respect to this potentially fatal adverse effect in some cases (AU)

Planejamento da vacinação contra a Covid-19 para o ano de 2022 / Covid-19 vaccination planning for the year 2022

Atualmente, no Brasil está autorizado o uso das seguintes vacinas para a imunização da população contra a COVID-19: AstraZeneca, Pfizer, Coronavac e Janssen (as duas últimas ainda em registro emergencial). O Ministério da Saúde apresentou, dia 08 de outubro de 2021, o planejamento da campanha de vacinação contra a COVID-19 para o próximo ano no Brasil em que prevê a disponibilização de mais de 354 milhões imunizantes dos quais 120 milhões serão adquiridos da AstraZeneca, 100 milhões da Pfizer e outras 134 milhões de doses serão saldo de contratos de 2021 (BRASIL, 2021c). A escolha destas duas marcas de imunizantes levou em conta o fato destas terem registro definitivo na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e por já estarem integradas ao Programa Nacional de Imunizações (PNI). Considerou-se, também, o custo-efetividade das vacinas que empregam as tecnologias "Recombinante" e "RNA mensageiro" (BRASIL, 2021c). O Ministério ressalta que, com o fim da pandemia esperado para 2022 e em consonância com o Art. 30 da Resolução RDC nº 475, de 10 de março de 2021, os imunizantes que possuem apenas autorização para uso emergencial (Coronavac e Janssen) não poderão ser usados fora do ambiente pandêmico (BRASIL, 2021c & 2021d).

Currently, in Brazil the use of the following vaccines is authorized for the immunization of the population against COVID-19: AstraZeneca, Pfizer, Coronavac and Janssen (the last two still in emergency registration). On October 8, 2021, the Ministry of Health presented the planning of the vaccination campaign against COVID-19 for next year in Brazil, which foresees the availability of more than 354 million immunization agents, 120 million of which will be purchased from AstraZeneca, 100 million from Pfizer and another 134 million doses will be balance of 2021 contracts (BRASIL, 2021c). The choice of these two brands of immunization agents took into account the fact that they have definitive registration with the National Health Surveillance Agency (ANVISA) and because they are already integrated into the National Immunization Program (PNI). The cost-effectiveness of vaccines that employ the "Recombinant" and "messenger RNA" technologies were also considered (BRASIL, 2021c). The Ministry emphasizes that, with the end of the pandemic expected in 2022 and in line with Article 30 of Resolution RDC No. 475, of March 10, 2021, immunizers who only have authorization for emergency use (Coronavac and Janssen) will not be able to be used outside the pandemic environment (BRASIL, 2021c & 2021d).

Eficacia y seguridad de las vacunas de ARNm contra COVID-19 en adolescentes / Efficacy and security of vaccines of mRNA against COVID-19 in adolescents

INTRODUCCIÓN: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave o SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019. El 30 de enero de 2020 la OMS determinó que la COVID-19 representaba una emergencia de salud pública de importancia internacional y posteriormente el 11 de marzo del 2020 fue declarada como pandemia. A partir de diciembre de ese mismo año, se inició la vacunación contra la COVID-19 en el mundo. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, el 11 de diciembre de 2020, emitió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la vacuna de tipo ARNm BNT162b2 desarrollada por Pfizer-BioNTech para su uso en personas a partir de los 16 años. En base a los resultados de un ensayo clínico de fase 3 (2), esta EUA se amplió para adolescentes de 12 a 15 años el 10 de mayo de 2021. En el Perú, el Ministerio de Salud (MINSA) aprobó la utilización de la vacuna BNT162b2/Pfizer-BioNTech en adolescente de 12 a 17 años con comorbilidades específicas a partir del mes de junio en base a la autorización de la Dirección General de Medicamentos (DIGEMID) (3). Hasta la fecha de la redacción de este informe, 17 de setiembre de 2021, en el Perú se habían administrado 18 953 dosis (1° dosis: 14 958 y 2° dosis: 3 995) de la vacuna de Pfizer-BioNTech en adolescentes de 12 a 16 años. OBJETIVO: Sintetizar la evidencia disponible sobre la eficacia, efectividad y seguridad de las vacunas contra COVID-19 basadas en ARN mensajero (ARNm) en adolescentes de 12 a 17 años. METODOLOGÍA: Pregunta PICO abordada: En adolescentes de 12 a 17 años ¿la administración de vacunas de ARNm contra COVID-19 es eficaz y segura? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Estudios que corresponden a la pregunta PICO planteada y que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces considerados. Los estudios que incluyeron adultos y adolescente fueron incluidos si reportaban resultados desagregados para la población de interés. Idioma: inglés, español y portugués. Se incluyeron estudios publicados y manuscritos sin revisión por pares (pre-print). Se excluyeron cartas al editor, revisiones narrativas, estudios preclínicos (estudios in vitro o en modelos animales) y artículos de opinión. Las cartas al editor, cartas de investigación y comentarios fueron incluidos sólo si brindaban datos suficientes sobre las características de los participantes, intervención y desenlaces. Las revisiones sistemáticas recuperadas y las referencias de las publicaciones relevantes fueron analizadas para identificar estudios adicionales que cumpliesen con los criterios de selección establecidos. Métodos de búsqueda: La búsqueda sistemática se realizó en MEDLINE/Pubmed, medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin revisión por pares) y en la Plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos, con fecha 15 y 16 de setiembre de 2021, incluyendo términos en lenguaje natural y lenguaje estructurado (Tesauros), según cada base de datos, para adolescentes y las vacunas de ARNm consideradas. Los resultados de las búsquedas fueron importados al gestor de referencias Zotero versión 5.0.96.3 para la identificación y eliminación de los artículos duplicados. Esta etapa fue realizada por una sola autora. Selección de evidencia y extracción de datos: La selección de estudios consideró una fase inicial de lectura de títulos y resúmenes, realizada de manera pareada e independiente por dos autoras utilizando el software Rayyan®, seguida de una fase de lectura del texto completo de las referencias potencialmente relevantes identificadas. Para la extracción de datos se utilizó una plantilla diseñada en Google Sheets. La selección por texto completo y la extracción de datos fue realizada de forma individual por cada autora. Análisis de los datos: Se realizó una síntesis narrativa de los datos extraídos. No se consideró la realización de un meta-análisis debido a la heterogeneidad de los estudios identificados (tipo de intervención y diseño de estudio). Evaluación de certeza de la evidencia: En un primer paso se realizó la evaluación de riesgo de sesgo de los estudios incluidos utilizando herramientas de acuerdo al diseño de investigación. Se empleó la Herramienta para evaluar riesgo de sesgo de ensayos clínicos aleatorizados de la Colaboración Cochrane versión 2 (RoB 2)(8) y para las series de caso, se empleó la lista de verificación para evaluación crítica de Joanna Briggs Institute para series de casos (9) (preguntas 1-8 y 10) y la herramienta para evaluar la calidad metodológica de reportes de caso y series de casos de Murad et al.(10) (ítems 4 y 8). En una segunda etapa, los estudios con mejor calidad metodológica o menor riesgo de sesgo fueron considerados para la evaluación de la certeza de la evidencia según la metodología GRADE, que toma en cuenta los siguientes criterios: diseño del estudio, riesgo de sesgo, inconsistencia en los resultados, ausencia de evidencia directa, imprecisión, sesgo de publicación, tamaño de efecto, gradiente dosis-respuesta, y efecto de los potenciales factores de confusión residual (los tres últimos aplicables en estudios observacionales)(11,12). RESULTADOS: Se identificaron 303 citaciones. Luego de la eliminación de duplicados, tamizaje de títulos y resúmenes y lectura de textos completos, se seleccionaron 13 estudios, reportados en 14 artículos (1 estudio con 2 reportes de diferentes periodos de seguimiento). Dos artículos estuvieron disponibles como pre-print. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue sintetizar la evidencia científica disponible respecto a la eficacia y seguridad de las vacunas basadas en ARNm en adolescentes de 12 a 17 años, específicamente para la vacuna BNT162b2 de Pfizer-BioNTech y la vacuna mRNA-1273 desarrolada por Moderna. Se identificaron 2 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia y seguridad de estas vacunas, además de 11 series de caso que reportan la ocurrencia de miocarditis luego de la vacunación en adolescentes de 12 a 17 años. La eficacia de 2 dosis de BNT162b2 para prevenir COVID-19 (infección sintomática) en participantes de 12 a 15 años, se estimó en 100% (IC 95%: 75.3 ­ 100) (1983 participantes, con un seguimiento de al menos 2 meses en el 58% de ellos). Para el subgrupo de 16 a 17 años, esta eficacia se estimó en 100% (IC 95%: 58.2­100.0) (673 participantes, con un seguimiento de hasta 6 meses luego de la 2o dosis). La certeza de la evidencia es moderada debido a imprecisión. La eficacia del esquema de 2 dosis con la vacuna mRNA-1273 para prevenir COVID-19 en adolescentes de 12 a 17 años es de 93.3% (IC 95%: 47.9 - 99.9) (1 ensayo clínico aletorizado, 3181 participantes, seguimiento de 53 días luego de la 2o dosis). La certeza de evidencia es moderada debido a imprecisión. Se desconoce la eficacia de la vacunación con BNT162b2 ó mRNA-1273 para prevenir COVID-19 severo y mortalidad, ya que no se observaron estos eventos en los ensayos clínicos identificados. La incidencia de eventos adversos serios en el grupo de adolescentes de 12 a 15 años vacunados con BNT162b2, fue mayor a lo reportado en el grupo placebo (Incidencia de 0.4% versus 0.1%, riesgo relativo (RR): 3.99 (IC 95%: 0.45 a 35.67) (1 ensayo clínico, 2260 participantes). Ninguno de estos eventos fue catalogado como relacionado a la vacunación. La certeza de la evidencia es baja debido a imprecisión muy seria. La incidencia de eventos adversos serios, entre adolescentes de 12 a 17 años que recibieron la vacuna mRNA-1273 fue similar a lo reportado por el grupo placebo (Incidencia de 0.1% versus 0.1%, RR: 1.00 (IC 95%: 0.09 a 10.99) (1 ensayo clínico, 3276 participantes). Ninguno de estos eventos estuvo relacionado con la intervención recibida. La certeza de la evidencia es baja dado debido a imprecisión muy seria. El mayor número de casos de miocarditis reportados en las series fue de 397 y ocurrieron con mayor frecuencia en el sexo masculino y luego de la 2o dosis de la vacuna BNT162b2. El tiempo de inicio de síntomas fue de 2 días, rango de 1 a 7 días, luego de la 2o dosis. En su mayoría, los casos se caracterizaron por dolor torácico, elevación de troponinas, elevación del segmento ST e imágenes compatibles con miocarditis en la resonancia magnética cardiaca. El tiempo de hospitalización fue de 2 a 5 días (mediana). No se reportaron muertes durante la hospitalización y ninguno de los casos requirió soporte hemodinámico o respiratorio avanzado. No se cuenta con información suficiente respecto del seguimiento al alta que permita establecer su pronóstico a largo plazo. La tasa de ocurrencia de miocarditis en población adolescentes de Estados Unidos, a partir de los reportes disponibles en un sistema de notificación de reacciones adversas, estimada por CDC de Estados Unidos y autores independientes, osciló entre 43 a 162 y 72 a 94 casos por millón de segundas dosis administradas en adolescentes varones de 12 a 15 años y 16 a 17 años respectivamente. En mujeres, las tasas observadas fueron de 4 a 13 en el grupo de 12 a 15 años y de 0 a 8 en aquellas con 16 a 17 años. La certeza de la evidencia fue muy baja debido al diseño de estudio y riesgo de sesgo serio.

Biorreactores de un solo uso en la industria biofarmacéutica y su uso en la producción de candidatos vacunales contra SARS- COV-2. Artículo de revisión / Single-use systems bioreactors in the biopharmaceutical industry and its use in SARS-CoV-2 vaccine's candidates production. A review

Los biorreactores de sistemas de un solo uso (SUSs), también conocidos como biorreactores desechables, se han convertido en una parte integral de las instalaciones biotecnológicas de fabricación para bioproductos con un mercado potencial que espera una tasa de crecimiento de casi el 15,5% durante el período pronosticado: 2018 a 2023. Los biorreactores SUSs son más seguros, simples y flexibles al compararlos con sus contrapartes, biorreactores de acero inoxidable, por lo que su uso se está incrementando en la industria biofarmacéutica principalmente en la planificación de vías rápidas de proyectos complejos, incluidos los relacionados con la pandemia de SARS-CoV-2. Así, el uso de SUS se ha convertido en una alternativa eficaz para la producción rápida de candidatos a vacunas. Pero algunas desventajas técnicas y operativas aún obstaculizan su uso en todo el mundo. Esta revisión brinda una visión racional del uso, los tipos, los parámetros operativos y las nuevas aplicaciones de los biorreactores SUSs en la industria biofarmacéutica. Asimismo, también se discuten los parámetros apropiados y las limitaciones de este equipo, enfocándose en su uso para la producción de vacunas contra COVID-19

Single-Use-Systems (SUSs) Bioreactors, also known as disposable bioreactors, have become an integral part of biotechnology manufacturing facilities for bioproducts with a potential market expecting a growth rate of nearly 15.5% over the forecast period: 2018 to 2023. SUSs bioreactors are comparatively safe, simple, and flexible than their stainless-steel bioreactors counterparts thus, their usage is being augmented in the biopharmaceutical industry mainly in planning fast tracks of complex projects, including those related to the SARS-CoV-2 pandemic. Thus, the use of SUSs has become an effective alternative for the rapid production of vaccine candidates. However, some technical and operational disadvantages still hamper their worldwide use. This review gives a rational insight into SUSs bioreactors use, types, operational parameters and new applications in the biopharmaceutical industry. Likewise, the appropriate parameters and limitations of this equipment, focusing on its use for vaccine production against COVID-19 are also discussed