Modulação autonômica e atividade cronotrópica durante exercício aeróbio em pacientes que utilizam atenolol / Autonomic modulation and chronotropic activity during aerobic exercise in patients using atenolol

Introduction: The negative chronotropic effect of beta-blockers (BB) can modify itself according to its pharmacokinetics. Objective: To investigate the influence of pharmacokinetics of beta-blockers in heart rate (HR) and autonomic activity (AA) in response to the exercise. Methods: Three groups of hypertensive patients, users of atenolol (n=9), enalapril, (n=8), and a normotensive control group (n=8), performed two sessions of moderate exercise on a cycloergometer, during 40 minutes, whereby 2 hours (Session I), or 23 hours after drug administration (Session II). Records of electrocardiogram were made before, during and after the exercises. Results: The HR was lower in session I comparing with session II of the atenolol group during the exercise. There were no differences in the components of low and high frequency of AA between these sessions. Conclusions: These results confirm the negative chronotropic effect of BB. However, the absence of changes in AA suggests that other mechanisms may be contributing to this phenomenon.

Introdução: O efeito cronotrópico negativo dos betabloqueadores pode modificar-se de acordo com sua farmacocinética. Objetivo: Investigar a influência da farmacocinética dos betabloqueadores na frequência cardíaca (FC) e atividade autonômica (AA) em resposta ao exercício. Método: Três grupos de hipertensos, usuários de atenolol, n=9, enalapril, n=8 e um controle normotenso, n=8, realizaram duas sessões de exercício moderado em cicloergômetro, com duração de 40 minutos, sendo 2 horas (sessão I), ou 23 horas após administração do fármaco (sessão II). Registros de eletrocardiograma foram feitos antes, durante e após os exercícios. Resultados: A FC, durante o exercício, foi menor na sessão I, quando comparada com a sessão II do grupo atenolol. Não se observou diferenças nos componentes de baixa e alta frequência da AA entre essas sessões. Conclusão: Esses resultados confirmam o efeito cronotrópico negativo dos BB. No entanto, a ausência de alterações na AA sugere que outros mecanismos podem estar contribuindo para esse fenômeno.

Metanálise de estudos de bioequivalência: a intercambiabilidade de genéricos e similares que contêm hidroclorotiazida é possível, mas não àqueles com maleato de enalapril / Meta-analysis for bioequivalence studies: interchangeability of generic drugs and similar containing hydrochlorothiazide is possible but not with enalapril maleate

INTRODUÇÃO: O programa de genéricos no Brasil propiciou maior acesso da população a medicamentos. Para garantir a intercambiabilidade entre medicamentos referência e genérico ou similar, é necessário que eles sejam bioequivalentes. Com o crescimento do número de medicamentos genéricos, é comum que pacientes o substituam por outro genérico ou similar. Contudo, essa troca pode não garantir a manutenção da bioequivalência. Para avaliar a segurança na intercambiabilidade entre diferentes genéricos e similares com hidroclorotiazida e maleato de enalapril, foi realizada metanálise de vários estudos de bioequivalência que utilizaram esses medicamentos. MÉTODOS: Foram utilizados dados provenientes de estudos de bioequivalência de genéricos e similares registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A compatibilidade dos dados de cada um dos estudos foi analisada, e a determinação de um intervalo de confiança para as diferenças entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos, área sob a curva (ASC) e concentração plasmática máxima (Cmáx ), foi feita para cada estudo por meio da metanálise. RESULTADOS: A intercambiabilidade entre as combinações dos três produtos com Hidroclorotiazida foi confirmada com base nos intervalos de confiança obtidos. Para os medicamentos com maleato de enalapril, a intercambiabilidade não foi confirmada em 50 por cento das comparações estudadas dos produtos. CONCLUSÃO: A intercambiabilidade foi comprovada entre os três produtos com hidroclorotiazida. No entanto, para o maleato de enalapril, metade dos produtos estudados não é intercambiável, uma vez que não contempla os intervalos preconizados pelos testes de bioequivalência; portanto, a resposta farmacocinética e, por conseguinte, a efetividade do medicamento podem ser alteradas.

INTRODUCTION: The generic drugs program provided a better population's access to medicines. To ensure interchangeability between a brand-name and generic or similar drugs is necessary that they are bioequivalent. With the growing number of generic drugs, it is common for patients to replace a generic to another or one similar. However, this exchange can not guarantee the maintenance of bioequivalence. To evaluate the safety interchangeability between different generic and similar drugs with hydrochlorothiazide and enalapril maleate, a meta-analysis was carried out with several bioequivalence studies with these drugs. METHODS: Data from bioequivalence of generic and similar drugs approved by the National Health Surveillance Agency (Anvisa) (drug regulatory agency in Brazil) were used. The compatibility of data from each study was analyzed and the determination of a confidence interval for the differences between the means of pharmacokinetic parameters, area under the curve (ASC0-t) and maximum plasma concentration (Cmax), was made for each study by meta-analysis. RESULTS: The interchangeability between the combinations of the three products with hydrochlorothiazide was confirmed based on the obtained confidence intervals. For the drugs studied with enalapril maleate interchangeability has not been confirmed for 50 percent of the product comparisons. CONCLUSION: The exchange was established between the three products with hydrochlorothiazide. However, for the enalapril maleate half of the products studied are not interchangeable, considering they do not match the established intervals for bioequivalence tests, so the pharmacokinetics behavior and thus the effectiveness of the product may be changed.

Bioequivalence study of four different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats

INTRODUCTION: High blood pressure is a systemic disease which has major clinical and psycho-social repercussions, involves a high morbidity-mortality rate and generates high costs for the health system. Its treatment involves the use of antihypertensive drugs, which are commercialized as trademark, generic or similar drugs. PURPOSE: To verify the antihypertensive effect produced by a similar dose of different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: Fifteen mg/kg of enalapril maleate were administered by gavage in 50 SHR rats and their blood pressure was verified through tail plethysmography every three days in a period of 16 days. RESULTS: The group treated with reference drug has shown a significant reduction on blood pressure levels when compared to the control group. Thus, treatments with enalapril maleate of generic, similar-A and similar-B brands have also shown significant reduction on animals' blood pressure. CONCLUSION: The use of generic drug and similars (A and B) drugs in the same doses and for the same period of time has not shown significant difference regarding the reference drug, which suggests that the brands tested are bioequivalent.

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial é uma doença sistêmica que traz grandes repercussões clínicas e psico-sociais, cursa com uma elevada morbi-mortalidade e gera elevados gastos para o sistema de saúde. Seu tratamento envolve a utilização de fármacos anti-hipertensivos, os quais são comercializados como remédios de marca, genéricos ou similares. PURPOSE: Verificar o efeito anti-hipertensivo produzido por dose igualitária de diferentes marcas de maleato de enalapril, em ratos naturalmente hipertensos. MÉTODOS: Foram administrados, por meio de gavagem, 15 mg/kg de maleato de enalapril em 50 ratos naturalmente hipertensos e verificada a pressão arterial, através de pletismografia de cauda, a cada três dias, em um período de 16 dias. RESULTADOS: O grupo testado com o fármaco de referência mostrou uma redução significativa dos níveis pressóricos quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma, o tratamento com Maleato de Enalapril da marca genérica e das marcas similar-A e similar-B também produziu redução significativa da pressão arterial dos animais. CONCLUSÃO: A utilização do medicamento genérico e os similares A e B nas doses utilizadas e no tempo de experimentação adotado, não indicou diferença significativa em relação ao fármaco de referência, sugerindo que as marcas testadas são bioequivalentes.

Relative bioavailability study of 20-mg enalapril tablets in healthy male volunteers.

The pharmacokinetic and relative bioavailability studies of 20-mg enalapril tablets, the test product manufactured by Biolab, Thailand compared to the reference product (Merck Sharp & Dohme, USA) was conducted in 14 healthy Thai male volunteers following a single dose, two-period, crossover design. Each subject received 20-mg enalapril tablets of both formulations with a 1-week washout period. Plasma samples collected over a 24-h period after administration were analyzed by LC/MS/MS. Pharmacokinetic parameters were determined by using non-compartmental analysis. Regarding bioequivalence testing, the 90 per cent confidence intervals of Cmax and AUC(0-infinity) ratios (test/reference) of enalapril were 101.8-134.9 per cent and 105.9-121.4 per cent and those of enalaprilat were 104.2-122.3 per cent and 104.5-118.1 per cent. Based on the European bioequivalence guideline, the 90 per cent confidence intervals of Cmax and AUC(0-infinity) ratios of both parent and metabolite forms were within the acceptable ranges of 70-143 per cent and 80-125 per cent, respectively. It was concluded that the test formulation was bioequivalent to the reference formulation and both formulations can be used interchangeably in clinical practice.

Efeito de tratamentos anti-hipertensivos no coração de ratos com inibição crônica da síntese do óxido nítrico: biometria, alometria e estereologia / Antihypertensive drugs treatment effects in rats heart with inhibition of nitric oxide synthesis: biometry, allometry and stereology

Alterações estruturais do miocárdio devidas á inibição da síntese de óxido nítrico e concomitante tratamento com três drogras anti-hipertensivas foram estudadas quantitativamente após de 40 dias do tratamento. Cinco grupo de 10 ratos: Controle, L-NAME, espironolactona, enalapril e verapamil foram estudados. L-NAME foi administrado na dose de 50 mg/kg/dia na água do bebedouro. No 41§ dia de experimentação os ratos foram anestesiados, pesados e sacrificados. A pressão arterial da cauda (PAC) aumentou 76 por cento e 16 por cento nos grupos L-NAME e espironolactona, respectivamente, em comparação ao grupo de controle. A espironolactona, o enalapril e o verapamil foram eficientes em reduzir a PAC nos respectivos grupos (a espironolactona foi menos eficiente na redução da PAC). O volume do coração (VC) foi maior no grupo L-NAME que nos outros grupos, mas não foi diferente entre os grupos L-NAME e espironolactona. O ventrículo esquerdo foi o responsável pelas mudanças no VC. A relação entre o VC e a massa corporal (MC) não foi significativa entre os grupos L-NAME e espironolactona. Porém, esta relação foi alométrica nos grupos controle, enalapril e verapamil. No grupo controle o VC teve uma tendência alométrica positiva em relação a MC, mas nos trupos enalapril e verapamil esta tendência foi alométrica negativa. A hipertrofia cardíaca nestes animais foi prevenida mais eficazmente pelo uso do enalapril e do verapamil do que pela espironolactona. A inibição da síntese do ON provocou modificações no miocárdio e as drogas anti-hipertensivas foram eficientes na prevenção das modificações causadas pela hipertensão e a estereologia quantificou estas alteraçoes. Foram determinadas as densidades de volume dos cardiomiócitos (Vv[c]), intertício cardíaco (Vv[i]), densidade de superfície de cardiomiócitos (Sv[c]) e área transversão média dos cardiomiócitos (A[c]). Ocorreu hipertrofia dos cardiomiócitos vista através do aumento da A[c] que foi 30 por centro maior no grupo L-NAME, 13 por cento nos grupos espironolactona e enalapril. Aos 40 dias ocorrei diminuilão do Vv[c] e aumento do Vv[i] nos animais L-NAME (15 por centro e 24 por centro respectivamente)...

Comparación de digoxina y enalapril en insuficiencia cardíaca secundaria a insuficiencia mitral / Comparison of the effects of digoxin or enalapril in the treatment of heart failure due to mitral insufficiency

Background: There is not much evidence about the usefulness of digoxin or enalapril in the treatment of heart failure due to mitral insufficiency. Aim: to compare digoxin and enalapril in the treatmen of heart failure due to mitral insufficiency. Patients and methods: Patients with mitral insufficiency, in sinus rhythm, with a heart failure grade II or III and with echocardiographic left ventricular dilatation were eligible for the study. They received sequentially, during 12 weeks each, digoxin 0.25 mg/day or enalapril in doses up to 20 mg/day, with a washout in-between period of 2 weeks. The order of the sequence was determined randomly. At the start and end of treatment, functional class according to NYHA and maximal exercise tolerance in the treadmil were assessed and a color Doppler echocardiogram was done to measure ventricular dimensions, function and degree of mitral insufficiency. Results: Nine patients on enalapril and 12 on digoxin improved their functional capacity. Digoxin improved exercise time in 76ñ168 sec (p= 0.022), whereas this change was not significant with enalapril (38ñ158 sec; p= 0.2). With enalapril treatmen, ventricular diastolic dimensiondecreased from 59.3ñ8.1 to 58ñ9.3 mm and the area of mitral insufficiency decreased from 8.1ñ3.5 to 6.6ñ3.1 cm2. Digoxin did not induce any significant echocardiographic change. Conclusions: In these patients, digoxin and enalapril improved functional class. Digoxin improved exercise time and enalapril reduced ventricular dimensions and mitral insufficiency

Efectos de enalapril y de losartan sobre el colágeno miocárdico y la función diastólica durante la regresión de hipertrofia ventricular izquierda hipertensiva experimental / Effects of enalapril and losartan upon myocardial collagen and diastolic function during regression of experimental left ventricular hypertrophy

En la hipertrofia ventricular izquierda patológica (HVI) se ha propuesto que la hipertrofia miocitaria y la fibrosis miocárdica son responsables del aumento de la rigidez diastólica observada. En el presente estudio hemos intentado obtener regresión de HVI experimental con tratamiento antihipertensivo, a fin de evaluar simultáneamente los efectos sobre el colágeno miocárdico y sobre la rigidez diastólica. Se compararon ratas Goldblatt (1 clip 2 riñones) con hipertensión arterial durante 4 semanas (HT4S,n=12) o 12 semanas (HT12S,n=11) con ratas cuyo tratamiento antihipertensivo con losartan (8 semanas, 30 mg/kg/día; LOS,n=12 o enalapril (8 semanas, 50mg/L;ENA,n=11) se comenzó después de 4 semanas de hipertensión establecida. Un grupo de ratas seudooperadas sirvió como grupo control (CTRL,n=9). La presión arterial aumentó significativamente y se desarrolló HVI después de 4 y 12 semanas de hipertensión. El tratamiento con losartan o con enalapril durante 8 semanas disminuyó significativamente la PA e indujo regresión completa de la HVI. La concentración de hidroxiprolila miocárdica aumentó en los grupos HT4S y HT12S (530ñ153 µg/g y 581ñ111 mg/g, respectivamente) en lo referente a los controles (421ñ22 µg/g,p< 0,01). Ninguno de los dos tratamientos indujo regresión del colágeno miocárdico aumentado. Las pendientes de la relación tensión-elongación de fin de diástole obtenidas en el corazón aislado-perfundido, un indicador de rigidez diastólica miocárdica, fueron significativamente mayores en los grupos HT4S y HT12S, así como también en ambos grupos tratados comparadas con el grupo CTRL. En conclusión, losartan y enalapril disminuyeron significativamente la presión arterial e indujeron regresión completa de HVI en este modelo de hipertensión renovascular. Ninguno de los dos tratamientos utilizados indujo regresión del colágeno miocárdico aumentado ni redujo la rigidez diastólica anormal del VI. Estos datos sugieren que, en este modelo de HVI patológica, la disfunción diastólica depende más del colágeno miocárdico aumentado que de la masa VI

Efecto a mediano plazo del enalapril sobre la función y masa ventricular izquierda en insuficiencia aórtica crónica severa / Effect at medium range of enalapril on left ventricular function and mass in severe chronic aortic insufficiency

Se han demostrado efectos beneficiosos de los vasodilatadores arteriales en pacientes con insuficiencia aórtica crónica (IAC). No existen trabajos que estudien el rol de los inhibidores de la ECA en estos pacientes. Con objeto de evaluar el efcto a mediano plazo de enalapril sobre la dilatación y función ventricular izquierda (VI), estudiamos a 20 pacientes con IAC severa y gran dilatación VI (dimensión sistólica ecocardiográfica > de 50 mm). Los pacientes fueron separados en dos grupos: Grupo E (n=10) que recibieron enalapril 20 mg/día por un plazo de seis meses, y grupo C (n=10) que no recibieron la droga. Los pacientes fueron evaluados clínica y ecocardiográficamente al comienzo y 1,3 y 6 meses de ingresados al estudio. Dos pacientes del Grupo E no completaron el estudio, por mala adherencia al tratamiento. Los pacientes del Grupo E presentaron, a los seis meses de tratamiento, una disminución significativa de la dimensión sistólica ecocardiográfica de VI (52,6 ñ 3,1 vs 55,8 ñ 3,2 mm; p<0,05) y de la masa VI(461 ñ 74 vs 527 ñ 73 g; p<0,05), sin cambios significativos en dimensión diastólica y fracción de acortamiento de VI. Los pacientes del Grupo C no presentaron cambios significativos durante el seguimiento. Estos resultados sugieren un efcto beneficioso del enalapril en pacientes con IAC severa y gran dilatación VI, aunque no está bien definido su impacto en la historia natural de estos pacientes