Ampliação do transplante de células-tronco hematopoiéticas para mucopolissacaridose tipo I / Extension of hematopoietic stem cell transplantation for mucopolysaccharidosis type I

INTRODUÇÃO: A mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica progressiva, de herança autossômica recessiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA. A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I ocorre o acúmulo desses GAG parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina [1]. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço) e cardiovascular, entre outros. A MPS I está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo [1]: -Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes costumam ser diagnosticados até os 2 anos de idade, apresentar atraso de desenvolvimento cognitivo aparente entre os 14 e 24 meses e estatura geralmente inferior a 110 cm. A história clínica é dominada por problemas respiratórios: a maioria das crianças apresenta história de infecção de vias aéreas, otite média recorrente e rinorreia. É o fenótipo mais grave da MPS I [2], envolvendo ainda características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, valvulopatia cardíaca, opacificação de córnea, hidrocefalia e manifestações musculoesqueléticas, como rigidez, contraturas e disostose múltipla. O óbito ocorre geralmente durante a primeira década de vida por insuficiência cardíaca ou respiratória [3]; -Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): esses pacientes costumam apresentar evidência clínica da doença entre os 3 e 8 anos de idade. A baixa estatura final é relevante, a inteligência pode ser normal, e a sobrevivência até a idade adulta é comum [3]; -Forma atenuada (síndrome de Scheie): a sintomatologia desses pacientes costuma iniciar-se entre os 5 e 15 anos de idade e progride de forma lenta. O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos, e a altura final é normal ou quase normal, assim como o tempo de vida, o qual, entretanto, pode se mostrar reduzido pela doença cardíaca [3]. METODOLOGIA E ESTUDOS SELECIONADOS: A busca de evidências foi realizada no Pubmed utilizando a seguinte estratégia: "Bone Marrow Transplantation"[Mesh] AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh] OR ("Stem Cell Transplantation"[Mesh]) AND "Mucopolysaccharidosis I"[Mesh], limitado para estudos em humanos. O resultado foram 191 artigos, destes nenhum ensaio clínico, mas para a melhor tomada de decisão foram selecionados os estudos com maior número de pacientes e desfechos relevantes [22­33]. Além disso, foram avaliados dois relatos de casos brasileiros encontrados [34,35] e um estudo recente avaliando a implementação de um protocolo internacional para TCTH alogênico em pacientes com mucopolissacaridose [36]. RESULTADOS: O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. O TCTH (alogênico mieloablativo) foi eficaz em reduzir a progressão de alguns desfechos em crianças com MPS I grave [22,27,28,37­39]. Entre os efeitos positivos dessa terapia encontram-se a diminuição da hepatoesplenomegalia, da opacificação de córnea e das complicações cardiopulmonares. Segundo Wraith et al. (2007), o TCTH parece não ter efeito sobre as anormalidades esqueléticas, sobre a valvulopatia cardíaca e no comprometimento ocular [20]. Segundo estudo de Fahnehjelm et al., entretanto, o TCTH alogênico parece reduzir, porém, não eliminar a opacificação de córnea [40]. Os pacientes avaliados foram transplantados com idades variando entre 0,2 e 7,9 anos e foram seguidos por períodos igualmente variáveis, mas em geral superior a 5 anos [22­33]. Nos estudos brasileiros, os pacientes foram transplantados com idades de 2-4 anos em um estudo (n=3) [34] e 1,9 e 2,2 anos em outro (n=2) [35]. Apesar da heterogeneidade da doença tornar mais difícil a interpretação dos resultados, dados disponíveis demonstram os seguintes resultados: A taxa de mortalidade relatada foi se reduzindo ao longo do tempo, de 49% de sobrevida em 2 anos num estudo de 1996 [25], a 77% em 3 anos [47] a 86% de sobrevida em 5 anos [31]. Vale relatar outro estudo publicado em 2017 e avaliando o TCTH alogênico nas MPSs (n=62 pacientes, MPS I n=56), cuja sobrevida global foi excelente (95,2%) e a vida livre de eventos (90,3%) com baixa toxicidade: 13,3% e 14,8% de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, respectivamente [36]. Quanto à funcionalidade e qualidade de vida: a pontuação de uma escala que avalia comportamento adaptativo foi melhor em pacientes transplantados antes dos 2 anos de idade, quando comparados transversalmente a um grupo não transplantado [32]. A capacidade cognitiva, e não a idade, no transplante correlacionou-se significativamente com o nível adaptativo final. Outro estudo com 47 pacientes transplantados entre 6 e 44 meses não apresentou impacto significativo do tipo de transplante, número de transplantes, idade no transplante, tempo desde o transplante no funcionamento adaptativo; no entanto, indivíduos submetidos a TCTH em uma idade mais avançada relataram qualidade de vida física mais pobre. [49] DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: A morbi-mortalidade relacionada ao TCTH alogênico vem reduzindo-se progressivamente com o advento de novos protocolos, imunossupressores, melhor seleção dos pacientes candidatos e doadores [36]. Além disso é válido salientar que a TRE intravenosa não atravessa a barreira hematoencefálica e deve ser realizada semanalmente por toda a vida, fatos que podem contribuir para considerar a TCTH como alternativa terapêutica. Deste modo, o TCTH alogênico mieloablativo aparentado (preferencialmente com doadores homozigotos normais, ou seja, não portadores de mutações patogênicas no gene IDUA) e não aparentado parece ter um risco de morbi-mortalidade progressivamente menor ao passar dos anos e alguns efeitos positivos na MPS I, especialmente nos pacientes com idade de 2,5 anos ou menos. Uma vez que a média de idade ao diagnóstico para MPS I na população brasileira é de aproximadamente 6 anos [55] e que há consenso sobre benefícios do TCTH se realizado até 3 anos de idade, o TCTH alogênico está indicado até 3 anos de idade.

Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome / Desfechos neurológicos após transplante de células tronco hematopoiéticas na adrenoleucodistrofia ligada ao X, forma cerebral, na leucodistrofia metacromática de início tardio e na síndrome de Hurler

ABSTRACT Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only available treatment for the neurological involvement of disorders such as late-onset metachromatic leukodystrophy (MLD), mucopolysaccharidosis type I-Hurler (MPS-IH), and X-linked cerebral adrenoleukodystrophy (CALD). Objective To describe survival and neurological outcomes after HSCT for these disorders. Methods Seven CALD, 2 MLD and 2 MPS-IH patients underwent HSCT between 2007 and 2014. Neurological examinations, magnetic resonance imaging, molecular and biochemical studies were obtained at baseline and repeated when appropriated. Results Favorable outcomes were obtained with 4/5 related and 3/6 unrelated donors. Two patients died from procedure-related complications. Nine transplanted patients were alive after a median of 3.7 years: neurological stabilization was obtained in 5/6 CALD, 1/2 MLD, and one MPS-IH patient. Brain lesions of the MPS-IH patient were reduced four years after HSCT. Conclusion Good outcomes were obtained when HSCT was performed before adulthood, early in the clinical course, and/or from a related donor.

RESUMO O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) é o único tratamento disponível para o envolvimento neurológico de doenças como a leucodistrofia metacromática (MLD), a mucopolissacaridose tipo I-Hurler (MPS-IH) e a adrenoleucodistrofia (CALD). Objetivos Descrever a sobrevida e os desfechos neurológicos após o TCTH nessas doenças. Métodos Sete pacientes CALD, 2 MLD e 2 MPS-IH realizaram TCTH entre 2007 e 2014. Avaliações neurológicas, ressonância nuclear magnética e estudos bioquímicos e moleculares foram feitos no baseline e repetidos quando apropriado. Resultados Desfechos favoráveis foram obtidos em 4/5 TCTH de doadores relacionados e em 3/6 não relacionados. Dois pacientes faleceram de complicações do procedimento. Nove transplantados sobreviveram após uma mediana de 3,7 anos: estabilização neurológica foi obtida em 5/6 CALD, ½ MLD e em um caso MPS-IH. As lesões encefálicas de um caso MPS-IH reduziram-se quatro anos após o TCTH. Conclusão Bons desfechos foram obtidos quando o TCTH foi feito antes da vida adulta, cedo no curso clínico e/ou a partir de um doador relacionado.

Manejo anestésico en paciente pediátrico con síndrome de Hurler / Anesthetic management of pediatric patient with Hurler syndrome

La mucopolisacaridosis (MPS) es un trastorno hereditario degenerativo progresivo, causado por la acumulación excesiva intralisosomal de glicoaminoglicanos en diversos tejidos. Estos cúmulos producen hipertrofia celular, produciendo alteración de las funciones y de la estructura de los tejidos involucrados. El síndrome de Hurler es un tipo de MPS caracterizado por una vía aérea difícil, considerándose la vía aérea más dificil de la anestesia pediátrica. Además pueden presentar retraso mental progresivo y miocardiopatías. Presentamos un caso de un niño de 4 años de edad diagnosticado de síndrome de Hurler sometido a anestesia general para la colocación de un reservorio en yugular interna derecha. Discutimos manejo anestésico de estos pacientes.

Mucopolysaccharidosis (MPS) is a hereditary progressively degenerative disease caused by excessive intralysosomal accumulation of glycosaminoglycans in various tissues. This accumulation causes cellular hypertrophy, altering functions and the structure of the tissues involved. Hurler syndrome is a type of MPS, characterized by a difficult respiratory tract, considered the most problematic one for pediatric anesthesia; it may also present progressive mental retard and myocardiopathies. We describe a case of a 4-year-old child diagnosed with Hurler syndrome who underwent general anesthesia for placement of a reservoir in his right internal jugular vein. We analyzed the anesthetic handling of these patients.

A mucopolissacaridose (MPS) é uma doença hereditária degenerativa progressiva causada pelo acúmulo intralisossomal excessivo de glicoaminoglicanos em diversos tecidos. Esse acúmulo produz hipertrofia celular, que por sua vez altera as funções e estrutura dos tecidos envolvidos. O síndrome de Hurler é um tipo de MPS caracterizado por uma via aérea difícil, considerada a mais problemática para a anestesia pediátrica, que também pode apresentar retardo mental progressivo e miocardiopatias. Descrevemos o caso de um criança de 4 anos de idade, diagnosticada de síndrome de Hurler e submetida a anestesia geral para a colocação de um dispositivo reservatório na jugular interna direita. Analisamos o manejo anestésico destes pacientes.