Eficacia y seguridad de galsulfasa en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo VI / Efficacy and safety of galsulfase in patients with a diagnosis of mucopolysaccharidosis type VI

INTRODUCCION: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de Galsulfasa para el uso en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo VI (MPS-VI) confirmada por pruebas enzimáticas o genéticas y que presentan síntomas y signos propios de la enfermedad, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de ESSALUD. Aspectos Generales: La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS-VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy es una enfermedad de almacenamiento lisosómico con afectación sistémica progresiva, asociada a un déficit de la enzima N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa, conocida también como arilsulfatasa B (ASB). Este déficit enzimático provoca la acumulación de dermatán sulfato. Esta enfermedad presenta un amplio espectro de signos y síntomas. Se caracteriza por presentar displasia esquelética que incluye: estatura baja, disostosis múltiple y enfermedad articular degenerativa. La MPS-VI es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen ARSB, ubicado en el cromosoma 5. Se estima que aproximadamente 1 en 340,000 nacimientos están afectados con MPS-VI. Tecnología Sanitaria de Interés: Galsulfasa: La galsulfasa (Naglazyme O) es una forma recombinante de la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa humana. Es el único tratamiento de reemplazo enzimático propuesto disponible para la MPS-VI. El fundamento y mecanismo de acción del tratamiento enzimático sustitutivo es restablecer un nivel de actividad enzimática suficiente para hidrolizar el sustrato y evitar la acumulación de dermatán sulfato. Tras la perfusión intravenosa, la galsulfasa se elimina rápidamente de la circulación y es captada por las células, probablemente por los receptores manosa-6-fosfato, y transportada a los lisosomas.\r\nMETODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de \r\nGalsulfasa para el tratamiento de MPS-VI en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, DARE y TRIPDATABASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso de galsulfasa en el tratamiento de MPS-VI. Guías Clínicas: se identificaron cuatro documentos de guías de tratamiento; Evaluaciones de tecnología sanitaria: se identificó una ETS (España). Galsulfasa no ha sido evaluado hasta el momento por las agencias de ETS de NICE o IETS, tampoco por ningunas de las agencias miembros de la INAHTA; Revisiones sistemáticas: Se identificó una RS Cochrane; Ensayos clínicos: se identificaron cuatro ensayos de los cuales solo uno es un ECA fase III controlado con placebo, el resto corresponden a ensayos de un solo brazo sin grupo comparador (un ensayo fase 1/11, uno de fase II, uno de fase IV); Ensayos Clínicos registrados: se encontró un estudio registrado en fase de reclutamiento; Estudios observacionales: se identificó un estudio transversal con mediciones en dos puntos temporales. CONCLUSIONES: La presente evaluación identificó cinco ensayos que evaluaron galsulfasa en la MPS VI y un reciente estudio transversal. El estudio de Harmatz 2006 es el único ensayo que provee información sobre la eficacia de galsulfasa por ser aleatorizado y controlado con placebo. El resto de ensayos fueron de fase I o II de un solo brazo o comparando dos dosis diferentes, y en muestras pequeñas (5 10 pacientes). El estudio transversal comparó parámetros clínicos y de laboratorio de pacientes con MPS VI obtenidos en dos encuestas realizadas con diez años de diferencia, pero en la segunda medición solo se recogió información de aproximadamente la mitad de los pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de galsulfasa para el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo VI.

Mucopolisacaridosis VI: aspectos clínicos, iagnósticos y del tratamiento con terapia de eemplazo enzimático / Mucopolysaccharidosis type VI: clinical aspects, diagnosis and treatment with enzyme replacement therapy

La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS VI) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal resultante del déficit o ausencia de la arilsulfatasa B, que conduce a una acumulación patológica de dermatán-sulfato. Presenta un amplio espectro de síntomas, que van desde formas lentas hasta rápidamente progresivas. Los síntomas característicos son el compromiso esquelético, facies tosca, cardiopatía y compresión medular cervical. El diagnóstico se realiza por la determinación de glucosaminoglucanos en la orina y de la actividad enzimática en una gota de sangre seca, leucocitos o cultivo de fibroblastos. Actualmente, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con galsulfasa ha mostrado mejorar el compromiso esquelético y estabilizar la función respiratoria y cardíaca. El compromiso medular no suele responder a la TRE cuando ya se encuentra presente, por lo que la descompresión quirúrgica debe indicarse en forma temprana. El pronóstico varía en función del fenotipo y de la edad de inicio del tratamiento

Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) is a lysosomal storage disease associated with a deficiency or absence of arylsulfatase B leading to the abnormal accumulation of dermatan sulfate. MPS VI shows a wide spectrum of symptoms from slowly to rapidly progressing forms. The characteristic spectrum includes skeletal displasia, coarse facies, cardiomyopathy, pulmonary complications and spinal compression. Diagnosis generally requires measurement ofurinary glycosaminoglycans and arylsulfatase B enzyme activity in dried blood spot, leukocytes or cultured fibroblasts. Enzyme replacement therapy (ERT) with galsulfase is now widely available providing improvement in skeletal performance and stabilization in pulmonary and cardiac functioning. Spinal involvement does not respond to ERT when is present, surgical decompression should be indicated early. Prognosis is variable depending on the age of onset and age at initiation of ERT.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de la galsulfasa para mucopolisacaridosis tipo VI / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI

La mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI), o también llamada síndrome de Maroteaux- Lamy, es una enfermedad por depósito lisosómico (MDL). Está causada por el déficit de la enzima de N-acetilgalactosamina-4-sulfatosulfatasa o arisulfatasa B (ARSB) necesario para la degradación del dermatán sulfato, un tipo de glicosaminoglicano (GAG) y principal componente principal del tejido conectivo. La progresiva acumulación de dermatán sulfato en los lisosomas puede conducir a daños tisulares irreversibles y alterar la función normal de algunos órganos. Como resultado de la utilización de galsulfasa en pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI se observó mejoras en su estado funcional y en términos de calidad de vida. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

Implantação de um protocolo laboratorial para o diagnóstico de Mucopolissacaridoses VI e VII / Evaluation of a laboratorial protocol for Mucopolysaccharidosis VI and VII

As Mucopolissacaridoses (MPS) correspondem a um grupo de doenças genéticas raras caracterizadas peladeficiência/ausência de enzimas lisossomais responsáveis pela degradação de glicosaminoglicanos (GAG). Uma vez não degradados,os GAG se acumulam em diversos tecidos do organismo, causando uma série de complicações patológicas, que iniciam desde o período fetal até a fase infantil. Foi realizada a implantação de um protocolo laboratorial para o diagnóstico de pacientes com MPS, através da mensuração da atividade de duas enzimas lisossomais: beta-glicuronidase e arilsulfatase B, deficientes nas MPS VII e VI, respectivamente. Os valores encontrados em indivíduos normais corresponderam aos valores de referência descritos para a doença. Umpaciente com suspeita clínica de MPS demonstrou níveis normais de ambas as enzimas, o que exclui a possibilidade do mesmo possuir MPS VI ou VII. A implantação de protocolos laboratoriais de mensuração enzimática na investigação de MPS permite a realização de diagnósticos mais rápidos e, dessa forma, pode contribuir para as condutas clínicas mais apropriadas.

Achados radiológicos em pacientes com mucopolissacaridose tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) / Radiological findings in patients with mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome)

OBJETIVO: Sistematizar os achados radiológicos dos pacientes com mucopolissacaridose VI atendidos na Unidade de Genética e no Serviço de Diagnóstico por Imagem do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. MATERIAL E MÉTODO: Cinco pacientes com mucopolissacaridose VI (dois meninos e três meninas) foram incluídos no estudo, e em todos foi realizado estudo radiológico completo. RESULTADOS: A idade variou de oito anos e um mês a 20 anos e cinco meses (idade média de 14 anos e dois meses). Os achados radiológicos observados em todos os pacientes foram: macrocefalia, fechamento precoce das suturas, costelas " em forma de remo", fossa glenóidea hipoplásica, úmero proximal "em forma de machado", teto acetabular hipoplásico e irregular, colo femoral afilado, ossos do carpo pequenos e irregulares. CONCLUSÃO: Os pacientes apresentaram achados radiológicos compatíveis com a doença. O paciente de maior idade, em estágio mais evoluído, apresentou achados mais acentuados, comprovando ser uma doença progressiva. O estudo radiológico é um auxílio para o diagnósltico e evolução clínica.

OBJECTIVE: To systematize the radiological findings in patients diagnosed with mucopolysaccharidosis VI examined at the Genetic Unit and at the Image Diagnostic Service of "Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo". MATERIAL AND METHOD: Five patients with mucopolysaccharidosisVI (two boys and three girls) were included in this study. A complete X-Ray survey was performed in all patient. RESULTS: The patients age rangedfrom 8y1mo to 20y5mo (mean age 14y2mo). The radiological findings observed in all patients were: macrocephaly, premature closure of the sutures, oar shaped ribs, hypoplastic glenoid fossae, hatchet-like aspect of the proximal humerus, irregular and hypoplastic acetabular roofs, thin femoral neck and small and irregular carpal bones. CONCLUCION: The radiographic findings seen on patients were consistent with the disease. Marked findings that confirmed the progression of the disease were seen in the oldest patient with the most advanced stage of the disease. X-ray survey was an important supportive method for the diagnosis and follow-up of clinical progress.

Maroteaux-Lamy syndrome.

Mucopolysaccharidoses are a type of lysosomal storage disorders characterized by defect in the degradation of Mucopolysaccharides due to deficiency of specific lysosomal enzymes leading to their accumulation in various tissues. MPS -VI (Maroteaux-Lamy Syndrome) is an autosomal recessive syndrome due to deficiency of enzyme Aryl- Sulfatase -B, and is characterized by characteristic facies, normal intelligence, Dysostosis multiplex, organomegaly, joint stiffness, corneal clouding and striking inclusions in peripheral blood leucocytes. We present an 8-year-old male child with MPS-VI syndrome, confirmed by enzyme assay.

Clinical and laboratorial study of 19 cases of mucopolysaccharidoses

The mucopolysaccharidoses (MPS) are a heterogeneous group of inborn errors of lysosomal glycosaminoglycan (GAG) metabolism. The importance of this group of disorders among the inborn errors of metabolism led us to report 19 cases. METHOD: We performed clinical, radiological, and biochemical evaluations of the suspected patients, which allowed us to establish a definite diagnosis in 19 cases. RESULTS: Not all patients showed increased GAG levels in urine; enzyme assays should be performed in all cases with strong clinical suspicion. The diagnosis was made on average at the age of 48 months, and the 19 MPS cases, after a full clinical, radiological, and biochemical study, were classified as follows: Hurler -- MPS I (1 case); Hunter -- MPS II (2 cases); Sanfilippo -- MPS III (2 cases); Morquio -- MPS IV (4 cases); Maroteaux-Lamy -- MPS VI (9 cases); and Sly -- MPS VII (1 case). DISCUSSION: The high relative frequency of Maroteaux-Lamy disease contrasts with most reports in the literature and could express a population variability

Lysosomal storage disorders in Thailand: the Siriraj experience.

Lysosomal storage disorders are a heterogeneous group of biochemical genetic disorders; currently 40-50 are known. The clinical phenotype is determined by the tissue distribution of the storage material and degree of enzyme deficiency. The genetic transmission is mostly autosomal recessive. Lysosomal storage disorders can be divided into three groups according to the major organ system pathology: (1) Primary involvement of the central nervous system without significant somatic or skeletal pathology. Disorders of grey matter, eg gangliosidosis and disorders of white matter eg the leucodystrophy are the most common; (2) Primary involvement of the reticuloendothelial system with or without associated neuropathology, eg Niemann-Pick disease and Gaucher disease; (3) Multisystem involvement in which skeletal manifestations are prominent features. The mucopolysaccharidosis and mucolipidoses are the two major forms with this clinical phenotype. Lysosomal storage disorders identified at Siriraj Hospital are neuronal ceroid lipofuscinosis, GMI gangliosidosis, mucolipidosis II, Maroteaux-Lamy, sialidosis, Sly syndrome, Hunter syndrome, Morquio syndrome, Gaucher disease, Niemann-Pick, Sandhoff disease, Pompe's disease and many more. Most patients came from the provinces where consanguinity is common. Confirmation usually is done by enzyme assays using skin fibroblast culture or leucocytes. Genetic counseling is extremely important and prenatal diagnosis is recommended to high-risk couple.