Fenotipos inesperados en el síndrome de Alport: la necesidad del estudio genético / Unexpected phenotypes in Alport syndrome: the need for genetic testing

El diagnóstico del síndrome de Alport supone un reto en la edadpediátrica, debido a la ausencia de fenotipos clínicos esperados de la enfermedad, su clásica caracterización de entidad rara y la práctica muy restringida de biopsias renales con análisis rutinario de la muestra por microscopía electrónica durante la infancia. Se presentan las características clínicas y genéticas de 6 pacientes pediátricos (4 mujeres) diagnosticados de síndromede Alport en dos centros hospitalarios entre 2018 y 2021. Todos los pacientes presentaron un debut clínico claramente diferente y ninguno presentó complicaciones auditivas nioftalmológicas. La mitad carecía de antecedentes familiares de enfermedad renal crónica. Ninguna biopsia renal realizada confirmó el diagnóstico. Todos los pacientes fueron confirmadosgenéticamente y fueron el caso índice del estudio familiar. Esta serie ilustra la presencia de fenotipos clínicos inesperados en el síndrome de Alport y refleja la necesidad de incorporar el estudio genético para su diagnóstico.

The diagnosis of Alport syndrome is a challenge in the pediatric age, due to the absence of expected clinical phenotypes of the disease, its classic characterization of a rare disease and the very restricted practice of renal biopsies with routine analysis of the sample by electron microscopy during infancy. The clinical and genetic characteristics of 6 pediatric patients (4 women) diagnosed with Alport syndrome in two hospital centers between 2018 and 2021 are reported. All patients presented a clearly different clinical debut and none presented auditory or ophthalmological complications. Half had no family history of chronic kidney disease. No kidney biopsy performed confirmed the diagnosis. All patients were genetically confirmed and were the index case in the family study. This series illustrates the presence of unexpected clinical phenotypes in Alport syndrome and reflects the need for the incorporation of the genetic study for its diagnosis.

Una nueva variante del gen COL4A4 (c.1856G> A). De un caso de glomeruloesclerosis focal y segmentaria a una familia con síndrome de Alport / A novel COL4A4 gene variant (c.1856G>A): from a focal segmental glomerulosclerosis case to a family with Alport syndrome

El síndrome de Alport (SA), también conocido como nefritis hereditaria, es una forma progresiva hereditaria de enfermedad glomerular que a menudo se asocia con pérdida auditiva neurosensorial y anomalías oculares. Es causada por mutaciones en los genes que codifican varios miembros de las proteínas de colágeno del tipo IV, que se hallan en las membranas basales principalmente. Los análisis genéticos de las familias afectadas han identificado cuatro modos diferentes de transmisión en pacientes con síndrome de Alport. La forma del síndrome ligada al X surge a partir de mutaciones de COL4A5 y COL4A6 en el cromosoma X, mientras que las formas autosómicas resutan de defectos genéticos tanto en el gen COL4A3 como en el COL4A4, en el cromosoma 2q35-37. Las formas digénicas incluyen pacientes con mutaciones coexistentes en COL4A3, COL4A4 y COL4A5. El resultado clínico a largo plazo en pacientes con SA con mutaciones heterocigotas de COL4A3/A4es generalmente impredecible. La glomeruloesclerosis focal y segmentaria suele desarrollarse en el SA clásico en etapas posteriores y se presenta predominantemente con proteinuria asociada con hematuria. En el caso índice presentado en este informe, a un hombre de 26 años se le realizó una biopsia de riñón debido a una proteinuria nefrótica y una hematuria microscópica acompañada de una función renal alterada. Se le diagnosticó glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Debido a que tenía una pérdida auditiva progresiva desde el inicio del estudio, se le realizó un estudio genético de mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4. Se detectó una nueva mutación en el gen COL4A4 (c.1804-7T> C).Debido a que sus padres tenían un matrimonio consanguíneo, el resto de la familia fue sometida a estudio para la misma variante. Sus padres y su hermana fueron heterocigotos y homocigota para la misma variante, respectivamente. En este estudio, se demostró la existencia de una familia con síndrome de Alport con una nueva mutación en el gen COL4A4 (c.1856G> A) que, según sabemos, es el primer caso reportado.

Alport syndrome, also known as hereditary nephritis, is an inherited progressive form of glomerular disease that is often associated with sensorineural hearing loss and ocular abnormalities. It is caused by mutations in genes encoding several members of type IV colagen proteins primarily found in basement membranes. Genetic analyses of affected families have identified four different modes of transmission in patients with Alport syndrome. X-linked form of the syndrome arises from mutations of COL4A5 and COL4A6 on chromosome X, whereas autosomal forms result from genetic defects in either the COL4A3 or COL4A4 genes at chromosome 2q35-37. Digenic forms include patients with coexisting mutations in COL4A3, COL4A4, and COL4A5. The long-term clinical outcome in AS patients with heterozygous COL4A3/A4 mutations is generally unpredictable. Focal segmental glomerulosclerosis usually develops in classical AS at later stages and presents predominantly with proteinuria associated with hematuria. The index case presented in this report, a 26-year-old man, had kidney biopsy because of nephrotic proteinuria and microscopic hematuria accompanied by impaired renal function. He diagnosed focal segmental glomerulosclerosis. As he had progressive hearing loss since chidhood we conducted a genetic study for mutations in COL4A3 and COL4A4 genes. A novel mutation in COL4A4 gene (c.1804-7T>C) was detected. As his parents had consanguineous marriage we investigated the rest of the family for the same variant. His parents, and his sister were found to be heterozygote, and homozygote for the same variant, respectively. In this report we demonstrated an Alport syndrome family with a novel mutation in COL4A4 gene (c.1856G>A) that has been first reported to our best knowledge.

Repercusiones oculares del Síndrome de Alport: A propósito de dos casos / Alport syndrome. Report of two cases

Alport syndrome is an inherited progressive form of glomerular disease that is often associated with sensorineural hearing loss and ocular abnormalities. We report two men with Alport syndrome. Both had chronic kidney disease and consulted for long-term loss of visual acuity. One had auditory abnormalities. On the ophthalmological examination, both had anterior lenticonus and one had dot or fleck retinopathy. Those findings are described in up to 50% and 70% of men with X-linked Alport syndrome, respectively. Both patients had a family history of Alport syndrome or suggestive signs and symptoms.

Síndrome de alport: reporte de un caso / Alport syndrome: Case report

El síndrome de Alport (SA) es un conjunto de enfermedades que se caracterizan por una afección hereditaria de la membrana basal glomerular con alteraciones en el colágeno tipo IV que la compone. Se presenta con hematuria micro- o macroscópica; además, suele asociarse a alteraciones auditivas y oculares, y es causa de alrededor de 0.3 a 3% de la enfermedad renal terminal en pediatría.Se reporta el caso de adolescente de 14 años, sexo masculino, que consultó por presentar fiebre, debilidad generalizada y palidez de tres días de evolución. Tenía historia de leucocoria en ojo derecho desde el nacimiento, antecedentes familiares de hematuria (padre y hermano), además hipoacusia en oído derecho. Esto sumado a la lesión ocular antes descrita y a insuficiencia renal crónica se sospechó SA, por lo que se le realizó una audiometría y un ultrasonido (USG) ocular los cuales reportaban una hipoacusia de oído derecho y condensaciones vítreas en ojo derecho respectivamente; dada la hematuria familiar y propia del paciente se realizó el diagnóstico de Síndrome de Alport según los criterios de Flinter...(AU)

Evolução da síndrome de alport em crianças brasileiras / The evolution of alport syndrome in Brazilian children

Objetivo: Apresentar a evolução de crianças com Síndrome de Alport e determinar manifestações preditivas de Insuficiência renal crônica. Material eMétodos: Revisão dos prontuários de todas as crianças com diagnóstico confirmado de S. Alport por biópsia com microscopia eletrônica. Resultados:Vinte e dois pacientes, de vinte diferentes famílias, com idade inicial de 7 ± 6.5 anos, com tempo médio de acompanhamento de 8 ± 8 anos foramestudados. A queixa mais freqüente foi de hematúria macroscópica com antecedente familiar de insuficiência renal crônica (IRC), seguida da de hematúriamicroscópica e antecedente familiar de hematúria . Dezenove casos tiveram evolução pôndero-estatural dentro do canal de crescimento. Hipertensãoarterial e anemia somente foram detectadas nos casos com evolução para IRC e após a sua instalação. Perda auditiva neuro-sensorial foi encontrada aos10 ± 4 anos em 09/22, sendo que todos evoluíram para IRC (p= 0,002). Proteinúria nefrótica surgiu entre oito e 12 anos de idade e somente nos casoscom evolução para IRC (p= 0,002). A média do clearance de creatinina nas faixas etárias de 4 a < 8; 8 a <12; 12 a <16 e nos >= 16 anos foramrespectivamente de 123,0; 107,1; 84,8 e 69,7 ml/min/1.73 m2 . Doze pacientes (seis de cada sexo) evoluíram para IRC classe IV, com idade média de15 ± 4 anos. Conclusões: A presença de hematúria macroscópica e o aparecimento de perda auditiva neuro-sensorial e proteinúria nefrótica forampreditivos de evolução para IRC terminal.

Objective: To present the clinical course of children with Alport Syndrome and determine predictive factors for end stage renal failure. Material e Methods:Revision of charts of patients with Alport Syndrome diagnosed by electronic microscopy of kidney biopsies. Results: Twenty-two patients, from twentydifferent families, mean age of 7± 6.5 years, mean follow-up of 8±8 years were studied. The most frequent finding was macroscopic hematuria inassociation with familiar history of chronic renal failure followed by microscopic hematuria in conjunction with familiar history of hematuria. Nineteen patientshad weight and stature inside growth channel. Hypertension and anemia only were detected in patients that already had chronic renal failure. Neurosensorialhearing loss appeared at the mean age of 10 ± 4 years in 9/22, and all of them developed chronic renal failure (p=0.002). Nephrotic proteinuriaappeared when children were between 8 and 12 year-old, and only in patients that developed chronic renal failure (p=0.002). The mean of creatinineclearance in ages from 4 to < 8 years, 8 to <12 years,12 to <16 years, and >= 16 yearswere respectively 123.0, 107.1, 84.8, and 69.7 ml/min/1.73 m2.Twelve patients (six of each sex) developed class IV chronic renal failure, at a mean age of 15 ± 4 years. Conclusion: Macroscopic hematuria, neurosensorialhearing loss and nephrotic proteinuria were predictable of progression to chronic renal failure in childhood.

Immunohistochemical study for the diagnosis of Alport's syndrome.

BACKGROUND: Alport's syndrome (AS) is the most common cause of inherited glomerular disease in Thailand. The majority of cases show X-linked inheritance, which is caused by mutations in the gene coding for the alpha5 chain of type IV collagen in the glomerular basement membrane (GBM) and epidermal basement membrane (EBM). Such mutation usually leads to a reduction in protein amount, thus, immunohistochemical studies have been considered in diagnostic evaluation. OBJECTIVE: To study the expression of alpha[IV] collagen chains in the skin as an alternative approach to diagnose AS. MATERIAL AND METHOD: Eleven unrelated probands with proven AS, 7 relatives with abnormal urinalysis, 4 suspected individuals, and 8 normal controls were enrolled. A punch skin biopsy and immunofluorescence staining of the tissue specimens for alpha1, alpha3 and alpha5[IV] collagen chains was performed. RESULTS: The alpha5[IV] chain was absent in the EBM in all male AS patients while a discontinuing pattern was observed in all females except one. The findings are specific for AS with a sensitivity of 91%. Studies in relatives and suspected individuals also confirmed the advantage of this approach as demonstrated by the absence and discontinuation of alpha5[IV] staining in all males and females, respectively. We also analyzed their expressions in the kidney tissue and demonstrated abnormal alpha3 and alpha5[IV] staining in five of six samples. CONCLUSION: Immunohistochemical study of the skin should be used as a screening method in patients suspected of AS, as it is much less invasive. Moreover, it is a useful adjunct to conventional examination of biopsied renal tissue.

Twins with senior-Loken syndrome.

Senior-Loken syndrome is a rare entity that combines familial juvenile nephronophthisis with retinal dystrophy. The eye disease may be congenital amaurosis of Leber type or pigmentary retinal degeneration and electroretinogram (ERG) helps in the diagnosis of these varieties. The disease progresses inexorably to chronic renal failure. Here is a case of twins with Senior-Loken syndrome emphasizing the importance of ophthalmic examination in children with renal failure, for determining a correct diagnosis.

Revisão sobre a perda auditiva na Síndrome de Alport, analisando os aspectos clínicos, genéticos e biomoleculares / Revision about hearing loss in the Alport's syndrome, analyzing the clinical, genetic and bio-molecular aspects

A Síndrome de Alport é uma desordem hereditária, caracterizada por hematúria, freqüentemente levando à falência renal. Pode ser acompanhada de alterações extra-renais, tais como: perda auditiva (PA) sensório-neural e alterações oculares. São descritas formas dominantes ligadas ao X, devidas às mutações no lócus COL4A5 e uma forma autossômica recessiva resultando de mutações no lócus COL4A3 ou COL4A4. Ainda foi sugerido um tipo autossômico dominante de SA. A doença decorre de alterações nas cadeias de colágeno tipo IV e os sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vários órgãos. As redes a3.a4.a5(IV) ocorrem no rim, na cóclea e no olho. O objetivo foi caracterizar a PA neste grupo de pacientes. Quando o quadro progride para o estágio final de falência renal, o melhor método de tratamento é o transplante, que tem contribuído para o aumento da sobrevida. Nesta revisão bibliográfica, observamos que: 1. A SA caracteriza-se por hematúria, que evolui para falência renal e pode ser acompanhada de manifestações extra-renais. A PA é um achado extra-renal freqüente e um dos primeiros sintomas na SA, sendo um fator relevante para o prognóstico da evolução da doença renal; 2. A SA é genética e decorre da alteração das cadeias do colágeno tipo IV nas membranas basais; 3. A perda auditiva na SA é sensório-neural, de intensidade variável, progressiva e simétrica. Acomete as freqüências médias e altas; 4. Na investigação das perdas auditivas, o torrinolaringologista deve incluir um exame de urina. É fundamental que o otologista atue no acompanhamento deste grupo de pacientes.

Alport Syndrome is a genetic disorder characterized by hematuria, which often leads to renal failure. It may also be accompanied by extra-renal alterations, such as: sensorineural hearing loss, and ocular abnormalities. Dominant forms related to the X chromosome and caused by mutations in the locus COL4A5 have been described, as well as an autossomic recessive form resulting from mutations in the locus COL4A3 or COL4A4. An autossomic dominant type of AS has also been reported. The disease is caused by changes in the collagen type IV chains, where symptoms reflect the damage to the basal membrane of several organs. The alpha3.alpha4.alpha5(IV) networks are found in the kidneys, cochlea and eyes. The objective was to characterize AS in this group of patients. In the current literature review it was found that: 1. AS is characterized by hematuria that may develop into renal failure and can also be accompanied by extra-renal manifestations. Hearing loss is a frequent extra-renal finding and one of the first symptoms of AS, therefore representing a relevant factor in the prognosis of the renal disease; 2. It is a genetic disorder resulting from abnormalities in the chains of collagen type IV in the basal membranes; 3. The hearing loss in AS is typically sensorineural with variable intensities, progressive and symmetrical, affecting middle and high frequencies; 4. Otolaryngologists should include a urine test in the SNHL work-up. It is essential to have an otologist involved in the treatment of these patients.

Alport's syndrome with blue sclera.

An Indian case of Alport's syndrome who had association of keratoglobus and blue sclerae is described.

Síndrome de Alport: relato de um caso com recuperaçäo total / Alport syndrome: report of a case of total recovery

Os autores relatam um caso de paciente do sexo masculino, 27 anos, com síndrome de. Alport. Anteriormente ao tratamento cirúrgico do déficit visual por facoemulsificaçäo è implante de lente intra-ocular, o paciente tinha sido submetido a transplante renal com recuperaçäo total da funçäo do órgäo. Acuidade visual do paciente após o tratamento foi de 20120 em ambos os olhos. Descrevem sucintamente a etiopatogenia, sinais clínicos e critérios diagnósticos da síndrome.

Síndrome de Alport: estudo de uma família / Alport's syndrome: a family study

Objetivo: A síndrome de Alport caracteriza-se por nefropatia hereditária, geralmente associada à surdez neurossensorial (Alport, 1927) e alteraçöes oculares (Sohar, 1954). Estudaram-se as manifestaçöes da síndrome em membros de uma mesma família, considerando aspectos clínicos e genéticos. Pacientes e método: Foram submetidos a exame oftalmológico quinze indivíduos de uma família, dos quais quatro apresentavam síndrome de Alport. Os exames foram realizados na Clínica Oftalmológica do Hospital Getúlio Vargas - Universidade Federal do Piauí (HGV/UFPI). Resultados: Revelaram-se quatro indivíduos afetados pela síndrome de Alport, dos quais três apresentavam surdez moderada, lenticone anterior bilateral e nefropatia crônica, e um tinha manifestaçäo renal isolada. Todos os pacientes eram brancos, do sexo masculino, com idade entre 12 e 25 anos. Acuidade visual dos olhos com lenticone variou de 20/50 a 20/100. Conclusöes: A análise da família identificou três casos confirmados e um suspeito, sugerindo padräo de herança recessiva ligada ao X, näo sendo possível afastar a herança autossômica dominante com penetrância incompleta.

Síndrome de Alport - possibilidade de diagnóstico em pacientes reanis crônicos / Alport syndrome diagnostic possibility in patients with chronic renal diseases

È relatado um caso de síndrome de Alport, sexo masculino, 20 anos de idade. Apresentando lenticone anterior bilateral, alterações retinianas, surdez neurosensorial e insuficiência renal crônica. A hipótese diagnóstica de síndrome de Alport foi aventada e confirmada após intensa investigação nefrológica incluindo biópsia reanl, face as alterações oftalmológicas, após exame biomicroscópico. É alertado a importância do diagnóstico, visto que estes pacientes geralmente encontram-se em unidades de nefrologia e, muitas vezes, sem diagnóstico etiólogico, apesar de investigação intensa

Ruptura espontânea da cápsula anterior do cristalino em paciente com síndrome de Alport / Spontaneous rupture of the anterior lens capsule in a patient with Alport's syndrome

Os autores relatam caso de paciente de 13 anos com síndrome de Alport, lenticone anterior e ruptura espontânea da cápsula anterior do cristalino. Foram citadas as principais manifestaçöes oculares desta síndrome, assim como as mais recentes hipóteses para explicar os achados encontrados neste paciente.

Revisión bibliográfica actualizada sobre enfermedades asociadas a disfunciones del colágeno / An update review of the literature on collagen dysfunction-associated diseases

Diferentes enfermedades del tejido conjuntivo, tales como la osteogénesis imperfecta, el sindrome de Ehlers-Danlos, dermatosparaxis, esclerodermia, epidermolisis bullosa distrófica, sindrome de Goodpasture, sindrome de Alport, presentan anomalías en la estructura y biosíntesis del colágeno. La mayoría de las veces resulta de mutaciones de los genes que codifican para los diferentes tipos de colágeno: actualmente se conocen 19 tipos de colágenos genéticamente diferentes codificados por más de 30 genes

Avaliaçäo de um protocolo utilizado em um ambulatório de nefrologia pediátrica na investigaçäo de pacientes com hematúria / Evaluation of a protocol used in pediatric nephrology ambulatory in the investigation of patients with hematuria

A utilizaçäo de um protocolo de investigaçäo de Hematúria foi avalizada após ser aplicado a 79 pacientes com queixa de hematúria que haviam sido encaminhados ao ambulatório de Nefrologia Pediátrica do HC-Unicamp no período de janeiro de 1986 á dezembro de 1992. Para investigaçäo etiológica da hematúria foi seguido um protocolo previamente estabelecido, sendo excluídos os casos com evidências de Síndrome Nefrítica ou Nefrótica. Todos os pacientes apresentavam funçäo renal normal e tinham idade entre 2 e 16 anos. Foram distribuídos em 2 grupos e foi possível o esclarecimento etiológico da hematúria em 61 casos: com hematúria de origem glomerular ( Síndrome de Alport - 7, nefropatia IgA- 4, Doença de Mebrana Fina- 3, hematúria glomerular ainda näo esclarecida- 5) e com hematúria de origem näo glomerular (hipercalciúrica- 45, hematúria associada á hiperucosúria-2, hematúria näo glomerular näo esclaracida-13).

Enfermedad de Alport y hematuria recidivante: estudio comparativo y revisión de la literatura / Alport disease and recurrent hematuria: comparative study and review of the literature

Se estudian 10 casos de nefropatías con patología de la membrana basal (M.B.), recibidas en la Fundación Jiménez Díaz. Seis corresponden a Enfermedad de Alport (EA), uno a Nefropatía Familiar Benigna (H.F.B.) y tres a Hematuria Recidivante (H.R.) no urológica. Se realiza una valoración clínico-evolutiva, y los hallazgos histológicos y ultraestructurales en ocho de ellos mediante Indices Morfológicos de actividad y cronicidad (valor númerico). Resultados: Encontramos engrosamiento predominante de la membrana basal en EA, excepto en uno de los casos que tuvo laminación extensa y poco compromiso de la función renal. La HFB mostró adelgazamiento extenso y uniforme (media de 213 nm., y espesor mínimo de 120 nm.). Las HR presentaron engrosamiento e irregularidades de la MB, ninguno presentó laminación y uno adelgazamiento y ruptura. Conclusiones: La relación encontrada con la función renal permite concluir que el Indice morfológico puede ser útil para la valoración de los pacientes con Nefropatías hereditarias, sobre todo, aquellas de naturaleza progresiva

Síndrome de Alport: nefropatía hereditaria progresiva / Alport's syndrome: progressive hereditary nephropathy

El síndrome de Alport es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una nefropatía hematúrica, progresiva, que evoluciona hacia la insuficiencia renal y se acompaña de hipoacusia bilateral de tipo neurosensorial. Se presentan tres pacientes relacionados entre sí, de 9,7 y 5 años de edad, del mismo núcleo familiar, con historia familiar de sordera, enfermedad renal y fallecimiento por uremia. Los tres pacientes tienen hematuria recurrente y proteinuria de grado variable. Todos tienen disminución de la ecogenicidad del parenquina renal con evaluación oftalmológica, inmunológica y tiroidea normales. La presencia del síndrome de Alport debe ser sospechada ante un niño o adulto joven con hematuria persistente sin causa aparente y prestar asesoramiento genético a las personas de alto riesgo