Prionic diseases / Doencas prionicas

Prion diseases are neurodegenerative illnesses due to the accumulation of small infectious pathogens containing protein but apparently lacking nucleic acid, which have long incubation periods and progress inexorably once clinical symptoms appear. Prions are uniquely resistant to a number of normal decontaminating procedures. The prionopathies [Kuru, Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and its variants, Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) syndrome and fatal familial insomnia (FFI)] result from accumulation of abnormal isoforms of the prion protein in the brains of normal animals on both neuronal and non-neuronal cells. The accumulation of this protein or fragments of it in neurons leads to apoptosis and cell death. There is a strong link between mutations in the gene encoding the normal prion protein in humans (PRNP) - located on the short arm of chromosome 20 – and forms of prion disease with a familial predisposition (familial CJD, GSS, FFI). Clinically a prionopathy should be suspected in any case of a fast progressing dementia with ataxia, myoclonus, or in individuals with pathological insomnia associated with dysautonomia. Magnetic resonance imaging, identification of the 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid, tonsil biopsy and genetic studies have been used for in vivo diagnosis circumventing the need of brain biopsy. Histopathology, however, remains the only conclusive method to reach a confident diagnosis. Unfortunately, despite numerous treatment efforts, prionopathies remain short-lasting and fatal diseases.

Doenças priônicas são enfermidades neurodegenerativas devido ao acúmulo de pequenos agentes infecciosos compostos unicamente por proteína (prions), com longos períodos de incubação e de progressão inexorável para o óbito. Esses agentes são excepcionalmente resistentes aos processos habituais de descontaminação para germes e vírus. As prionopatias [Kuru, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) e suas variantes, Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) e insônia familiar fatal (FFI)] resultam do acúmulo de isoformas anormais da proteína priônica no cérebro. Este acúmulo leva, em última análise, à apoptose e morte celular. Existe uma forte associação entre mutações no gene que codifica a proteína priônica normal em humanos (PRNP) - localizado no braço curto do cromossoma 20 - e formas genéticas destas doenças (CJD familiar, GSS, FFI). Clinicamente devemos suspeitar de uma prionopatia em qualquer caso de demência de rápida progressão, particularmente quando associadas a ataxia, mioclonias, ou em indivíduos com insônia patológica combinada com disautonomia. Métodos diagnósticos como ressonância magnética, pesquisa da proteína 14-3-3 no líquido cefalorraquiano, biópsia de amígdalas e estudos genéticos têm sido utilizados para diagnóstico in vivo, evitando-se assim a necessidade de biópsia cerebral. A despeito disso, a histopatologia continua a ser o único método conclusivo para se chegar a um diagnóstico definitivo. Infelizmente, apesar dos inúmeros esforços de tratamento, as prionopatias permanecem doenças de curta duração e fatais.

Estudo funcional de mutantes da proteína prion celular associados às doenças por prion / Functional study of mutant cellular prion protein associated with prion diseases

A proteína prion celular, PrPC, tem sido relacionada a doenças neurodegenerativas que atingem animais e o homem conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), ou doenças por prions. Cerca de 15% das TSEs são genéticas e classificadas de acordo com a presença de mutações no gene codificador de PrPC e com o fenótipo da doença. Postula-se que mutações pontuais associadas à doenças genéticas por prions promovam a conversão espontânea de PrPC à proteína prion scrapie (PrPSc), sua forma infecciosa, por uma diminuição da estabilidade da forma nativa de PrPC. A patogênese das TSE foi associada por muito tempo à toxicidade de PrPSc entretanto, dados mais recentes apontam que esta pode relacionar-se também a perda de função de PrPC. Várias funções têm sido atribuídas a PrPC, sua associação a diversas moléculas na superfície celular indica que esta participa como organizadora de plataformas dinâmicas para a associação de vários módulos de sinalização. Nosso grupo caracterizou a ligação entre PrPC e laminina (Ln), proteína de matriz extracelular, e também a STI1, uma co-chaperonina, e que essas associações são responsáveis por desencadear adesão, diferenciação e sobrevivência neuronal bem como formação e consolidação de memória. O presente estudo avalia alterações funcionais nas moléculas de PrPC com mutações associadas a TSEs. Estas mutações estão localizadas próximas ou nos sítios de interação de PrPC com Ln (177N, 179I, 182A e 199K) e STI1 (101L, 104L, 116V). ...

Priones: agentes patógenos novedosos / Prions: new pathogenic agents

Hace dos décadas Stanley Prusiner un neurólogo norteaméricano propuso un nuevo tipo de agentes infecciosos que denominó Priones. Estos nuevos patógenos consiten principalmente en proteína y carecen de ácido nucleico. Muchas enfermedades neurodegenerativas conocidas como encefalopatías espóngiformes tales como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, pueden ser explicadas a través de estas novedosas partículas. En esta revisión se explican algunos aspectos históricos, biológicos y clínicos de los priones

Caracterização e implicações fisiológicas das interações da proteína prion celular com o seu receptor de 60-66 kDa e com a laminina / Caracterization and physiological implications of the cellular prion protein interactions with its 60-66 kDa receptor and with laminin

Prions são definidos como partículas protéicas infecciosas compostas, quase que exclusivamente, por uma proteína conhecida como prion scrapie (PrPsc). O envolvimento dessas partículas na etiologia de doenças neurodegenerativas, tanto em homens como em animais, já está bem determinado. Acredita-se que o PrPsc seja sintetizado através de modificações pós-traducionais que ocorreriam na isoforma celular da proteína prion (PrPc), uma glicoproteína expressa constitutivamente na superfície de vários tipos celulares, principalmente de neurônios, ancorada na membrana plasmática por glicosil-fosfatidil inositol (GPI). Apesar de ser uma molécula conservada em várias espécies, a função de PrPc ainda permanece desconhecida. Interessados nos possíveis papéis fisiológicos desempenhados pelo PrPc, decidimos investigar certas interações que o PrPc poderia realizar com outras moléculas, na tentativa de se encontrar pistas sobre a função dessa proteína em células normais...

Enfermedades por priones / Prion's disease

La autoreplicación del prion cumple un papel esencial en la patogenia de este grupo de afecciones caracterizadas por la producción de encefalopatías espongiformes, tanto en los casos determinados por un factor genético hereditario como en los provocados por iatrogenia o posiblemente por la ingestión de alimentos o sustancias contaminadas. En ambos casos la producción de una variante conformacional de la proteína prion plantea incógnitas por su mecanismo de replicación sin la intervención de DNA o RNA. Finalmente la implicancia de la epidemia en el ganado bovino aparecida hace más de 10 años en inglaterra, resulta inquietante a la luz de la nueva variante de este origen comunicada en 1996 en los seres humanos.

Agentes transmisibles infecciosos no convencionales (ATNC). Parte II: priones / Non-conventional infectious transmissible agents. Part II: prions

La incidencia de enfermedades producidas por agentes infecciosos transmisibles no convencionales (ATNC), es de un caso por millón de personas por año, en los cinco continentes. Se sospecha que la transmisión puede ser por transfusiones, tratamientos dentales e implante óseos. Los priones son extraordinariamente resistentes a los métodos de desinfección y a los procedimientos de esterilización habituales. Pero también, resultan resistentes a la ebullición, las radiaciones ionizantes, alcohol 70 por ciento más formaldehído, glutaraldehído, formaldehído al 4 por ciento y la formalina al 10 por ciento, usada para la preservación de biopsias. Pueden ser inactivados por: calos húmedo a 132 grados C, 30-60 min; hidróxido de sodio (1 N) a temperatura ambiente durante 60 min. seguido de autoclavado a 121 grados C, 30 min. El hipoclorito reduce pero no elimina completamente la transmisibilidad, mientras que el hidróxido de sodio (1 N) es más efectivo y menos corrosivo. Futuros conocimientos de la biología molecular y de la patogénesis de las enfermedades de las que son responsable, irán aclarando dudas

Agentes transmisibles infecciosos no convencionales (ATNC). Parte I: priones / Non-conventional infectious transmissible agents. Part I: prions

Son partículas proteicas que presentarían ácidos nucleicos fuertemente adheridos. Producen alteraciones encefálicas en diferentes especies de animales y en el hombre. Tamaño semejante a virus pequeños. Incubación prolongada, especialmente por vía oral. Sus mecanismos de transmisión pueden formar parte de nuestra práctica dental. Sumamente resistentes a las inactivaciones comunes. Habrá que esperar más investigaciones sobre el tema, pero en este momento se deben ya tomar todas las precauciones posibles

new variant of Creutzfeldt-Jakob diseases there a link with bovine spongiform encephalopathy?

A new variant of Creutzfeldt-Jakob Disease [V-CJD] has been recently described. V-CJD is charaderized by early onset, atypical clinical presentation and the presence of multiple plaques that consist of prion protein in the affected regions of the brain. A link between V-CJD and bovine spongiform encephalopathy [BSE] has been suspected. The currently available data, analyzed in this review, suggest hat the likelihood of BSE transmission to humans is very low. However, such a possibility cannot be excluded unequivocally and additional studies are required