Clinical studies using stem cells for treatment of retinal diseases: state of the art / Estudos clínicos com uso de células-tronco para tratamento de doenças da retina: estado da arte

ABSTRACT Degenerative retinal diseases such as retinitis pigmentosa, Stargardt's macular dystrophy, and age-related macular degeneration are characterized by irreversible loss of vision due to direct or indirect photoreceptor damage. No effective treatments exist, but stem cell studies have shown promising results. Our aim with this review was to describe the types of stem cells that are under study, their effects, and the main clinical trials involving them.

RESUMO As doenças degenerativas da retina, como retinose pigmentar, distrofia macular de Stargardt e degeneração macular relaciona à idade, são caracterizadas por perda irre versível da visão devido a danos diretos ou indiretos aos fotorreceptores. Não existem tratamentos eficazes, porém os estudos com células-tronco mostraram resultados promissores. Nosso objetivo com esta revisão foi descrever os tipos de células-tronco em estudo, seus efeitos e os principais ensaios clínicos que as envolvem.

Possible mechanisms of retinal function recovery with the use of cell therapy with bone marrow-derived stem cells / Possíveis mecanismos de recuperação da função da retina com uso de terapia celular com células tronco derivadas da medula óssea

Bone marrow has been proposed as a potential source of stem cells for regenerative medicine. In the eye, degeneration of neural cells in the retina is a hallmark of such widespread ocular diseases as age-related macular degeneration (AMD) and retinitis pigmentosa. Bone marrow is an ideal tissue for studying stem cells mainly because of its accessibility. Furthermore, there are a number of well-defined mouse models and cell surface markers that allow effective study of hematopoiesis in healthy and injured mice. Because of these characteristics and the experience of bone marrow transplantation in the treatment of hematological disease such as leukemia, bone marrow-derived stem cells have also become a major tool in regenerative medicine. Those cells may be able to restore the retina function through different mechanisms: A) cellular differentiation, B) paracrine effect, and C) retinal pigment epithelium repair. In this review, we described these possible mechanisms of recovery of retinal function with the use of cell therapy with bone marrow-derived stem cells.

As células tronco derivadas da medula óssea têm sido propostas como uma fonte em potencial de células para medicina regenerativa. No olho, a degeneração de células neurais da retina são a marca de doenças difusas, como a degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) e a retinose pigmentar. A medula óssea é um tecido ideal para estudar as células tronco por causa da sua acessibilidade. Devido a estas características e a experiência do transplante de medula óssea no tratamento de doenças hematológicas, como as leucemias, as célulastronco derivadas da medula óssea têm se tornado a maior ferramenta na medicina regenerativa. Essas células podem ser capazes de restaurar a função da retina através dos seguintes mecanismos: A) diferenciação celular; B) efeito parácrino; C) reparo do epitélio pigmentado da retina. Nesta revisão nós descrevemos os possíveis mecanismos de recuperação da função da retina com uso de terapia celular com células tronco derivadas da medula óssea.

Terapia gênica em distrofias hereditárias de retina / Gene therapy for inherited retinal dystrophies

As distrofias hereditárias de retina abrangem um amplo número de doenças caracterizadas por lenta e progressiva degeneração da retina. São o resultado de mutações em genes expressos em fotorreceptores e no epitélio pigmentado da retina. A herança pode ser autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X recessiva, digênica ou herança mitocondrial. Atualmente não há tratamento para essas doenças e os pacientes convivem com a perda progressiva da visão. O aconselhamento genético e o suporte para reabilitação têm indicação nestes casos. Pesquisas envolvendo a base molecular e genética dessas doenças está continuamente em expansão e ampliam as perspectivas para novas formas de tratamento. Dessa forma, a terapia gênica, que consiste na inserção de material genético exógeno em células de um indivíduo com finalidade terapêutica, tem sido a principal forma de tratamento para as distrofias hereditárias de retina. O olho é um órgão peculiar para a terapia gênica, pois é anatomicamente dividido em compartimentos, imunologicamente privilegiado e com meios transparentes. A maioria das doenças oculares tem defeitos em genes conhecidos. Além disso, há modelo animal bem caracterizado para algumas condições. Propostas para pesquisa clínica em terapia gênica nas degenerações retinianas hereditárias com defeito no gene RPE65, recentemente tiveram aprovação ética e os resultados preliminares obtidos trouxeram grandes expectativas na melhora da qualidade de vida dos pacientes.

The inherited retinal dystrophies comprise a large number of disorders characterized by a slow and progressive retinal degeneration. They are the result of mutations in genes that express in either the photoreceptor cells or the retinal pigment epithelium. The mode of inheritance can be autosomal dominant, autosomal recessive, X linked recessive, digenic or mitochondrial DNA inherited. At the moment, there is no treatment for these conditions and the patients can expect a progressive loss of vision. Accurate genetic counseling and support for rehabilitation are indicated. Research into the molecular and genetic basis of disease is continually expanding and improving the prospects for rational treatments. In this way, gene therapy, defined as the introduction of exogenous genetic material into human cells for therapeutic purposes, may ultimately offer the greatest treatment for the inherited retinal dystrophies. The eye is an attractive target for gene therapy because of its accessibility, immune privilege and translucent media. A number of retinal diseases affecting the eye have known gene defects. Besides, there is a well characterized animal model for many of these conditions. Proposals for clinical trials of gene therapy for inherited retinal degenerations owing to defects in the gene RPE65, have recently received ethical approval and the obtained preliminary results brought large prospects in the improvement on patient's quality of life.

Grid laser photocoagulation on decompensated retinal pigment epithelium: adjunct to treatment of choroidal neovascularization

Decompensated retinal pigment epithelium is believed to be the prime risk factor for development of exudative maculopathy and choroidal neovascularization. Simulataneous treatment of both choroidal neovascularization and decompensated retinal pigment epithelium has not been reported previously. Over a six-year period, we used argon laser photocoagulation to treat 78 eyes with age-related macular degeneration that had juxtafoveal choroidal neovascularization and decompensated retinal pigment epithelium. With fluorescein angiography, decompensated retinal pigment epithelium was characterized by late diffuse leakage around the macula, seen in addition to the typical leakage from choroidal neovascularization, either well or poorly defined. The choroidal neovascularization received standard laser treatment, and grid laser treatment was applied to the decompensated retinal pigment epithelium as well. Follow-up of 36 months or more was observed in 38 eyes; 27 [71%] of these eyes still had visual acuity of 20/200 or better at 36 months, and 11 [29%] had visual acuity less than 20/200. We suggest that whenever a juxtafoveal neovascular membrane is accompanied by decompensated retinal pigment epithelium in an eye with age-related macular degeneration, the treatment protocol should include grid pattern photocoagulation to the decompensated retinal pigment epithelium, in addition to the traditional treatment of choroidal neovascularization

Vitrectomia no tratamento do pucker macular / Vitrectomy for macular pucker

Vitrectomia com "peeling" de membrana foi realizada para o tratamento de 34 casos consecutivos de pucker macular com acuidade visual pior ou igual 20/80. O pucker macular era idiopático (11 olhos); ou estava associado a descolamento de retina ou ruptura de retina tratados (15 olhos), uveíte (5 olhos), trauma penetrante (2 olhos) e retinopatia por células falciformes (1 olho). A acuidade visual melhorou em 28 olhos (82,4 por cento), permaneceu a mesma em 5 olhos (14,7 por cento) e piorou em um olho (2,9 por cento). Näo houve diferença estatisticamente significativa no resultado da cirurgia com relaçäo à etiologia da membrana. Dois olhos (5,9 por cento) apresentaram descolamento de retina no pós-operatório imediato e foram tratados com sucesso. De 20 olhos fácicos, 6 (30 por cento) apresentaram opacificaçäo cristaliniana após 1 ano de cirurgia. Dois olhos (5,9 por cento) apresentaram recidiva da membrana epirretiniana