Inhibidores de tirosina cinasa y disfunción tiroidea / Tyrosine kinase inhibitors and thyroid dysfunction

Los inhibidores de la tirosina cinasa son utilizados para el tratamiento de diversas neoplasias interfiriendo en múltiples vías de proliferación celular y angiogénesis tumoral. Estos fármacos presentan efectos adversos de clase, destacándose entre ellos la afectación de la función tiroidea. Existen diferentes mecanismos propuestos por los cuales estos agentes orales llevan tanto al hipotiroidismo como a la tirotoxicosis. Aún no existe consenso sobre el seguimiento y tratamiento ante la aparición de estos efectos.

Tyrosine kinase inhibitors are used for the treatment of different types of tumours, interfering in various cell proliferation pathways, and tumour angiogenesis. These oral agents have side effects, thyroid dysfunction outstanding among them. There are different mechanisms through which these agents lead to hypothyroidism, as well as thyrotoxicosis. There is still no consensus on the treatment and follow-up of the above mentioned effects.

Male-female differences in 6-sulfatoxymelatonin excretion in hypopituitary patients

ABSTRACT Objective To evaluate melatonin secretion in adult hypopituitary patients with Growth Hormone deficiency (AGHD) on and off replacement therapy. Subjects and methods We studied 48 subjects: 12 (6 males) untreated AGHD (AGHDnt), 20 (10 males) treated AGHD (AGHDt) and 16 healthy subjects (8 males) as control group (CG). We measured urinary 6-sulfatoxymelatonin (6-SM) in total (24 h samples), nocturnal (6-SMn): 1800-0800 and diurnal samples (6-SMd): 0800-1800. Results Significant differences were observed among the 3 groups of male subjects, in total 6-SM (p < 0.05), nocturnal 6-SM (p < 0.02) and nighttime-daytime delta values (p < 0.003). CG had significantly higher values than the AGHDnt in total 6-SM (p < 0.01), nocturnal 6-SM (p < 0.05) and nighttime-daytime delta values (p < 0.01). AGHDt patients showed significantly higher levels in nighttime-daytime delta values than AGHDnt patients (p < 0.05). In females, no significant differences were found among the 3 groups studied in total, nocturnal, diurnal or nighttime-daytime delta values. In males, significant correlations were found among total 6-SM (r = 0.58; p = 0.029), nocturnal 6-SM (r = 0.70; p = 0.006) and nighttime-daytime delta values (r = 0.71; p = 0.004) vs. serum IGF-1 levels in subjects evaluated. In females, significant correlations were found among total 6-SM (r = 0.57; p = 0.02) vs. serum IGF-1 levels in subjects evaluated. A tendency towards a significant correlation was found in diurnal 6-SM (r = 0.48; p = 0.07). Conclusions Our findings show a sexual dimorphism in 6-SM excretion in AGHD patients and provide an interesting approach to a further understanding of some chronobiological disorders involved in GH deficiency.

Adult growth hormone deficiency metabolic alterations and evaluation of different risk groups

El déficit de hormona de crecimiento (GH) del Adulto (AGHD) es una entidad clínica heterogénea caracterizada por incremento de la morbimortalidad cardiovascular, cambios en la composición corporal, osteoporosis y deterioro de la calidad de vida. Para caracterizar subpoblaciones con mayor riesgo de afectación, estudiamos 77 pacientes AGHD, 35 de inicio en la infancia (AGHD-CO): EC 18-44 a; 13 mujeres y 22 varones, y 42 de inicio en la adultez (AGHD-AO): EC 25-70 a; 22 mujeres y 20 varones. Se midió IGF-I, perfil lipídico, glucemia y hemoglobina glicosilada. Evaluación cardiológica: tensión arterial, electrocardiograma, ergometría y ecocardiograma bidimensional con Doppler mitral, evaluando función diastólica (relación ondas A/E y tiempo de desaceleración), función sistólica (fracciones de eyección y acortamiento) e índice de masa cardíaca (IMC). Se registró el índice de masa corporal y la circunferencia de cintura. Se evaluó, mediante densitometría, la composición corporal total y la densidad mineral ósea y se dosaron marcadores óseos: osteocalcina, fosfatasa alcalina fracción ósea, propéptido tipo I carboxiterminal del procolágeno, Pyridinolina y Deoxipyridinolina. El subgrupo de mujeres AGHD-AO presentó mayores niveles de colesterol total: 240 mg/dl (156-351) (p< 0.005), LDL: 140 mg/dl (62-262) (p< 0.04) y de colesterol total / HDL: 4.04 (3.12-12.7) (p< 0.04); mientras que las mujeres AGHD-CO presentaron menor IMC: 62 g/m2 (53-107) (p< 0.01), menor relación A/E: 0.56 (0.39-0.72) (p< 0.01) y menor tiempo de desaceleración: 164 mseg (135-210) (p< 0.01). El subgrupo de varones AGHD-AO presentó mayor circunferencia de cintura: 98 cm (83-128) (p< 0.03) y los varones AGHD-CO, menor fracción de acortamiento: 41% (30-49) (p< 0.006) y menor tiempo de desaceleración: 153.5 mseg (127-230) (p< 0.03). En ambos sexos, el contenido mineral óseo fue menor en los pacientes AGHD-CO (mujeres p< 0.02, varones: p< 0.0008). Nuestros hallazgos confirman la diferente afectación de los pacientes AGHD, en particular en relación al sexo y al momento de inicio de la deficiencia, demostrando la heterogeneidad del síndrome.

Alteraciones en la regulación de tirotrofina en el hipotiroidismo congénito / Thyrotropin regulation impairments in congenital hypothyroidism

La TSH constituye uno de los marcadores más importantes para el diagnóstico y control del tratamiento de pacientes con hipotiroidismo congénito (HC). Por otra parte, es conocido desde hace muchos años que algunos niños con HC presentan desde el nacimiento una alteración del umbral de sensibilidad de su unidad hipotálamo-hipofisaria, con niveles elevados de TSH a pesar de una sustitución apropiada. Sin embargo, no existen referencias sobre alteraciones de estas características desarrolladas tardíamente en la evolución del HC. En los últimos 20 años se evaluaron 8 pacientes (7 y 1 ) que presentaban esta situación clínica con diagnóstico etiológico de disenzimia (alteración de la organificación) en 4 casos, disgenesia en 4. La edad cronológica (EC) al diagnóstico e inicio del tratamiento fue de (x y rango): 3,25 (1-8) meses y los valores pretratamiento (mediana y rango) fueron: T4 (µg/dl) = 1,28 (0,2-2,8); TSH = 50 (27-250) mUI/l. La dosis media de T4 utilizada a partir del primer año de vida fue 3,95 (3,03-6,30) µg/kg/día. Bajo tratamiento sustitutivo los pacientes mantuvieron niveles normales para su EC de T3, T4 y TSH durante 7,1 (3,2-10,4) años, a partir del cual presentaron elevación de la TSH a pesar que sus hormonas tiroideas se encontraban en el rango normal: T3 (ng/dl) = 136 (105-180), T4 = 11,1 (8,4-12,0), T4l (ng/dl) = 1,9 (1,4-2,0), TSH basal = 23,5 (14-45,5), TSH post TRH = 55 (40-90). El seguimiento de los pacientes a partir de detectarse la secreción inapropiada de TSH fue de 6,3 (2,8-9,6) años, no constatándose normalización durante dicho período en ninguno de ellos. En todos los casos se incrementó la opoterapia alcanzando valores suprafisiológicos de T4: 13,38 (12,5-15,1) y T4l: 2,16 (2,1-2,3), con manifestaciones de sobredosificación en algunos, obteniéndose la normalización de la TSH basal y post TRH sólo en 2 de ellos. El diagnóstico por imágenes de la región selar no mostró alteraciones en ninguno. En 6 casos se asoció TRIAC al tratamiento con T4 en una dosis de 350 µg (8,1-14,6 µg/kg) con lo que se obtuvo normalización de los niveles de TSH en todos ellos; no constatándose ningún efecto indeseable. Se concluye: * Parecería existir un subgrupo de pacientes con HC quienes desarrollan tardíamente una alteración en la regulación de TSH. * Esto podría reflejar una alteración adquirida en el mecanismo de regulación de la TSH, posiblemente vinculada a una relativa insensibilidad a la T4...

Reproducibility and variability of the arginine test in normal adults: comparison between sexes

The biochemical diagnosis of growth hormone deficiency in adults (AGHD) remains controversial, mainly as regards stimulation tests and suggested cut-off lines. The insulin tolerance test proved to be the most effective growth hormone (GH) secretagogue in normal males, but a poor intra-individual reproducibility has been reported. Given the safety of the arginine (AST), we decided to evaluate the incidence of false negatives (non responder normal subjects), its reproducibility and variability. Twenty five healthy non-obese volunteers (16 males, 9 females) with a chronological age range between 19 and 40 years, (mean: 29.8) were evaluated. AST was performed (0.5 g/kg IV infusion for 30 min), measuring GH (IRMA) at baseline (B), 30, 60 and 90 minutes, and it was repeated in the same subject 7 to 30 days later; in females both tests were performed in the early follicular phase. Results (median and range) were: 1st test B: 0.61 (0.35-22.60) mug/L; maximal response (Mx Resp) 10.00 (0.48-48.80 mug/L 2nd test B:0.50 (0.38-27.0) mug/L; Mx Resp 11.00 (0.50-47.70) mug/L. The statistical evaluation (Wilcoxon signed rank test) showed no differences between B vs. B and Mx Resp vs Mx Resp. Separated by Sex, males showed: 1st test: B 0.45 (0.35-4.30) mug/L; Mx Resp 6.30 (0.48-48.80) mug/L. 2nd test B 0.46 (0.38-8.80) mug/L; Mx Resp 10.90 (0.50-47.70) mug/L, while females showed 1st test: B 5.20 (0.50-22.60) mug/L; mx Resp 14.00 (3.50-36.70) mug/L 2nd test B 3.60 (0.75-27.00) mug/L; Mx Resp 13.00 (3.70-28.10) mug/L. The statistical comparison (Mann Whitney test) showed significant differences between both sexes in basal values of the first and second test (p<0.001), and in the naximal response of the first test (p<0.03). The statistical analysis did not show significant differences in delta increases between males and females, neither in the first AST nor in the second one. Considering GH values =3 mug/L as a positive response, 4 males exhibited insufficient responses in both tests and other 2 males showed discordant results between tests 1 and 2. All females evaluated produced responses above 3 mug/L in both tests. The results of the present study demonstrate that, particularly in men, AST has no clear limit of normality while it shows good intra-individual reproducibility. In conclusion, at present the biochemical diagnosis of AGHD requires a clear and precise standardization which includes all variables that can modify the GH response to the stimulus used.

Infusión de hormona liberadora de gonadotrofinas y prueba de clorpromazina: evaluación en hipogonadismo hipogonadotrófico y retraso puberal femenino / Gonadotropin releasing hormone infusion and chlorpromazine test: evaluation in hypogonadotropic hypogonadism and famele delayed puberty

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la infusión de LH-RH y Test de Clorpromazina para mejorar la eficacia diagnóstica diferencial entre Hipogonadismo Hipogonadotrófico (HH) y Retraso Puberal Femenino (RP). Se estudiaron 10 pacientes, 5 HH y 5 RP mediante infusión intravenosa de LH-RH (0,83 µg/min) durante 120 min con dosaje de LH y FSH (IRMA) a los tiempos de 0, 15, 30, 45, 60 y 120 min. A los 7 días se realizó prueba de CPZ (0,33 mg/kg IM) midiendo PRL (IRMA) a los tiempos -15, 0, 30, 60, 90 y 120 min. Durante la infusión de LH-RH los HH mostraron una respuesta máxima de LH (15,56 ñ 4,57 m UI/ml) de menor magnitud que la de los RP (46,00 ñ 20,69 mUI/ml). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,01) según el test de Mann-Whitney. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en el basal de LH ni en ninguno de los valores de FSH ni de PRL en la prueba de CPZ entre ambos grupos. Conclusiones: * El aumento de LH en respuesta a la infusión de LH-RH permitió discriminar RP de HH. * Si bien no se encontró superposición de valores entre ambos grupos, esto debería confirmarse con un mayor número de casos. * La evaluación del eje prolactínico con CPZ no permitió discriminar los HH de los RP femeninos

Varicocele in prepubertal boys: evaluation of clinical, doppler and hormonal findings

Hormonal, clinical and scrotal Doppler findings were assessed in 16 prepubertal patients having unilateral varicocele. As already described in pubertal patients, Doppler studies made it possible to detect patterns of prolonged, intermittent or permanent reflux. An LH-RH test and an hCG test measuring LH, FSH and testosterone (T) were performed in all cases. patients with varicocele showed (median and range): LH B (mlU/ml): 0.40 (0.40-2.1); LH Mx.: 3.7 (1.1-15); FSH B (mlU/ml); 1.95 (0.40-4.5); FSH Mx.: 4.9 (3.1-10); T B (ng/ml): 0.2 (0.1-1.5): T Post.: 2.25 (0.82-11.5). The control group showed: LH B (mlU/ml): 0.40 (0.4-0.85); LH Mx.: 2.15 (0.63-12) FSH B (mlU/ml): 1.45 (0.4-3); FSH Mx.: 4.25 (2.6-5.9); T B (ng/ml): 0.1 (0.1-0.3); T Post.: 3.26 (1.0-5.6). No significant differences were found between the hormonal results of the different groups classifed according to the scrotal findings. Basal LH and FSH in grade 3 varicoceles were found to be significantly higher (p < 0.05) than those of the control group. Basal T, as well as the maximal response of both gonadotropins to LH-RH, and T response to hCG showed no significant differences with reference to the control group. Our findings provide indirect support to the notion that the gonadal damage would become detectable from puberty onwards.

Evaluación dinámica de cortisol libre urinario/hora en pacientes infanto-juveniles normales y obesos / Dinamic Evaluation of urinary/hour cortisol libre in normale and obese infant-juvenile patients

Para evaluar la excreción normal del cortisol libre urinario/hora (CLUh) en pacientes infanto-juveniles y determinar posibles diferencias entre grupos prepuberales y puberales o entre la población normal y obesa, se estudiaron 33 pacientes normales y 18 obesos. El ritmo circadiano se estudió con muestras obtenidas de 7 a 8 h de 21 a 22 h y de 22 a 23 h y la inhibición post-Dexametasona (DXM)(1mg a las 23h) en la muestra de 7 a 8 h del día siguiente. Los resultados obtenidos (ng cortisol/mg creatinina urinaria) expresados en x +- DS fueron: normales de 7 a 8 h; 106+-63, 21 a 22 h; 10+-8, 22 a 23 h; 8+-9, post DXM 8+-10; Obesos de 7 a 8 h; 105+-65, 21 a 22 h; 8+-8, 22 a 23 h; 6+-3, post DXM 5+-3. La población normal mostró diferencias estadísticas significativas entre la muestra horaria matutina vs. las nocturnas, y vs. la muestra post Dxm. No hubo diferencias significativas entre las muestras nocturnas, entre los valores basales de la población prepuberal y puberal, ni entre la población normal y la obesa. En conclusión: 1) La determinación del CLUh permite la evaluación suprarrenal en pacientes infanto-juveniles. 2) Es posible estudiar la variación circadiana realizando la recolección nocturna de 21 a 22 h, sin prolongar la vigilia infantil fuera de sus horarios habituales. 3) E CLUh no permite diferenciar a la población normal de la obesa.

Enfermedad de Graves infanto-juvenil: tratamiento alternativo con 131I / Graves disease in childhood and youth: alternative treatment with 131I

Entre 1982 y 1988 se realizó tratamiento y seguimiento de 22 pacientes con enfermedad de Graves infanto-juvenil (13f y 90m). Las edades de comienzo de la enfermedad oscilaron entre 4 y 17 años (x12 a 10m). En todos los casos se efectuó tratamiento con metimazol (MMI) y una vez alcanzado el eutiroidismo, conMMI + hormona tiroidea, con una duración de 1 a 2 meses (m) a 6 años (a). Siete pacientes remitieron con esta terapéutica, 3 abandonaron la consulta, 6 continúan en tratamiento y en 7 se administró una dosis terapéutica (DT) de I (3). En estos últimos (4f y 3m), la edad al recibir la DT oscilaba entre 15 y 20 a.(x17a. 1m.). En 4 casos se indicó el I por remisión luego de administrar MMI por lapsos mayores a 4 años, en 1 caso por recidiva al año de suspender el MMI y en 2 por no ccumplimiento del tratamiento. Las DT variaron entre 4 y 15 mCi (x7,322). Cuatro pacientes remitieron con la 1ra. dosis, 2 requirieron una 2§ DT y en 1 caso fue necesario suministrar una 3ra. Con un seguimiento de 10m. a 2 a. 1 m., 3 pacientes permanecen eutiroideos y 4 presentan hipotiroidismo, que se manifstó entre 2 y 10 m. post DT. No se observaron alteraciones hematológicas, nódulos tiroideos ni aparición o agravamiento de oftalmopatía preexistente. Consideramos que la DT de I(3) constituye un recurso alternativo de alta eficacia en los pacientes infanto-juveniles en quienes ha fracasado la terapéutica antitiroidea, en aquellos en que no se logra la continuidad del tratamiento o ante la aparición de efectos colaterales graves