A narrative review on invasive brain stimulation for treatment-resistant depression

While most patients with depression respond to pharmacotherapy and psychotherapy, about one-third will present treatment resistance to these interventions. For patients with treatment-resistant depression (TRD), invasive neurostimulation therapies such as vagus nerve stimulation, deep brain stimulation, and epidural cortical stimulation may be considered. We performed a narrative review of the published literature to identify papers discussing clinical studies with invasive neurostimulation therapies for TRD. After a database search and title and abstract screening, relevant English-language articles were analyzed. Vagus nerve stimulation, approved by the U.S. Food and Drug Administration as a TRD treatment, may take several months to show therapeutic benefits, and the average response rate varies from 15.2-83%. Deep brain stimulation studies have shown encouraging results, including rapid response rates (> 30%), despite conflicting findings from randomized controlled trials. Several brain regions, such as the subcallosal-cingulate gyrus, nucleus accumbens, ventral capsule/ventral striatum, anterior limb of the internal capsule, medial-forebrain bundle, lateral habenula, inferior-thalamic peduncle, and the bed-nucleus of the stria terminalis have been identified as key targets for TRD management. Epidural cortical stimulation, an invasive intervention with few reported cases, showed positive results (40-60% response), although more extensive trials are needed to confirm its potential in patients with TRD.

Treatment-resistant bipolar depression: concepts and challenges for novel interventions

Treatment-resistant bipolar depression (TRBD) has been reported in about one-quarter of patients with bipolar disorders, and few interventions have shown clear and established effectiveness. We conducted a narrative review of the published medical literature to identify papers discussing treatment-resistant depression concepts and novel interventions for bipolar depression that focus on TRBD. We searched for potentially relevant English-language articles published in the last decade. Selected articles (based on the title and abstract) were retrieved for a more detailed evaluation. A number of promising new interventions, both pharmacological and non-pharmacological, are being investigated for TRBD treatment, including ketamine, lurasidone, D-cycloserine, pioglitazone, N-acetylcysteine, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II type 1 receptor blockers, cyclooxygenase 2 inhibitors, magnetic seizure therapy, intermittent theta-burst stimulation, deep transcranial magnetic stimulation, vagus nerve stimulation therapy, and deep brain stimulation. Although there is no consensus about the concept of TRBD, better clarification of the neurobiology associated with treatment non-response could help identify novel strategies. More research is warranted, mainly focusing on personalizing current treatments to optimize response and remission rates.

Structural and functional neuroimaging studies in generalized anxiety disorder: a systematic review

Objectives: Brain imaging studies carried out in patients suffering from generalized anxiety disorder (GAD) have contributed to better characterize the pathophysiological mechanisms underlying this disorder. The present study reviews the available functional and structural brain imaging evidence on GAD, and suggests further strategies for investigations in this field. Methods: A systematic literature review was performed in PubMed, PsycINFO, and Google Scholar, aiming to identify original research evaluating GAD patients with the use of structural and functional magnetic resonance imaging as well as diffusion tensor imaging. Results: The available studies have shown impairments in ventrolateral and dorsolateral prefrontal cortex, anterior cingulate, posterior parietal regions, and amygdala in both pediatric and adult GAD patients, mostly in the right hemisphere. However, the literature is often tentative, given that most studies have employed small samples and included patients with comorbidities or in current use of various medications. Finally, different methodological aspects, such as the type of imaging equipment used, also complicate the generalizability of the findings. Conclusions: Longitudinal neuroimaging studies with larger samples of both juvenile and adult GAD patients, as well as at risk individuals and unaffected relatives, should be carried out in order to shed light on the specific biological signature of GAD.

Smaller left anterior cingulate cortex in non-bipolar relatives of patients with bipolar disorder

Objective: Bipolar disorder (BD) is highly heritable. The present study aimed at identifying brain morphometric features that could represent markers of BD vulnerability in non-bipolar relatives of bipolar patients. Methods: In the present study, structural magnetic resonance imaging brain scans were acquired from a total of 93 subjects, including 31 patients with BD, 31 non-bipolar relatives of BD patients, and 31 healthy controls. Volumetric measurements of the anterior cingulate cortex (ACC), lateral ventricles, amygdala, and hippocampus were completed using the automated software FreeSurfer. Results: Analysis of covariance (with age, gender, and intracranial volume as covariates) indicated smaller left ACC volumes in unaffected relatives as compared to healthy controls and BD patients (p = 0.004 and p = 0.037, respectively). No additional statistically significant differences were detected for other brain structures. Conclusion: Our findings suggest smaller left ACC volume as a viable biomarker candidate for BD.

Bipolar disorder prevalence: a systematic review and meta-analysis of the literature

Objective: Bipolar disorder (BD) is common in clinical psychiatric practice, and several studies have estimated its prevalence to range from 0.5 to 5% in community-based samples. However, no systematic review and meta-analysis of the prevalence of BD type 1 and type 2 has been published in the literature. We carried out a systematic review and meta-analysis of the lifetime and 1-year prevalence of BD type 1 and type 2 and assessed whether the prevalence of BD changed according to the diagnostic criteria adopted (DSM-III, DSM-III-R vs. DSM-IV). Methods: We searched MEDLINE, Scopus, Web of Science, PsycINFO, and the reference lists of identified studies. The analyses included 25 population- or community-based studies and 276,221 participants. Results: The pooled lifetime prevalence of BD type 1 was 1.06% (95% confidence interval [95%CI] 0.81-1.31) and that of BD type 2 was 1.57% (95%CI 1.15-1.99). The pooled 1-year prevalence was 0.71% (95%CI 0.56-0.86) for BD type 1 and 0.50% (95%CI 0.35-0.64) for BD type 2. Subgroup analysis showed a significantly higher lifetime prevalence of BD type 1 according to the DSM-IV criteria compared to the DSM-III and DSM-IIIR criteria (p < 0.001). Conclusion: This meta-analysis confirms that estimates of BD type 1 and type 2 prevalence are low in the general population. The increase in prevalence from DSM-III and DSM-III-R to DSM-IV may reflect different factors, such as minor changes in diagnostic operationalization, use of different assessment instruments, or even a genuine increase in the prevalence of BD. .

Lifetime psychopathology among the offspring of Bipolar I parents

BACKGROUND: Recent studies have demonstrated high rates of psychopathology in the offspring of parents with bipolar disorder. The aim of this study was to identify psychiatric diagnoses in a sample of children of bipolar parents. METHOD: This case series comprised 35 children and adolescents aged 6 to 17 years, with a mean age of 12.5 + 2.9 years (20 males and 15 females), who had at least one parent with bipolar disorder type I. The subjects were assessed using the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children - Present and Lifetime version (K-SADS-PL). Family psychiatric history and demographics were also evaluated. RESULTS: Of the offspring studied, 71.4 percent had a lifetime diagnosis of at least one psychiatric disorder (28.6 percent with a mood disorder, 40 percent with a disruptive behavior disorder and 20 percent with an anxiety disorder). Pure mood disorders (11.4 percent) occurred less frequently than mood disorders comorbid with attention deficit hyperactivity disorder (17.1 percent). Psychopathology was commonly reported in second-degree relatives of the offspring of parents with bipolar disorder (71.4 percent). CONCLUSIONS: Our results support previous findings of an increased risk for developing psychopathology, predominantly mood and disruptive disorders, in the offspring of bipolar individuals. Prospective studies with larger samples are needed to confirm and expand these results.

Transtornos de humor refratários a tratamento / Treatment-resistant mood disorders

OBJETIVOS E MÉTODO: Os transtornos de humor estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes. Apesar de novas descobertas e avanços no estudo das bases neurobiológicas e abordagens terapêuticas no transtorno bipolar e depressão recorrente, elevadas taxas de recorrência, sintomas subsindrômicos persistentes e refratariedade terapêutica são aspectos clínicos desafiadores e precisam ser abordados. O objetivo desta revisão da literatura é o de avaliar os conceitos e critérios de resistência e refratariedade ao tratamento, e evidenciar as principais alternativas terapêuticas para transtornos do humor resistentes aos tratamentos disponíveis. RESULTADOS: Fatores genéticos, erro diagnóstico e de tratamento, não-aderência, e estressores biológicos e psicossociais podem levar à perda de mecanismos regulatórios e ao aumento na prevalência de casos de refratariedade nos transtornos de humor. Com relação aos tratamentos disponíveis, o uso de doses apropriadas, seguido por associação com um segundo ou terceiro fármaco, e após, se indicado, a troca de medicação, são etapas necessárias na busca de melhor eficácia. Entretanto, no paradigma de refratariedade terapêutica, tratamentos atuando em sistemas já conhecidos, especialmente monoaminas, freqüentemente apresentam limitada eficácia. Assim, a busca por tratamentos mais eficazes para os transtornos de humor torna-se um aspecto chave para diminuir sua morbidade. CONCLUSÃO: Estratégias focadas na regulação de vias ativadoras de neuroplasticidade, incluindo agentes antiglutamatérgicos, antagonistas de receptor glucocorticóide e neuropeptídeos, podem representar opções terapêuticas promissoras.

OBJECTIVE AND METHOD: Mood disorders are the most prevalent psychiatric disorders. Despite new insights and advances on the neurobiological basis and therapeutic approaches for bipolar disorders and recurrent depression, elevated prevalence of recurrence, persistent sub-syndromal symptoms and treatment resistance are challenging aspects and need to be urgently addressed. The objective of this literature review is to evaluate the current concepts of treatment resistance and refractoriness in mood disorders. RESULTS: Genetic factors, misdiagnosis, use of inappropriate pharmacological approaches, non-compliance and biological/psychosocial stressors account for dysfunctions in mood regulation, thus increasing the prevalence of refractory mood disorders. Regarding available treatments, the use of effective doses during an adequate period followed by augmentation with a second and/or third agent, and finally switching to other agent are steps frequently necessary to optimize efficacy. However, in the treatment-resistant paradigm, drugs mimicking standard strategies, which target preferentially the monoaminergic system, can present reduced therapeutic effects. Thus, the search for new effective treatments for mood disorders is critical to decreasing the overall morbidity secondary to treatment resistance. CONCLUSION: Emerging strategies targeting brain plasticity pathways or 'plasticity enhancers', including antiglutamatergic drugs, glucocorticoid receptor antagonists and neuropeptides, have been considered promising therapeutic options for difficult-to-treat mood disorders.

Bipolar depression: the importance of being on remission

OBJETIVO: O objetivo deste estudo é o de comparar a qualidade de vida entre pacientes com transtorno bipolar que estão atualmente deprimidos, com depressão subsindrômica e com remissão de sintomas, e avaliar se o nível de depressão tem correlação com os escores de qualidade de vida em pacientes com transtorno bipolar. MÉTODO: Sessenta pacientes bipolares tratados ambulatorialmente, diagnosticados pela Entrevista Clínica Estruturada do DSM-IV, que preencheram critérios diagnósticos de transtorno bipolar tipo I, tipo II ou sem outra especificação (TB-SOE), e que não estavam atualmente em um episódio maníaco ou misto foram incluídos. As principais variáveis de interesse foram qualidade de vida, avaliada utilizando-se o instrumento de 26 questões de qualidade de vida da Organização Mundial de Saúde (WHOQOL-BREF) e depressão avaliada utilizando a Escala de 17 itens de Hamilton. RESULTADOS: O teste de tendência linear mostrou uma associação dose-reposta entre o estado de humor atual do paciente e todos os domínios da qualidade de vida. Escores maiores de qualidade de vida foram encontrados entre pacientes com remissão completa dos sintomas, seguidos pelos pacientes com sintomas subsindrômicos. Os pacientes deprimidos apresentaram escores de qualidade de vida mais baixos que os demais, exceto no domínio social. Os quatro domínios da escala WHOQOL tiveram uma correlação negativa com a Escala de 17 itens de Hamilton para avaliação de depressão. CONCLUSÕES: Nossos achados sugerem que a depressão bipolar e os sintomas residuais de depressão estão negativamente correlacionados com qualidade de vida em pacientes com transtorno bipolar.

As bases neurobiológicas do transtorno bipolar / Neurobiological basis of bipolar disorder

Neste artigo, os autores revisam importantes aspectos associados às bases biológicas do transtorno de humor bipolar (THB). O THB está relacionado com o surgimento de diversas alterações bioquímicas e moleculares em sistemas de neurotransmissão e vias de segundos-mensageiros geradores de sinais intracelulares. Essas modificações em neurônios e glia parecem estar associadas com o surgimento de sintomas maníacos e depressivos. Ainda neste contexto, disfunções na homeostasia e no metabolismo energético cerebral tem sido associado com alterações comportamentais, na modulação do humor e ritmo circadiano em humanos e em modelos animais da doença. Assim, alterações metabólicas em neurônios e células gliais têm sido associadas com quadros depressivos e maníacos. Nos últimos anos, avanços nas técnicas de neuroimagem, genéticos e de biologia moleculares têm gerado novos conhecimentos acerca das bases biológicas da bipolaridade. Os autores destacam que a doença parece estar relacionada diretamente com disfunções em diferentes mecanismos adaptativos a estresse em células neurais, gerando perda na capacidade celular de induzir neuroplasticidade e neurotrofismo, facilitando assim o surgimento da doença.

O papel da equipe multidisciplinar no manejo do paciente bipolar / The multidisciplinary team approach to the treatment of bipolar disorder: an overview

O transtorno de humor bipolar (THB) é uma patologia incurável, recorrente e crônica, sendo que inúmeros fatores de vida relacionados ao estresse demonstram influenciar o curso da doença. Devido a estes fatores, a doença está associada com grave disfunção familiar, social e ocupacional, especialmente quando o tratamento farmacológico não é realizado de forma continuada. O papel prioritário da equipe multidisciplinar no tratamento do pacientes com transtorno de humor bipolar é melhorar a aderência medicamentosa, diminuindo os riscos de recaída. Neste artigo, são apresentadas possíveis causas biopsicossociais envolvidas no surgimento e curso da doença, incluindo-se eventos de vida, meio familiar e refratariedade farmacológica. São descritas as funções da equipe multidisciplinar no tratamento da bipolaridade, avaliando-se, neste contexto, a eficácia terapêutica das diversas abordagens psicossociais em uso e as perspectivas neste campo de "intervenção preventiva".

Anormalidades neuropatológicas e neuroquímicas no transtorno afetivo bipolar / Neuropatological and neurochemical abnormalities in bipolar disorder

OBJETIVOS: Estudos pós-mortem, farmacológicos, de neuroimagem e em modelos animais têm demonstrado uma possível associação de mecanismos de sinalização intracelular na fisiopatologia do transtorno afetivo bipolar (TAB). Esse trabalho tem como objetivo revisar os achados em neuropatologia e bioquímica celular. MÉTODOS: Foi realizada uma pesquisa ao MEDLINE, entre 1980 e 2003, tendo sido utilizados os unitermos: bipolar disorder, signaling, second messengers e postmortem, além de referências cruzadas dos artigos selecionados. RESULTADOS: uropatológicos demonstraram uma diminuição do número de células neuronais e gliais, principalmente no córtex pré-frontal de pacientes bipolares. Estudos neuroquímicos demonstraram alterações nas vias do AMPc, fosfatidilinositol, Wnt/GSK-3beta e Ca++ intracelular nesses pacientes. CONCLUSÃO: Os achados de alterações neuropatológicas e neuroquímicas no TAB podem estar relacionados com a fisiopatologia deste transtorno e com os efeitos dos estabilizadores de humor. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer o papel das cascatas de sinalização intracelular na patogênese deste transtorno.

O papel dos antipsicóticos atípicos no tratamento do transtorno bipolar: revisäo da literatura / The role of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder: a literature review

Estudos recentes têm demonstrado que a eficácia do lítio é significativamente inferior à descrita pelos primeiros trabalhos, embora ainda seja a medicaçäo de referência no tratamento do transtorno afetivo bipolar. Apesar de um perfil de segurança desfavorável, os antipsicóticos clássicos sempre apresentaram um papel importante no tratamento desse transtorno psiquiátrico, especialmente como coadjuvante em sua fase maníaca aguda. Os autores, utilizando informaçäo obtida no Medline, fizeram uma revisäo acerca do papel dos antipsicóticos atípicos no tratamento dos pacientes bipolares. Baseado nos dados da literatura, a olanzapina mostrou-se bastante eficaz no manejo da mania aguda, quando uma média de 63,5 por cento dos pacientes apresentaram melhora significativa em estudos duplo-cego controlados, apresentando ganho de peso como único efeito colateral relevante. A clozapina e, mais ainda, a risperidona apresentaram dados menos consistentes, grande parte em funçäo de deficiências metodológicas dos poucos estudos conduzidos até o presente estudo. Os dados preliminares relativos à eficácia desse grupo farmacológico nos quadros refratários e nos sintomas depressivos säo promissores, mas ainda näo definitivos. Em relaçäo a seus efeitos potenciais como estabilizadores do humor, näo existem evidências conclusivas oriundas de estudos controlados, mas há interesse considerável para realizaçäo de investigaçöes em pacientes bipolares tratados com antipsicóticos atípicos por períodos de tempo mais prolongados. Pesquisas futuras poderäo tornar mais claras essas possíveis características terapêuticas

Transtornos afetivos: pesquisa e perspectivas para o futuro / Mood disorders: research and perspectives for the future

Neste breve comentário, áreas particularmente promissoras de pesquisa básica e clínica que visam elucidar a etiologia e fisiopatologia dos transtornos afetivos são sumarizadas. Perspectivas para pesquisa e desenvolvimento futuro são brevemente discutidas, com ênfase particular em possibilidades para o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas para esses transtornos

O processo diagnóstico nos transtornos ansiosos / The diagnostic process in anxiety disorders

A eficácia de entrevistas rápidas na correta avaliação de pacientes com transtornos de ansiedade foi avaliada em 95 atendimentos iniciais feitos por um grupo especializado no tratamento de transtornos ansiosos. As impressões diagnósticas assim obtidas foram comparadas com entrevistas longas e cuidadosas realizadas até 30 dias após a avaliação inicial. Transtorno de pânico com ou sem agorafobia foi o diagnóstico mais frequente, realizado de forma segura em 53 pacientes já na primeira entrevista. A entrevista breve, no entanto, mostrou-se ineficaz na identificação correta de sintomas depressivos, que apareceram com grande frequência na segunda consulta, sugerindo que, mesmo que o diagnóstico de transtorno ansioso pareça claro num primeiro contato rápido com o paciente, sintomas depressivos sejam especificamente explorados, mesmo que isto demande maior tempo de entrevista