Avaliação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal no diagnóstico e na remissão da doença de Cushing / Assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in Cushing's disease diagnosis and remission

A doença de Cushing (DC) permanece um desafio médico com muitas questões ainda não respondidas. O sucesso terapêutico dos pacientes com DC está ligado à correta investigação do diagnóstico síndrômico e etiológico, além da experiência e talento do neurocirurgião. A adenomectomia hipofisária transesfenoidal constitui-se no tratamento de escolha para a DC. A avaliação da remissão da doença no pós-operatório e da recorrência em longo prazo constitui um desafio ainda maior. Especial destaque deve ser dado para o cortisol sérico no pós-operatório como marcador de remissão. Adicionalmente, o uso de corticoide exógeno no pós-operatório apenas em vigência de insuficiência adrenal tem sido sugerido por alguns autores como requisito essencial para permitir a correta interpretação do cortisol sérico nesse cenário. Neste artigo, revisamos as formas de avaliação da atividade da DC e os marcadores de remissão e recidiva da DC após a realização da cirurgia transesfenoidal.

Cushing's disease (CD) remains a medical challenge, with many questions still unanswered. Successful treatment of CD patients is closely related to correct approach to syndromic and etiological diagnosis, besides the experience and talent of the neurosurgeon. Pituitary transsphenoidal adenomectomy is the treatment of choice for DC. Assessment of remission after surgery and recurrence in the long term is an even greater challenge. In this regard, special attention should be paid to the role of postoperative serum cortisol as a marker of CD remission. Additionally, the postoperative use of exogenous glucocorticoids only in cases of adrenal insufficiency has been suggested by some authors as an essential practice to enable the use of serum cortisol in this scenario. In this article, we review the forms of evaluation of DC activity, and markers of remission and relapse of CD after transsphenoidal surgery.

Síndrome de Cushing: um eterno desafio diagnóstico / Cushing syndrome: an eternal clinical challenge

A síndrome de Cushing (SC) é definida como um conjunto de achados decorrentes de um estado crônico de hipercortisolismo, seja de origem endógena ou exógena. Nos casos de etiologia exógena a causa é evidente, secundária ao uso de compostos com ação corticoides. Já no caso de SC de origem endógena, por vezes, a determinação da etiologia do quadro é um desafio aos generalistas e até mesmo aos endocrinologistas. Assim, pode-se acabar cometendo grandes equívocos durante a investigação, caso uma sequência apropriada para a solicitação dos exames complementares não seja seguida, atribuindo-se erroneamente, por exemplo, a etiologia do quadro a um incidentaloma (seja hipofisário e/ou adrenal). Desse modo, este artigo de revisão traz de forma sucinta e clara uma proposta de rotina a ser seguida na investigação diagnóstica de pacientes com quadro clínico-laboratorial compatível com SC.

Controle hormonal dos adenomas hipofisários pela cirurgia transesfenoidal: evolução dos resultados nos primeiros cinco anos de experiência / Hormonal control of pituitary adenomas by transsphenoidal surgery: results of the first five years of experience

OBJETIVO: Avaliar os resultados iniciais de uma equipe cirúrgica no controle hormonal dos adenomas hipofisários secretores. MATERIAIS E MÉTODOS: Em cinco anos, foram operados 51 adenomas secretores (31 GH, 14 ACTH, 5 prolactina, 1 TSH). O controle hormonal foi GH basal < 2,5 ng/dL, cortisol livre urinário normal, redução dos níveis de prolactina, e T3 e T4 livre normais. RESULTADOS: As taxas de controle foram 36 por cento na acromegalia e 57 por cento no Cushing. Dois prolactinomas (40 por cento) normalizaram a prolactina. Os hormônios tiroidianos normalizaram no adenoma secretor de TSH. O controle do hipercortisolismo correlacionou-se com o tempo de experiência da equipe (p = 0,01). CONCLUSÃO: Nossos resultados, limitados aos primeiros anos de experiência cirúrgica, situam-se abaixo da variação reportada em grandes casuísticas com maior tempo de experiência. Ao longo do tempo, observou-se melhora progressiva nos níveis de cortisol urinário no pós-operatório inicial da doença de Cushing em função da experiência cirúrgica.

OBJECTIVE: To evaluate the initial results of a surgical team in the hormonal control of secreting pituitary adenomas. MATERIALS AND METHODS: In five years 51 functioning adenomas were operated (31 GH-secreting, 14 ACTH-secreting, 5 PRL-secreting and 1 TSH-secreting). Hormonal control was defined as GH < 2,5 ng/mL, normal free-urinary cortisol, lower prolactin and normal T3 and FT4. RESULTS: Control rates were 36 percent in acromegaly, and 57 percent in Cushing's disease. Two prolactinomas normalized prolactin levels. Thyroid hormone levels were normalized in the TSH-secreting adenoma. Control of hypercortisolism was positively correlated with years of experience (p = 0.01). CONCLUSION: Our results, although restricted to the beginning of our experience, lie below the reported range of other surgical series with much longer experience. During these years, there was a significant improvement in initial post surgery urinary cortisol levels in Cushing's disease as a function of surgical experience.

Surgical management of pediatric Cushing's disease: an analysis of 15 consecutive cases at a specialized neurosurgical center / Estratégia cirúrgica na doença de Cushing em pacientes pediátricos: análise de 15 casos consecutivos operados em centro neurocirúrgico especializado

OBJECTIVE: The aim of this study was to review the results of surgery for pediatric patients with Cushing's disease who were less than 18 years old and underwent transsphenoidal surgery in a specialized center during a 25-year period. SUBJECTS AND METHODS: Retrospective study, in which the medical records, histology and pituitary imaging of 15 consecutive pediatric patients with Cushing's disease (mean age: 13 years) were evaluated by the same team of endocrinologists and a neurosurgeon from 1982 to 2006. Patients were considered cured when there was clinical adrenal insufficiency and serum cortisol levels were below 1. 8 µg/dL or 50 nmol/L after one, two, three, or seven days following surgery; they therefore required cortisone replacement therapy. Follow-up was for a median time of 11.5 years (range: 2 to 25 years). RESULTS: Clinical and biochemical cure was achieved in 9/15 patients (60 percent) exclusively after transsphenoidal surgery. Hypopituitarism was observed in four patients; growth hormone deficiency, in two; permanent diabetes insipidus, in one case. CONCLUSIONS: Cushing's disease is rare in children and adolescents. Transsphenoidal surgery is an effective and safe treatment in most of these patients. Plasma cortisol level < 1. 8 µg/dL following surgery is the treatment goal and is a good predictive factor for long-term cure of Cushing's disease.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os resultados cirúrgicos em pacientes pediátricos com doença de Cushing com idade inferior a 18 anos, submetidos à cirurgia transfenoidal num centro especializado, durante um período de acompanhamento de 25 anos. SUJEITOS E MÉTODOS: Estudo retrospectivo dos prontuários médicos de 15 pacientes pediátricos com doença de Cushing (idade média de 13 anos), sendo avaliados aspectos clínicos, laboratoriais, histológicos e radiológicos. Todos os pacientes foram avaliados pela mesma equipe de endocrinologistas e operados por um mesmo neurocirurgião, entre 1982 e 2006. O tempo médio de seguimento foi 11,5 anos (2 a 25 anos). Os pacientes foram considerados curados quando houve insuficiência adrenal e níveis de cortisol plasmático inferiores a 1,8 µg/dL ou 50 nmol/L no pós-operatório um, dois, três ou sete dias após a cirurgia; estes pacientes necessitaram de reposição de corticosteroide. RESULTADOS: Cura clínica e bioquímica foi alcançada em 9/15 pacientes (60 por cento) após a cirurgia transfenoidal. Hipopituitarismo foi observado em quatro pacientes; déficit de hormônio de crescimento, em dois; diabetes insípido permanente, em um. CONCLUSÕES: A doença de Cushing é rara na infância e na adolescência. A cirurgia transfenoidal é um tratamento efetivo e seguro para a maioria dos pacientes. Uma concentração de cortisol plasmático < 1,8 µg/dL nos primeiros dias pós-cirurgia transfenoidal é o objetivo do tratamento e um fator preditivo tardio para a cura da doença de Cushing.

Anesthesia in a patient with multiple endocrine abnormalities: case report / Anestesia para paciente portadora de múltiplas afecções endócrinas: relato de caso / Anestesia para paciente portadora de múltiples afecciones endocrinas: relato de caso

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O insulinoma é o tumor endócrino pancreático mais comum. Pode estar associado a neoplasias endócrinas múltiplas (NEM). Relatou-se o caso de paciente com distúrbios endócrinos múltiplos que, no entanto, não se enquadram em síndromes (NEM) já conhecidas e com particularidades clínico-anestésicas que influenciaram no manuseio de sua anestesia. RELATO DO CASO: Paciente feminina, 23 anos, apresentando hipoglicemias de difícil controle associadas à doença de Cushing e prolactinoma, sem sintomas compressivos hipofisários e com estudos de tireóide e de paratireóides sem alterações. A investigação laboratorial encontrou massa retroperitoneal de etiologia desconhecida que, relacionada à situação clínica, levou a hipótese de insulinoma. Relatava ainda ser testemunha de Jeová. A proposta terapêutica era biópsia da massa por videolaparoscopia e enucleação do insulinoma. Ao exame: obesa, dentes protrusos, Mallampati 3 e sintomas de apnéia obstrutiva do sono. Nos exames laboratoriais, o resultado relevante foi o hematócrito de 58 por cento. Recebeu midazolam (7,5 mg) e clonidina (200 µg) via oral como medicação pré-anestésica. A indução anestésica foi realizada com fentanil (150 µg), clonidina (90 µg), propofol (150 mg) e pancurônio (8 mg), sendo realizada a intubação traqueal sem problemas. Foram estabelecidos acesso venoso central e monitoração invasiva da pressão. Mantida infusão de glicose 5 por cento com eletrólitos e monitorada a glicemia capilar a cada 30 minutos, que não acusou episódios de hipoglicemia durante a intervenção cirúrgica. Manteve-se hemodinamicamente estável mesmo durante o pneumoperitônio. No pós-operatório apresentou episódios de hipoglicemia que motivaram sua reoperação. CONCLUSÕES: A singularidade do caso está na conjunção de múltiplas endocrinopatias e de particularidades do manuseio cirúrgico-anestésico. A exérese do insulinoma deve ser monitorada no intra-operatório para que se evitem ressecções ...

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Insulinoma is the most common pancreatic endocrine tumor and it can be associated with multiple endocrine neoplasia (MEN). This is a report on a patient with multiple endocrine abnormalities, who did not fulfill the criteria of known syndromes (MEN) and the clinical-anesthetic particularities that influenced the anesthetic management. CASE REPORT: A 23-year old female patient with episodes of hypoglycemia difficult to control, associated with Cushing's disease and prolactinoma without symptoms of pituitary compression and with normal thyroid and parathyroid. Investigation found a retroperitoneal mass of unknown origin which in face of the clinical presentation raised the hypothesis of insulinoma. The patient also referred to be a Jehovah's Witness. Biopsy of the mass by videolaparoscopy and enucleation of the insulinoma were proposed. On physical exam the patient was overweight, had protruding teeth, she was classified as Mallampati 3 and had symptoms of sleep apnea. Laboratorial exams revealed hematocrit 58 percent. Pre-anesthetic medication consisted of oral midazolam (7.5 mg) and clonidine (200 µg). Fentanyl (150 µg), clonidine (90 µg), propofol (150 mg) and pancuronium (8 mg) were used for anesthetic induction and she was intubated without intercurrences. Central venous access and invasive blood monitoring were instituted. Intravenous infusion of D5W with electrolytes was instituted and capillary glucose levels were monitored every 30 minutes, which did not demonstrate any episodes of hypoglycemia during the surgery. The patient remained hemodynamically stable even during the pneumoperitoneum. She developed postoperative episodes of hypoglycemia, which motivated the re-operation. CONCLUSIONS: This case is unique due to the presence of multiple endocrine abnormalities and the particularities of the surgical-anesthetic management. Intraoperative monitoring is mandatory during removal of an insulinoma to avoid ...

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El insulinoma es un tumor endocrino pancreático más común. Pude estar asociado a neoplasias endocrinas múltiples (NEM). Se ha relatado el caso de paciente con disturbios endocrinos múltiplos que, sin embargo, no se encuadra en síndromes (NEM) ya conocidas, y con particularidades clínico anestésicas que influyeron en el manejo de su anestesia. RELATO DEL CASO: Paciente femenina, 23 años, con hipoglicemias de difícil control asociadas a la enfermedad de Cushing y prolactinoma, sin síntomas compresivos hipofisarios, y con estudios de tiroides y de paratiroides sin alteraciones. La investigación laboratorial encontró masa retroperitoneal de etiología desconocida que, relacionada con la situación clínica, conllevó a la hipótesis de insulinoma. Decía que era testigo de Jeová. La propuesta terapéutica era biopsia de la masa por videolaparoscopía y enucleación del insulinoma. Cuando se le hizo el examen, se le encontró obesa, con dientes protuberantes, Mallampati 3 y síntomas de apnea obstructiva del sueño. En los exámenes laboratoriales, el resultado relevante fue el hematócrito de 58 por ciento. Recibió midazolan (7,5 mg) y clonidina (200 µg) vía oral, como medicación preanestésica. La inducción anestésica fue realizada con fentanil (150 µg), clonidina (90 µg), propofol (150 µg) y pancuronio (8 mg), siendo realizada la intubación traqueal sin problemas. Se establecieron el acceso venoso central y el monitoreo invasivo de la presión. Se mantuvo infusión de glicosis al 5 por ciento con electrolitos y se monitoreó la glicemia capilar a cada 30 minutos, que no mostró episodios de hipoglicemia durante la operación. Se mantuvo hemodinámicamente estable incluso durante el neumoperitoneo. En el postoperatorio presentó episodios de hipoglicemia, que motivaron su reoperación. CONCLUSIONES: La singularidad del caso está en la conjunción de las múltiples endocrinopatías y de particularidades del manoseo quirúrgico-anestésico. ...

Pediatric Cushing's syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment: [review]

Cushing's syndrome (CS) results from prolonged exposure to supraphysiological levels of circulating glucocorticoids, endogenously or exogenously derived. Although rare in childhood, CS remains a difficult condition to diagnose and treat. A multidisciplinary approach and close collaboration with adult colleagues is adopted at most large centres that manage pediatric CS patients. Although pediatric protocols are derived from adult data, significant differences exist between adult and childhood CS. Furthermore, long term outcome parameters including final height, bone mineral density, reproductive function, body composition and psychological health pose challenges for pediatric care. This article will aim to provide an overall view of pediatric CS highlighting some of the differences between adult and pediatric CS.

A síndrome de Cushing (SC) resulta da exposição prolongada a níveis suprafisiológicos de glicocorticóides circulantes, tanto endógenos como de seus derivados exógenos. Embora rara na infância, a SC permanece uma condição difícil de ser diagnosticada e tratada. Uma avaliação multidisciplinar e a colaboração próxima com colegas da área não-pediátrica são adotadas na maioria dos grandes centros que cuidam de pacientes pediátricos com SC. Embora os protocolos pediátricos sejam derivados de dados em adultos, existem diferenças significativas entre a SC no adulto e na infância. Além disso, parâmetros evolutivos finais, incluindo altura final, densidade mineral óssea, função reprodutiva, composição corporal e saúde psicológica trazem desafios no cuidado pediátrico. Este artigo procura oferecer uma visão geral da SC pediátrica, focalizando algumas das diferenças entre a SC adulta e a pediátrica.

Cushing's syndrome in pregnancy: an overview: [review]

Cushing's syndrome (CS) during pregnancy is a rare condition with fewer than 150 cases reported in the literature. Adrenal adenomas were found to be the commonest cause, followed by Cushing's disease. The gestation dramatically affects the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis, resulting in increased hepatic production of corticosteroid-binding globulin (CBG), increased levels of serum, salivary and urinary free cortisol, lack of suppression of cortisol levels after dexamethasone administration and placental production of CRH and ACTH. Moreover, a blunted response of ACTH and cortisol to exogenous CRH may also occur. Therefore, the diagnosis of CS during pregnancy is much more difficult. Misdiagnosis of CS is also common, as the syndrome may be easily confused with preeclampsia or gestational diabetes. Because CS during pregnancy is usually associated with severe maternal and fetal complications, its early diagnosis and treatment are critical. Surgery is the treatment of choice for CS in pregnancy, except perhaps in the late third trimester, with medical therapy being a second choice. There does not seem to be a rationale for supportive treatment alone.

A ocorrência de síndrome de Cushing (SC) durante a gravidez é rara, com menos de 150 casos reportados na literatura. Os adenomas adrenais parecem ser a causa mais comum seguidos da doença de Cushing. A gestação afeta de maneira dramática o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal materno resultando em aumento da produção hepática da globulina ligadora de corticosteróides (CBG), aumento dos níveis séricos, salivares e livres urinários de cortisol, falta de supressão do cortisol após administração de dexametasona e produção placentária de CRH e ACTH. Além disso, pode também ocorrer bloqueio da resposta do ACTH e do cortisol ao CRH exógeno. Assim, o diagnóstico de SC durante a gravidez torna-se muito mais difícil. A falha em diagnosticar SC é também comum, já que a síndrome pode ser facilmente confundida com pré-eclampsia ou diabetes gestacional. Uma vez que a SC de ocorrência na gravidez é usualmente associada com graves complicações materno-fetais, seu diagnóstico e tratamento precoces tornam-se críticos. A cirurgia é o tratamento de escolha para a SC na gravidez, exceto, talvez, no final do 3º trimestre, sendo o tratamento medicamentoso a segunda escolha. Não parece haver nenhum arrazoado para o tratamento de suporte isoladamente.

Prospective evaluation of transsphenoidal pituitary surgery in 108 patients with Cushing's disease

Transsphenoidal pituitary surgery (TSS) remains the treatment of choice for Cushing's disease (CD). Despite the widespread acceptance of this procedure as the first line treatment in CD, the indication of a second TSS in not cured or relapsed DC patients is not consensus. We report the results of TSS in 108 patients with CD (a total of 117 surgeries). The mean postoperative follow-up period was 6 years. Remission was defined as clinical and laboratorial signs of adrenal insufficiency, period of glucocorticoid dependence, serum cortisol suppression on oral 1-mg dexamethasone overnight suppression test and clinical remission of hypercortisolism. We evaluated 103 patients with CD by the time of the first TSS. Fourteen patients underwent second TSS (5 had already been operated in others centers; in 5 patients the first surgery was not curative; in 4 patients CD relapsed). Remission rates were 85.4 percent and 28.6 percent (p < 0.001) after first and second TSS, respectively. In microadenomas, remission rates were higher than macroadenomas (94.9 percent vs. 73.9 percent; p = 0.006). In patients with negative pituitary imaging remission rates were 71.4 percent (p = 0.003; vs. microadenomas). Postoperative complications were: transient diabetes insipidus, definitive diabetes insipidus, hypopituitarism, stroke and one death. Only hypopituitarism was more frequent after second TSS (p = 0.015). In conclusion, TSS for CD is an effective and safe treatment. The best remission rates were observed at the first surgery and in microadenomas. The low remission rates after a second TSS suggest that this approach could not be a good therapeutic choice when the first one was not curative.

O tratamento de escolha para a doença de Cushing (DC) ainda é a cirurgia transesfenoidal (CTE) para ressecção do adenoma hipofisário produtor de ACTH. Porém, a indicação de uma segunda CTE representa uma questão controversa, tanto nos pacientes não curados após a primeira cirurgia quanto nos casos de recidiva. Neste trabalho, relatamos os resultados da CTE em 108 pacientes com DC (totalizando 117 cirurgias). O tempo médio de seguimento foi de 6 anos. Critérios de cura: ocorrência de insuficiência adrenal (clínica ou laboratorial), período de dependência ao glicocorticóide, supressão do cortisol sérico pós-1 mg de dexametasona overnight e remissão clínica do hipercortisolismo. Foram avaliados 103 pacientes com DC submetidos à primeira CTE. Quatorze pacientes foram submetidos a uma segunda CTE (5 já tinham sido operados em outros centros; a primeira cirurgia não fora curativa em 5; 4 pacientes com recidiva da DC). Índices de cura: 85,4 por cento e 28,6 por cento (p < 0,001) após a primeira e segunda CTE, respectivamente. Nos microadenomas, remissão maior que nos macroadenomas (94,9 por cento vs. 73,9 por cento; p = 0,006). Nos pacientes com imagem hipofisária negativa, cura foi de 71,4 por cento (p = 0,003; vs. micro). Complicações pós-operatórias: diabetes insipidus transitório e definitivo, hipopituitarismo, acidente vascular cerebral e um óbito. Apenas a ocorrência de hipopituitarismo foi mais freqüente após a segunda CTE (p = 0,015). Assim sendo, a CTE para a DC representa uma terapêutica efetiva e segura. Os melhores índices de cura foram obtidos na primeira cirurgia e em microadenomas. O baixo índice de cura após a segunda CTE sugere que esta abordagem não deve ser considerada uma boa opção terapêutica quando a primeira cirurgia não for curativa.

Criteria of cure and remission in Cushing's disease: an update: [review]

We review the clinical and biochemical criteria used for evaluation of the transsphenoidal pituitary surgery results in the treatment of Cushing's disease (CD). Firstly, we discuss the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in normal subjects and patients with CD. Considering the series published in the last 25 years, we observed a significant variation in the remission or cure criteria, including the choice of biochemical tests, timing, threshold values to define remission, and the interference of glucocorticoid replacement or previous treatment. In this context we emphasize serum cortisol levels obtained early (from hours to 12 days) in the postoperative period without any glucocorticoid replacement or treatment. Our experience demonstrates that: (i) early cortisol < 5 to 7 µg/dl, (ii) a period of glucocorticoid dependence > 6 mo, (iii) absence of response of cortisol/ACTH to CRH or DDAVP, (iv) return of dexamethasone suppression, and circadian rhythm of cortisol are appropriate indices of remission of CD. In patients with undetectable cortisol levels early after surgery, recurrence seems to be low. Finally, although certain biochemical patterns are more suggestive of remission or surgical failure, none has been proven to be completely accurate, with recurrence observed in approximately 10 to 15 percent of the patients in long-term follow-up. We recommended that patients with CD should have long-term monitoring of the CRH-ACTH-cortisol axis and associated co-morbidities, especially hypopituitarism, diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular disturbances, and osteoporosis.

Neste artigo, são revisados os principais critérios clínicos e hormonais utilizados para avaliação do tratamento cirúrgico da Doença de Cushing (DC). Inicialmente são comentados aspectos fisiopatológicos que orientam a avaliação hormonal e os principais fatores clínicos, laboratoriais, cirúrgicos e histológicos associados com melhores resultados, observados nas principais séries da literatura e em pacientes acompanhados prospectivamente pelos autores. Foram revisados, também, critérios adotados nas principais séries da literatura, nos últimos 25 anos, chamando-se atenção para as dosagens hormonais, o momento em que foram realizadas, a possibilidade de interferência de tratamentos prévios e da reposição glicocorticóide. À seguir, essas dosagens são discutidas salientando-se a importância do cortisol obtido seqüencialmente no pós-operatório e sem a interferência de reposição glicocorticóide. A experiência prospectiva dos autores, recentemente referendada na literatura, demonstra que valores de cortisol < 5 a 7 µg/dl associados com um período de dependência aos glicocorticóides > 6 meses, ausência de resposta do ACTH/cortisol ao DDAVP e/ou CRH, retorno da supressão à dexametasona e do ritmo circadiano, estão associados com remissão da DC. Em pacientes com cortisol indetectável após cirurgia transesfenoidal, a chance de recidiva parece ser menor do que naqueles em que se observa cortisol detectável. Finalmente, chamamos a atenção para que, mesmo adotando critérios rígidos de avaliação, a recidiva da DC pode ocorrer a longo prazo em até 15 por cento dos casos, recomendando-se, portanto, que esses pacientes sejam acompanhados por tempo indeterminado, com monitorização cuidadosa do eixo CRH-ACTH-cortisol e de suas co-morbidades, especialmente hipopituitarismo, diabete melito, hipertensão arterial, alterações cardiovasculares e osteoporose.

Radiotherapy and radiosurgery for Cushing's disease

Patients with residual or recurrent Cushing's disease receive external beam radiotherapy (RT) with the aim of achieving long-term tumour control and normalization of elevated hormone levels. Treatment is given either as conventional radiotherapy using conformal techniques or as stereotactic radiotherapy, which is either used as fractionated treatment (SCRT) or as single fraction radiosurgery (SRS). We describe the technical aspects of treatment and report a systematic review of the published literature on the efficacy and toxicity of conventional RT, SCRT and SRS. There are no studies directly comparing the different radiation techniques and the reported results are inevitably of selected patients by investigators with interest in the treatment tested. Nevertheless the review of the published literature suggests better hormone and tumour control rates after fractionated irradiation compared to single fraction radiosurgery. Hypopituitarism represents the most commonly reported late complication of radiotherapy seen after all treatments. Although the incidence of other late effects is low, the risk of radiation injury to normal neural structures is higher with single fraction compared to fractionated treatment. Stereotactic techniques offer more localized irradiation compared with conventional radiotherapy, however longer follow-up is necessary to confirm the potential reduction of long-term radiation toxicity of fractionated SCRT compared to conventional RT. On the basis of the available literature, fractionated conventional and stereotactic radiotherapy offer effective treatment for Cushing's disease not controlled with surgery alone. The lower efficacy and higher toxicity of single fraction treatment suggest that SRS is not the appropriate therapy for the majority of patients with Cushing's disease.

Pacientes com doença de Cushing residual ou recorrente recebem radioterapia externa em feixe (RT) com o objetivo de alcançar um controle tumoral prolongado e a normalização dos níveis hormonais elevados. O tratamento é realizado tanto com RT convencional, usando técnicas conformacionais, ou com RT estereotáxica, que é usada tanto como tratamento fracionado (RTF) ou como radiocirurgia em procedimento único (RCU). Descreveremos os aspectos técnicos do tratamento e mostraremos uma revisão sistemática da literatura sobre a eficácia e toxicidade da RT convencional, da RTF e da RCU. Não existem estudos comparando diretamente as diferentes técnicas de radiação, e os resultados reportados são inevitavelmente os de pacientes selecionados pelos investigadores com interesse no tratamento testado. De qualquer maneira, a revisão dos dados publicados sugere que há melhores taxas de controle hormonal e tumoral após RTF em comparação com RCU. O hipopituitarismo representa a complicação tardia mais comumente relatada da RT, vista após todos os tipos de tratamento. Embora a incidência de outros efeitos tardios seja baixa, o risco de a radiação comprometer estruturas neurais normais é mais elevado com RCU do que com RTF. Técnicas estereotáxicas oferecem irradiação mais localizada se comparadas com a RT convencional, embora um acompanhamento prolongado seja necessário para confirmar a possível redução da toxicidade continuada da radiação na RTF em comparação com a RT convencional. Com base na literatura disponível, a RT fracionada convencional e a estereotáxica oferecem tratamento efetivo para a doença de Cushing não controlada isoladamente pela cirurgia. A baixa eficácia e alta toxicidade do tratamento em dose única sugere que a RCU não seja a terapia mais apropriada para a maioria dos pacientes com doença de Cushing.

Cushing's syndrome: aftermath of the cure

Cushing's syndrome (CS) is a chronic and systemic disease caused by endogenous or exogenous hypercortisolism, associated with an increase of mortality rate due to the clinical consequences of glucocorticoid excess, especially cardiovascular diseases. After cure, usually obtained by the surgical removal of the tumor responsible for the disease, the normalization of cortisol secretion is not constantly followed by the recovery of the clinical complications developed during the active disease, and it is often followed by the development of novel clinical manifestations induced by the fall of cortisol levels. These evidences were mostly documented in patients with pituitary-dependent CS, after surgical resection of the pituitary tumor. Indeed, despite an improvement of the mortality rate, metabolic syndrome and the consequent cardiovascular risk have been found to partially persist after disease remission, strictly correlated to the insulin resistance. Skeletal diseases, mainly osteoporosis, improve after normalization of cortisol levels but require a long period of time or the use of specific treatment, mainly bisphosphonates, to reach the normalization of bone mass. A relevant improvement or resolution of mental disturbances has been described in patients cured from CS, although in several cases, cognitive decline persisted and psychological or psychiatric improvement was erratic, delayed, or incomplete. On the other hand, development or exacerbation of autoimmune disorders, mainly thyroid autoimmune diseases, was documented in predisposed patients with CS after disease remission. The totality of these complications persisting or occurring after successful treatment contribute to the impairment of quality of life registered in patients with CS after disease cure.

A síndrome de Cushing (SC) é uma desordem sistêmica crônica causada por hipercortisolismo endógeno ou exógeno, associada a um aumento da taxa de mortalidade devido às conseqüências clínicas do excesso de glicocorticóides, especialmente a doença cardiovascular. Após a cura, usualmente obtida pela remoção cirúrgica do tumor responsável pela desordem, a normalização da secreção de cortisol não é sistematicamente seguida da recuperação das complicações clínicas desenvolvidas durante a fase ativa da doença, e é freqüentemente seguida pelo surgimento de novas manifestações clínicas induzidas pela queda dos níveis de cortisol. Estas evidências foram, na sua maioria, documentadas em pacientes com SC de origem hipofisária, após a ressecção cirúrgica do tumor na hipófise. Na verdade, a despeito de uma melhoria na taxa de mortalidade, a síndrome metabólica e seu conseqüente risco cardiovascular têm se mostrado parcialmente persistentes após a remissão da doença, em estrita relação com a resistência à insulina. Anormalidades esqueléticas, especialmente a osteoporose, melhoram após a normalização dos níveis de cortisol, mas requerem um longo tempo ou o uso de tratamento específico, principalmente bisfosfonatos, para se obter a normalização da massa óssea. Uma melhora significativa ou mesmo resolução dos distúrbios mentais têm sido descritos em pacientes curados da SC, embora em vários casos o declínio cognitivo persista e a melhora psicológica ou psiquiátrica tenham sido erráticas, demoradas ou incompletas. Por outro lado, o desenvolvimento ou exacerbação de processos autoimunes, em especial as doenças autoimunes da tiróide, foram documentadas em pacientes predispostos com SC, após a remissão da doença. A totalidade dessas complicações, persistentes ou ocorrendo após o tratamento bem sucedido, contribuem para um prejuízo da qualidade de vida registrado em pacientes com SC após a cura da doença.

Effect of one month ketoconazole treatment on GH, cortisol and ACTH release after ghrelin, GHRP-6 and GHRH administration in patients with cushing’s disease

GH responses to ghrelin, GHRP-6, and GHRH in Cushing’s disease (CD) are markedly blunted. There is no data about the effect of reduction of cortisol levels with steroidogenesis inhibitors, like ketoconazole, on GH secretion in CD. ACTH levels during ketoconazole treatment are controversial. The aims of this study were to compare the GH response to ghrelin, GHRP-6, and GHRH, and the ACTH and cortisol responses to ghrelin and GHRP-6 before and after one month of ketoconazole treatment in 6 untreated patients with CD. Before treatment peak GH (mg/L; mean ± SEM) after ghrelin, GHRP-6, and GHRH administration was 10.0 ± 4.5; 3.8 ± 1.6, and 0.6 ± 0.2, respectively. After one month of ketoconazole there was a significant decrease in urinary cortisol values (mean reduction: 75 percent), but GH responses did not change (7.0 ± 2.0; 3.1 ± 0.8; 0.9 ± 0.2, respectively). After treatment, there was a significant reduction in cortisol (mg/dL) responses to ghrelin (before: 30.6 ± 5.2; after: 24.2 ± 5.1). No significant changes in ACTH (pg/mL) responses before (ghrelin: 210.9 ± 69.9; GHRP-6: 199.8 ± 88.8) and after treatment (ghrelin: 159.7 ± 40.3; GHRP-6: 227 ± 127.2) were observed. In conclusion, after short-term ketoconazole treatment there are no changes in GH or ACTH responses, despite a major decrease of cortisol levels. A longer period of treatment might be necessary for the recovery of pituitary function.

Na doença de Cushing (DC), as respostas do GH à ghrelina, ao GHRP-6 e ao GHRH estão diminuídas. Não existem dados sobre o efeito da redução dos níveis de cortisol, após cetoconazol, na secreção de GH na DC. Nessa situação, os níveis de ACTH são variáveis. Os objetivos do estudo são comparar as respostas do GH à administração de ghrelina, GHRP-6 e GHRH, e de ACTH e cortisol à ghrelina e ao GHRP-6 antes e após um mês de tratamento com cetoconazol em 6 pacientes com DC não tratados. Antes do tratamento, o pico de GH (mg/L; média ± EPM) após a administração de ghrelina, GHRP-6 e GHRH foi de 10,0 ± 4,5; 3,8 ± 1,6 e 0,6 ± 0,2, respectivamente. Após um mês de cetoconazol, ocorreu diminuição significante do cortisol urinário (redução média: 75 por cento), mas as respostas de GH permaneceram inalteradas (7,0 ± 2,0; 3,1 ± 0,8; 0,9 ± 0,2, respectivamente). Após o tratamento, houve redução da resposta de cortisol (mg/dL) à ghrelina (antes: 30,6 ± 5,2; após: 24,2 ± 5,1), mas não ocorreram mudanças nas respostas de ACTH (pg/mL) (ghrelina antes: 210,9 ± 69,9; após: 159,7 ± 40,3; GHRP-6 antes: 199,8 ± 88,8; após: 227 ± 127,2). Assim, o tratamento a curto prazo com cetoconazol não modificou as respostas de GH ou ACTH, apesar da redução do cortisol. Para a recuperação da função hipofisária deve ser necessário um período de tratamento maior.