Use of monoclonal antibodies in cancer immunotherapy: types and mechanisms of action / Uso de anticuerpos monoclonales en la inmunoterapia del cáncer: tipos y mecanismos de acción

Abstract Immunotherapy is one of the most innovative treatments in the current field of oncology and consists of stimulating the immune system to eliminate tumoral cells. Monoclonal antibodies (mAbs) are glycoproteins secreted by B-cells capable of recognizing and neutralizing foreign organisms or antigens. Structurally, they are composed of two heavy and two light chains. The generation of therapeutic mAbs is one of the most developed and fastest-growing areas of the biotechnological and pharmaceutical industries and is an important adjunct to cancer therapy. Several antibodies have been approved for human administration and can be mouse-derived, chimeric, humanized, or fully human. mAbs main mechanism of action includes the lysis of the tumoral cells through inducing apoptosis, phagocytosis, complement activation, or signaling inhibition.

Resumen La inmunoterapia es un tratamiento innovador para la oncología actual, que consiste en la estimulación del sistema inmunitario para la eliminación de las células tumorales. Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son glicoproteínas secretadas por los linfocitos B, capaces de reconocer y neutralizar organismos extraños o antígenos. Estructuralmente se componen de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. La generación de mAbs terapéuticos es una de las áreas de mayor crecimiento en la industria biotecnológica y farmacéutica y representa un complemento importante en la terapia del cáncer. Existen diversos mAbs que han sido aprobados para su administración en humanos, y pueden ser derivados de ratón, quiméricos, humanizados o completamente humanos. Los mecanismos de acción consisten principalmente en la lisis de las células tumorales a través de la inducción de la apoptosis, fagocitosis, activación del complemento o inhibición de la señalización celular.

Micetismos: Parte 1: Síndromes con período de latencia tardía / Mushroom poisonings: Part 1: late-onset syndromes / Intoxicações por cogumelos: Parte 1: Síndromes com tempo de latência tardia

Los hongos son de valor nutricional, organoléptico y comercial, pero también contienen sustancias tóxicas que dan lugar a micetismos, cuyo tratamiento requiere el conocimiento del toxíndrome para poder lograr el tratamiento adecuado. En esta serie de cuatro artículos se clasifican los micetismos en base al período de latencia, que es el tiempo transcurrido desde la ingestión hasta la aparición de los síntomas, en intoxicaciones tardías, demoradas o retrasadas y tempranas o precoces. En esta parte 1 se analizan los siguientes síndromes con latencia tardía: a) Hepatotóxico o por ciclopéptidos (micetismo por amatoxinas). b) Nefrotóxico (micetismo por Amanitas nefrotóxicas). c) Eritromelalgia (micetismo por especies de Clitocybe). d) Neurotóxico epileptogénico (micetismo por giromitrina). e) Cerebeloso (micetismo por Morchella spp.). f) Encefalopático o neurotóxico tardío (micetismo por Hapalopilus rutilans). La toxicidad tardía engloba los síndromes potencialmente más graves, cuyos síntomas surgen entre 6 y 24 horas después de la ingestión. Para cada síndrome se da a conocer el tiempo de latencia, la sintomatología, las toxinas y el mecanismo de acción (cuando se conocen), y por último las especies de macromicetos involucradas. A veces, si es necesario, se discute la toxicodinamia y las metodologías de análisis. En la última sección se discuten los tratamientos generales, y más en detalle, los tratamientos para contrarrestar los micetismos debidos a amatoxinas y a giromitrina, que han sido los más estudiados de todos los analizados en esta parte 1. Esta información es considerada de valor para el conocimiento de los bioquímicos clínicos, así como de médicos toxicólogos y personal de salud de unidades de emergencia.

Mushrooms are of nutritional, organoleptic and commercial value, but they also contain toxic substances that give rise to the so-called mushroom poisoning (mycetism), whose medical management requires knowledge of the toxin in order to achieve the appropriate therapy. In this series of three articles, mushroom toxidromes are classified based on the latency period, which is the time elapsed from ingestion to the onset of the symptoms, in late, delayed-, and early-onset intoxications. In this part 1, the following late-onset syndromes are analyzed: (a) Hepatotoxicity or cyclopeptide syndrome due to amatoxins. (b) Nephrotoxicity or Amanita nephrotoxic syndrome. (c) Erythromelalgia (mycetism due to Clitocybe species). (d) Epileptogenic neurotoxicity or gyromitrinic syndrome. (e) Cerebellar syndrome due to Morchella spp. and (f) Late encephalopathic or neurotoxic syndrome due to Hapalopilus rutilans. Late toxicity comprises potentially more severe syndromes, whose symptoms appear between 6 and 24 hours after ingestion. For each syndrome, latency time, symptomatology, toxins, and the mechanism of action (when known) are analyzed, together with the species of macromycetes involved. Sometimes, if necessary, toxicodynamics and methodologies of analysis are displayed. The last section discusses in general mushroom poisoning management, and in detail, the therapy to counteract mycetism due to amatoxins and gyromitrin, which have been the most widely studied of all mushroom poisonings analyzed in this part 1. This information is considered valuable for the knowledge of clinical biochemists, as well as of medical toxicologists, and health staff of emergency units.

Os cogumelos são de valor nutricional, organoléptico e comercial, mas também contêm substâncias tóxicas que dão origem às intoxicações por cogumelos (micetismos), cujo tratamento requer o conhecimento da toxíndrome a fim de alcançar a terapia apropriada. Nessa série de três artigos, as intoxicações por cogumelos são classificadas com base no período de latência, que é o tempo decorrido desde a ingestão até o início dos sintomas, em intoxicações tardias, demoradas ou retardadas e precoces. Nessa parte 1, são analisadas as seguintes síndromes de latência tardia: (a) Hepatotóxica ou por ciclopeptídeos (intoxicações por amatoxinas). (b) Nefrotóxica (intoxicação por Amanitas nefrotóxicas). (c) Eritromelalgia (micetismo por espécies de Clitocybe). (d) Neurotóxica epileptogênica (intoxicação por giromitrina). (e) Cerebelar (intoxicação por Morchella spp. f) Encefalopática ou neurotóxica tardia (micetismo por Hapalopilus rutilans. Toxicidade tardia abrange as síndromes potencialmente mais graves, cujos sintomas aparecem entre 6 e 24 horas após a ingestão. Para cada síndrome, o tempo de latência, a sintomatologia, as toxinas e o mecanismo de ação (quando conhecidos) são dados a conhecer, juntamente com as espécies de macromicetos envolvidos. Às vezes, se necessário, a toxicodinâmica e as metodologias de análise são discutidas. A seção final discute os tratamentos gerais e, mais detalhadamente, os tratamentos para a abordagem terapêutica dos micetismos por amatoxinas e giromitrina, que têm sido os mais estudados de todos os analisados nessa parte 1. Essa informação é considerada de valor para o conhecimento dos bioquímicos clínicos, bem como para médicos toxicologistas e pessoal de saúde das unidades de emergência.

Hidroarsenicismo: mecanismos de acción asociados a la toxicidad del arsénico / Hydroarsenicism: Mechanisms of action related to arsenic toxicity

La exposición crónica al arsénico (As) inorgánico a través del agua de bebida da lugar al desarrollo de la enfermedad conocida como hidroarsenicismo. Esta enfermedad presenta sintomatología característica, sin embargo, para la mayoría de los efectos tóxicos que produce del As aún no se conoce en detalle el mecanismo de acción tóxica. Los mecanismos moleculares de acción del arsenito (unión a grupos sulfhidrilos) y del arseniato (sustitución del fosfato) están bien identificados, sin embargo, las consecuencias a nivel subcelular, celular, tisular y orgánico de esos mecanismos todavía presentan muchos huecos por llenar. A nivel subcelular y celular, la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) y de nitrógeno (ERN) son los mecanismos de acción tóxica del As más estudiados últimamente. Se los ha vinculado con la diferenciación y proliferación de queratinocitos, con la disfunción endotelial, con la resistencia a la insulina, con la inducción de peroxidación lipídica en hígado, de necrosis tubular renal y con cambios en la expresión del receptor estrogénico. Por último, la respuesta celular a proteínas no plegadas (como consecuencia del estrés del retículo endoplásmico) podría ser un mecanismo para explicar la afectación de la inmunidad humoral y la celular.

Chronic exposure to inorganic arsenic (As) through drinking water leads to the development of the disease known as hydroarsenicism. This disease presents characteristic symptomatology but the mechanisms underlying most of the toxic effects produced by As are not fully understand. The molecular mechanisms of action of arsenite (binding to sulfhydryl groups) and arsenate (phosphate substitution) are well identified, however, the consequences at the subcellular, cellular, tissue and organic levels of these mechanisms still have many gaps to fill. At the subcellular and cellular level, the generation of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are the most studied mechanisms of toxic action. They have been linked to the differentiation and proliferation of keratinocytes, endothelial dysfunction, insulin resistance, induction of lipid peroxidation in the liver, renal tubular necrosis and changes in the expression of estrogen receptor. Finally, the cellular response to unfolded proteins (as a consequence of the stress of the endoplasmic reticulum) could be a mechanism to explain the affectation of humoral and cellular immunity.

Nuevas evidencias del uso de la metformina en el tratamiento del cáncer / New evidence of the use of metformin in the treatment of cancer

La metformina es una biguanida ampliamente usada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Evidencias recientes proponen nuevos usos para esta vieja droga. El cáncer, que constituye un problema de salud mundial, se desarrolla con más frecuencia y peor pronóstico en los pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, se ha comprobado que cuando estos son tratados con metformina presentan menor incidencia, complicaciones y mortalidad por cáncer. Por tal motivo, durante casi una década, se llevaron a cabo numerosas investigaciones epidemiológicas, básicas, preclínicas y ensayos clínicos, para fundamentar las evidencias del efecto protector y antitumoral de este medicamento. En tal sentido, se encontró que posee efectos antineoplásicos, por mecanismos sensibilizadores de la insulina, y otros, como que son pro-apoptóticos, que alteran el desarrollo de la célula madre cancerosa e interfieren con la carcinogénesis. Esto ha abierto una amplia gama de aplicaciones de la metformina en la terapéutica del cáncer, que abarcan desde los efectos preventivos, hasta las coadyuvantes de los tratamientos estándares(AU)

Metformin is a widely used biguanide in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Recent evidence indicates new uses for this old drug. Cancer is a worldwide health problem that develops more frequently in type 2 diabetic people with worse prognosis. However, it has been demonstrated that when they are treated with metformin, the incidence, complications and mortality rates are lower. For these reasons, a number of epidemiological, basic, preclinical research studies as well as clinical assays have been conducted for almost a decade in order to substantiate evidence from the protective and antitumor effect of this drug. It was found that it has some antineoplastic effects due to insulin sensitizing mechanisms and other pro-apoptotic ones that impair the cancer stem cell development and interfere in carcinogenesis. This has shown a wide range of applications of metformin in the treatment of cancer including the preventive and coadjuvant effects of the conventional treatments(AU)

Tratamiento farmacológico contra la obesidad / Drug treatment for obesity

La obesidad, una de las enfermedades más críticas del siglo XXI, se halla asociada con otros problemas de salud como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y una expectativa de vida reducida, y ejerce un efecto importante sobre la economía. Pese a que se han desarrollado fármacos antiobesidad que actúan de diferentes maneras (disminuyendo el apetito, alterando el metabolismo o inhibiendo la absorción calórica), dichos fármacos han representado serias preocupaciones en cuanto a la seguridad en su uso, a tal punto que, debido a sus efectos secundarios, Se retiraron del mercado la sibutramina y el rimonabant; a consecuencia de estos reveses existen pocos medicamentos antiobesidad aceptados. Por otra parte, el conocimiento acerca del eje intestino-cerebro ayuda a entender cómo funciona el sistema gastroenteropancreático, con relación a una serie de péptidos y hormonas que participan en la regulación alimentaria y el cerebro, específicamente el hipotálamo como centro homeostático de los estados de hambre y anorexia, o del apetito, y por ende, del peso corporal. Esto nos lleva a estudiar aquellos fármacos que se encuentran en fase de investigación y desarrollo como las monoterapias y las combinaciones, para concluir que existen tres fármacos aprobados por la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), dos de ellos recientemente (en el 2012), y otros que podrían llegar a ser aceptados para su uso terapéutico.

Obesity is one of the most critical diseases of the 21st century, which is associated with other health problems such as type 2 diabetes, cardiovascular disease and reduced life expectancy, and a strong effect on the economy. Over time, have developed anti-obesity drugs which work in different ways: by suppressing appetite, altering metabolism or inhibiting absorption heat. However, these drugs have had serious concerns about the safety of commonly prescribed use derivative side effects, leading the recent withdrawal of sibutramine and rimonabant. As a result of these setbacks, there are few anti-obesity drugs accepted. Knowledge about the gut-brain axis help you understand how the gastro-entero pancreatic, related to a series of peptides and hormones involved in food regulation and the brain, specifically the hypothalamus as a central regulator of the states of hunger and anorexia or appetite and body weight thereby. These lead us to study those drugs that are under research and development as monotherapies and combinations to conclude that there are three drugs already approved by the Food and Drug Administration or by its acronym U.S. FDA (two of them recently approved in 2012) and others which will become accepted for therapeutic use.

Algunas consideraciones sobre caries dental, fluoruros, su metabolismo y mecanismos de acción / Some considerations on dental caries, fluorides, metabolism and mechanisms of action

El presente artículo esta dirigido a estudiantes y profesionales de la odontología interesados en profundizar sus conocimientos sobre caries dental y fluoruros. El objetivo primordial de la presente revisión es actualizar algunos conceptos sobre caries dental, su inicio y desarrollo, así como el papel principal que tienen los fluoruros como agente anticariogénico de primera elección para controlar o revertir la historia natural de la lesión cariosa. Se describe brevemente que son los fluoruros, origen, abundancia en la naturaleza y comportamiento químico, así como, los mecanismos de acción: inhibición de la desmineralización, remineralización y acción antibacteriana. De igual manera se mencionan aspectos relevantes sobre su metabolismo, absorción, distribución y excreción, así como su farmacocinética

This article presents a review of the current vision about dental caries, and microorganisms associated to the development of dental caries. Mechanisms of dental caries lesion, the role of fluoride through its mechanisms of action: demineralization, remineralization and antibacterial action. A scheme of the metabolism of fluorides, absorption, distribution and excretion is presented. Some considerations about the initiation of the natural water fluoridation program in the world, and about the threshold dose of fluoride, and dental fluorosis

Sitios de acción inhibitoria de la prolactina sobre la síntesis de estradiol inducida por la hormona folículo estimulante en las células de la granulosa / Sites of prolactin inhibition on gonadotropin-induced estrogen production in cultured rat granulosa cells

En este estudio se investigaron los sitios probables de la acción inhibitoria de prolactina (Prl) sobre la esteroidogénesis ovárica inducida por la hormona folículo estimulante (FSH). Para esta finalidad se estudió la capacidad de cultivos primarios de células de la granulosa de la rata de sintetizar estradiol y AMPc bajo la estimulación con FSH o de activadores de la vía dependiente de AMPc en presencia de Prl humana. La participación de otros sistemas de transducción de señal como los dependientes de PKC y proteínas Gi en los mecanismos de acción inhibitoria de la Prl fue también investigada utilizando inhibidores de estos sistemas como la calfostina C y la toxina pertusis. Los resultados demostraron la habilidad de la Prl de alterar la esteroidogénesis previa y posterior a la generación de AMPc, muy probablemente por mecanismos que involucran la activación de la subunidad catalítica de la adenilato ciclasa, así como a través de interactuar con sistemas de transducción de señal dependientes de PKC y proteínas sensibles a la toxina pertusis. Nuestros resultados sugieren un mecanismo de interacción entre receptores acoplados a proteínas G con aquéllos acoplados a cinasas de tirosinas mediado muy probablemente por vías de señalización dependientes de proteínas Gi.

We studied the sites of prolactin inhibition upon FSH induced ovarian steroidogenesis and the ability of prolactin (Prl) to inhibit the synthesis of estradiol and cAMP accumulation under the stimulation of FSH or cAMP dependent activators. The participation of other signal pathways such as PKC and Gi proteins on the inhibitory actions of Prl was also investigated using calfostine C andpertusis toxin as inhibitors. Results showed a dose dependent prolactin decrease in FSH-induced estradiol and cAMP production prior and after the generation of the cyclic nucleotide by a mechanism involving the catalytic subunit of adenyl cyclase and/or through activation of PKC or by the interaction with pertusin toxin sensitive G proteins. Our results suggest a mechanism by which G protein coupled receptors are linked with those coupled with tyrosine kinase through the involvement of a Gi protein mediated mechanism.