RESUMEN
The syndrome of inappropriate secretion of TSH was the term originally coined to indicate two forms of central hyperthyroidism, i.e. thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenomas (TSHomas) and resistance to thyroid hormone action (RTH). Both forms are characterized by high levels of free thyroxine (FT4) and free triiodothyronine (FT3) in the presence of measurable TSH concentrations, a biochemical picture which is in contrast to primary hyperthyroidism where TSH levels are always undetectable. Patients with TSHoma are clinically hyperthyroid, while RTH patients are generally euthyroid (so-called generalized RTH). However, in a minority of RTH thyrotoxic patients, features have been described with such individuals being deemed to have predominant central or pituitary resistance. Although incidence of inappropriate secretion of TSH is generally low, it is essential to rule out the likely causes of discordance in the TSH/T4 (thyroxine) relationship. The distinction between TSHoma and PRTH can be difficult since both conditions do not present significant differences in age, sex, gender or concentrations of TSH, FT4 and FT3. The failure to recognize them as different entities may have deleterious consequences, such as thyroid ablation in patients with central hyperthyroidism, or unnecessary pituitary surgery in those with PRTH. The objective of this review is to properly characterize them with a history of an affected first-degree relative, biochemical dynamic tests, pituitary imaging and genetic testing, according to what has been reported in international literature, and to analyze biochemical difficulties in choosing the best biochemical tools for that purpose, taking into account that no individual biochemical test can validate the differential diagnosis that must be based on a combination of: serum SUα, SUα/TSH ratio, TSH response to TRH, TSH response to suppression with LT3, and genetic analysis.
Síndrome de secreción inapropiada de TSH fue el término acuñado originalmente para describir dos formas de hipertiroidismo central, los adenomas hipofisarios secretantes de tirotrofina (TSH) (TSHoma) y la resistencia a las hormonas tiroideas (RHT). Ambas condiciones están caracterizadas por niveles elevados de tiroxina libre (T4L) y triiodotironina libre (T3L), en presencia de concentraciones medibles de TSH, escenario bioquímico que contrasta con el hipertiroidismo primario donde los niveles de TSH son siempre indetectables. Los pacientes con TSHoma son clínicamente hipertiroideos, mientras que los pacientes con RHT son generalmente eutiroideos (RHT generalizada). Sin embargo, en una minoría de pacientes tirotóxicos con RHT se han descripto signos y síntomas que los caracterizan como portadores de RHT predominantemente central o hipofisaria (RH). Aunque la incidencia del síndrome de secreción inapropiada de TSH es generalmente baja, es fundamental descartar la discordancia de la relación TSH/T4 (tiroxina). La distinción entre TSHoma y RH puede ser dificultosa ya que ambas condiciones no presentan diferencias significativas en cuanto a edad, sexo, género ni concentraciones de TSH, T4L y T3L. La falla en reconocerlas como diferentes puede tener consecuencias deletéreas, como la ablación tiroidea en pacientes con hipertiroidismo central, o cirugía hipofisaria innecesaria en aquellos con RH. El objetivo de esta revisión es caracterizarlas apropiadamente con la historia de un familiar de primer grado afectado, pruebas bioquímicas dinámicas, imágenes hipofisarias y pruebas genéticas, acorde a lo reportado en la literatura internacional, y al mismo tiempo, analizar las dificultades bioquímicas al elegir la mejor herramienta para tal fin; teniendo en cuenta que ninguna por sí sola puede avalar el diagnóstico diferencial que debe basarse en una combinación de pruebas: concentración sérica de SUα y relación SUα/TSH, tipo de respuesta de TSH al TRH, respuesta de TSH a la supresión con LT3 y análisis genético.
RESUMEN
Introducción: La resistencia a hormonas tiroideas (RHT) es un desorden genético de transmisión dominante poco frecuente, caracterizado por una respuesta reducida de los tejidos blanco a las hormonas tiroideas. RHT está ligada al gen del receptor beta de hormona tiroidea (TRβ). El síndrome se identifica por niveles persistentemente elevados de T4 y T3 totales y libres en presencia de TSH no suprimida. Materiales y Métodos: Paciente femenina de 62 años de edad con antecedente de hemitiroidectomía a los 22 años por bocio. Clínicamente, la mujer se encontraba eutiroidea y hemodinámicamente estable. En los exámenes complementarios se constató la presencia de nódulo tiroideo, con estudio citológico benigno y en el laboratorio hormonas tiroideas totales y libres elevadas con TSH no suprimida. La impresión diagnóstica fue RHT, siendo el principal diagnóstico diferencial el tirotropinoma. Se realizó perfil tiroideo completo en el caso índice y en dos familiares de primer grado. Se dosaron gonadotropinas y prolactina, y se realizó RMN de hipófisis en el caso índice. Se estudiaron mutaciones del gen TRβ en ADN genómico en la paciente y en uno de sus familiares. Resultados: Avalando la impresión diagnóstica, tanto el caso índice como los dos familiares mostraron un perfil tiroideo compatible con RHT. El estudio genético identificó una nueva mutación en el exón 10: c.1339C>A que resulta en una sustitución p.P447T. La misma fue observada tanto en el caso índice como en el familiar estudiado. Conclusión: La historia de esta paciente con RHT, al igual que otros casos descriptos en la bibliografía, remarcan la importancia de un diagnóstico adecuado y temprano de esta patología poco frecuente para evitar conductas terapéuticas iatrogénicas y con consecuencias relevantes en la vida de estos pacientes. Paralelamente, se describe una nueva mutación genética en esta familia.
Introduction: Resistance to thyroid hormones (RTH) is an unusual autosomal dominant inherited disorder characterized by a reduced target organ responsiveness to thyroid hormones. RTH is linked to the gene encoding the thyroid receptor β (TR β). This syndrome is characterized by persistent high levels of total and free T4 and T3 while TSH is not inhibited. Materials and Methods: 62 years old female who underwent a partial thyroidectomy because of goiter forty years ago. Clinically, she seemed to be an euthyroid patient and her hemodynamic status was normal. The exams revealed the existence of a benign thyroid nodule, high levels of total and free thyroid hormones and normal values of TSH. Our diagnostic impression was RTH, though differential diagnosis with thyrotropin secreting pituitary adenoma was mandatory. Complete assays of thyroid hormones were performed in the patient and in two first degree relatives. Basal LH, FSH and prolactin were assayed in the patient; and a magnetic resonance imaging of her pituitary gland was obtained. Finally we performed genetic testing in patient's DNA and a relative's DNA to demonstrate gene defect. Results: According to our diagnostic impression, not only the patient's laboratory was compatible with RTH, but so was the laboratory of the two relatives. DNA mutation analisys demonstrated a new mutation in exon 10: c.1339C>A responsible for the substitution p.P447T. This mutation was found in DNA of the patient and DNA of her relative. Conclusion: This patient with RTH, as well as other reported cases, reminds us about the importance of a certain and early diagnosis of this rare disorder in order to avoid iatrogenic treatments. A new mutation is described in this family.