Xerocitosis hereditaria. Presentación de dos casos clínicos pediátricos / Hereditary xerocytosis. Presentation of two pediatric cases

La xerocitosis hereditaria es un desorden poco frecuente causado por defectos en la permeabilidad eritrocitaria, que se caracteriza por anemia hemolítica de gravedad variable y sobrecarga de hierro. El diagnóstico suele ser tardío y confundirse con otras anemias hemolíticas, lo que puede llevar a indicaciones de procedimientos, como la esplenectomía, contraindicados en estos pacientes. Se reportan las características clínicas, hematológicas y moleculares de dos pacientes pediátricos no relacionados con diagnóstico de xerocitosis hereditaria. Ambos presentaban eritrocitos deshidratados con alta concentración de hemoglobina corpuscular media, frotis no patognomónico, marcadores de hemólisis y una curva de fragilidad osmótica resistente. El diagnóstico se confirmó por la secuenciación del gen PIEZO.Se resalta la importancia de reconocer la causa de la anemia hemolítica para dar un enfoque terapéutico preciso y dar adecuado consejo genético

Hereditary xerocytosis is a rare disorder caused by defects of red blood cell permeability that are characterized by hemolytic anemia of variable degree and iron overload. Diagnosis is usually late and confused with other hemolytic anemias, which can lead to procedural indications, such as splenectomy, contraindicated in these patients. We report the clinical, haematological, and molecular characteristics of two patients from two unrelated families affected by hereditary xerocytosis. Both patients had dehydrated erythrocytes with a high concentration of mean corpuscular hemoglobin, non-pathognomonic smears, markers of hemolysis and a resistant osmotic fragility curve. The diagnosis was confirmed by the sequencing of the PIEZO gene. We emphasize the importance of recognizing the cause of hemolytic anemia to give an accurate therapeutic approach and give adequate genetic counseling.

Caracterización fenotípica y genotipica de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en Argentina: Estudio retrospectivo y descriptivo / Phenotypic and genotypic characterization of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Argentina: Retrospective and descriptive study

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la enzimopatía eritrocitaria causada por mutaciones en el gen G6PD, cuya herencia está ligada al cromosoma X. Se analizan las características clínicas y de laboratorio de 24 individuos con deficiencia de G6PD durante 25 años. La edad mediana al momento del diagnóstico fue 10,2 años (rango: 0,6-56,4). El 54,2 % de los pacientes fueron asintomáticos, mientras que el 25 % presentó anemia hemolítica crónica no esferocítica; el 12,5 %, ictericia neonatal y anemia hemolítica posinfecciones, y el 8,3 %, anemia hemolítica aguda pos ingesta de habas. Los 24 pacientes estudiados presentaron variantes descritas previamente en la literatura. Las características clínicas observadas estuvieron acordes con las variantes encontradas. Veintiuna mujeres, pertenecientes a la rama materna de los individuos afectados, pudieron ser identificadas por biología molecular como portadoras de la deficiencia, por lo que recibieron el consejo genético correspondiente.

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency is an erythrocyte enzyme disorder caused by mutations in the G6PD gene, which has an X-linked inheritance. Here we analyze the clinical and laboratory characteristics of 24 subjects with G6PD deficiency over 25 years. Their median age at diagnosis was 10.2 years (range: 0.6-56.4). No symptoms were observed in 54.2 % of patients, whereas 25 % had chronic non-spherocytic hemolytic anemia; 12.5 %, neonatal jaundice and postinfectious hemolytic anemia; and 8.3 %, acute hemolytic anemia after ingestion of fava beans. The 24 studied patients had variants that had been previously described in the bibliography. The clinical characteristics observed here were consistent with the variants found. A total of 21 women from the maternal line of affected subjects were identified as deficiency carriers using molecular biology techniques, so they received the corresponding genetic counseling.

Hemoglobinas inestables / Unstable hemoglobins / Hemoglobinas instáveis

Las variantes estructurales de hemoglobina son, en su mayoría, el resultado de sustituciones puntuales de aminoácidos en una de las cadenas de globina. En muchos casos, estas hemoglobinopatías son inocuas, mientras que en otros determinan alteraciones en la estabilidad y función de la hemoglobina, ocasionando manifestaciones clínicas de severidad variable. En las hemoglobinas inestables, las alteraciones disminuyen la solubilidad, y así facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada (Cuerpos de Heinz) que ocasionan el daño de la membrana y finalmente la destrucción prematura de los eritrocitos. Representan una rara etiología de anemia hemolítica congénita. Hasta la actualidad se han descrito alrededor de 150 hemoglobinas inestables diferentes, la mayoría de las cuales ocasionan hemólisis crónica, exacerbada por infecciones o la ingesta de medicamentos. Su diagnóstico puede ser difícil, sobre todo en pacientes no esplenectomizados. Su identificación requiere inicialmente de la sospecha clínica, pero dado que las pruebas básicas de laboratorio pueden no ser concluyentes e inducir un diagnóstico erróneo, el estudio molecular será necesario para la confirmación.

The structural hemoglobin variants mostly result from single amino-acid substitutions in globin chains. In many cases these are innocuous, but in others they may alter the stability or functional properties of hemoglobin, leading to clinical manifestations of variable severity. They represent a rare cause of congenital hemolytic anemia. Unstable hemoglobins cause alterations that reduce solubility, with increased tendency to Heinz Body formation, damaging red blood cell membrane and finally the premature destruction of red blood cells. Up to 150 unstable hemoglobins have been described; most of them cause chronic hemolytic anemia, aggravated by infections and or drugs. Diagnosis can be difficult, especially in non-splenectomized patients. Initially, identification requires a high degree of clinical suspicion, but due to the fact that basic laboratory tests might be inconclusive, molecular analysis is necessary for final confirmation.

As variantes estruturais de hemoglobina são, em sua maioria, o resultado de substituições pontuais de aminoácidos numa das cadeias de globina. Em muitos casos, estas hemoglobinopatias são inócuas, ao passo que em outros determinam alterações na estabilidade e função da hemoglobina, produzindo manifestações clínicas de severidade variável. Nas hemoglobinas instáveis, as alterações diminuem a solubilidade, facilitando a formação de complexos de hemoglobina precipitada e desnaturalizada (Corpos de Heinz) que ocasionam o dano da membrana e finalmente a destruição prematura dos eritrócitos. Representam uma rara etiologia de anemia hemolítica congênita. Até a atualidade foram descritas aproximadamente 150 hemoglobinas instáveis diferentes, a maioria das quais produzem hemólise crônica, exacerbada por infecções ou pela ingestão de medicamentos. Seu diagnóstico pode ser difícil, principalmente em pacientes não esplenectomizados. Sua identificação requer inicialmente da suspeita clínica, mas devido a que as provas básicas de laboratório podem não ser concluintes e induzir um diagnóstico errado, o estudo molecular será necessário para a confirmação.

Beta talasemia intermedia: características clínicas y estudio molecular. Serie de casos clínicos / Beta thalassemia intermedia: clinical characteristics and molecular analysis. Case series

La beta talasemia intermedia es una hemoglobinopatía de amplio espectro clínico, que surge de la presencia de una o dos mutaciones en el gen HBB, asociada a modificadores genéticos secundarios y/o terciarios. Analizamos las características clínicas y de laboratorio de 29 pacientes con beta talasemia intermedia, evaluados en un período de 23 años. La edad mediana fue de 10,8 años (rango: 0,34-60,4). El 100% de los pacientes mostró anemia microcítica hipocrómica, y solo el 17,2% presentó esplenomegalia y requerimiento transfusional esporádico. El análisis molecular de los pacientes detectó 3 con los dos genes HBB afectados; 2 con un gen HBB afectado y genes alfa cuadriplicados/triplicados; 23 con un gen HBB afectado y genes alfα triplicados; y 1 con dos genes HBB afectados y polimorfismos de genes gama. La correcta identificación de estos pacientes aseguró un adecuado consejo genético y la implementación de controles clínicos regulares.

Beta thalassemiaintermediaisaquantitative haemoglobinopathy covering a broad clinical spectrum, that results from the presence of one or two HBB gene mutations associated with secondary and/or tertiary genetic modifiers. We analyze the clinical and laboratory features of 29 patients with beta thalassemia intermedia, assessed over a period of 23 years. Median age was 10.8 years (range: 0.34-60.4). Hypochromic microcytic anemia was seen in 100% of the patients, while only 17.2% had splenomegaly and occasional transfusion requirement. The molecular analysis of patients detected: 3 with two HBB affected genes; 2 with one HBB affected gene and alpha quadruplicate/triplicate genes; 23 with one HBBaffected gene and alpha triplicate genes and 1 with two HBB affected genes and polymorphisms of gamma genes. The adequate identification of these patients enables us to give appropriate genetic counseling and implementation of regular clinical follow up

Anemia hemolítica grave causada por hemoglobina Southampton: Presentación de caso clínico / Severe hemolytic anemia due to hemoglobin Southampton: Case report

Las hemoglobinopatías estructurales son variantes de la hemoglobina caracterizadas por la síntesis de una molécula cualitativamente diferente de la normal. La mayoría son inocuas, mientras que otras ocasionan cambios fisicoquímicos que determinan manifestaciones clínicas de gravedad variable. En el caso de las hemoglobinas inestables, las alteraciones reducen la solubilidad y facilitan la formación de complejos de hemoglobina desnaturalizada (cuerpos de Heinz) que precipitan, lo cual daña la membrana y destruye prematuramente al eritrocito. Hasta la actualidad se han descrito 142 hemoglobinas inestables, muchas de ellas ocasionan hemólisis crónica, que puede exacerbarse por infecciones o por la ingesta de medicamentos o drogas oxidantes. La hemoglobina Southampton (también conocida como hemoglobina Casper) es una variante inestable que resulta de la sustitución de un residuo de leucina por uno de prolina, en el codón ß106 (CTG ?CCG, como consecuencia de la mutación c.320 T>C. Presentamos una niña con anemia hemolítica grave, esplenomegalia y requerimiento transfusional debidos a hemoglobina Southampton.

Variant hemoglobins are the result of different types of mutations that occur in the globin genes. In many cases, these hemoglobinopathies are harmless, while in others they determine alterations in the physical and chemical properties raising clinical manifestations of variable severity. In the unstable hemoglobinopathies, the changes reduce solubility, inducing the formation of precipitates of denaturated hemoglobin (Heinz bodies), which damage the membrane and finally destroy the red blood cells prematurely. Up to now, more than 142 different unstable hemoglobins have been described, most of them cause chronic hemolysis, increased by infections or drugs. We report the clinical presentation of an unstable hemoglobin (hemoglobin Southampton) in a girl with severe hemolytic anemia, splenomegaly and red blood cell requirement.

Anemia hemolítica grave causada por hemoglobina Hammersmith / Severe hemolytic anemia due to hemoglobin Hammersmith

Las variantes estructurales de la hemoglobina resultan, en su mayoría, de sustituciones concretas de aminoácidos en una de las cadenas de globina. En muchos casos, estas hemoglobinopatías son inocuas, pero en otros determinan alteraciones de las propieddes físicas y químicas, cuyas manifestaciones clínicas son de gravedad y variable. En el caso de las hemoglobinas inestables, las alteraciones disminuyen la solubilidad y facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada y desnaturalizada (cuerpos de Heinz), que ocasionan el daño de la membrana, y finalmente, la destrucción prematura de los eritrocitos. Hasta la actualidad se han descrito más de 150 hemogloginas inestables diferentes, la mayoría ocasionan hemólisis crónica, exacerbada por infecciones o la ingesta de medicamentos. Presentamos un caso clínico de hemoglobina inestable (hemoglobina Hammersmith) en una niña con anemia hemolítica grave, esplenomegalia y requerimiento transfusional.

Índices eritrocitarios en la esferocitosis hereditaria / Erythrocyte indexes in hereditary spherocytosis

La esferocitosis hereditaria es un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizados por la variabilidad en la clínica, en los defectos proteicos del citoesqueleto eritrocitario y en el tipo de herencia. Se estudió la sensibilidad y especificidad de la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) y el índice de amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) en el screening diagnóstico de la esferocitosis hereditaria. Noventa y cuatro pacientes fueron comparados con niños sanos de igual sexo y edad. Todos los índices se obtuvieron por impedancia eléctrica (autoanalizador hematológico Coulter JT). En los pacientes con esferocitosis hereditaria, la CHCM (35.67±1.33 g/dl) y el ADE (20.60±4.5%), fueron significativamente más elevados que en el grupo control (CHCM 33.48±0.68 g/dl, p 0.000; ADE 13.22±0.9%, p 0.000). Con los valores de corte utilizados en nuestro laboratorio (CHCM ≥ 34.5 g/dl; ADE ≥ 14.5%) ambos índices elevados mostraron una sensibilidad de 81% y una especificidad de 98.9% en el screening de esferocitosis hereditaria. La combinación de ambos índices es un excelente predictor para el diagnóstico de esferocitosis hereditaria.

Hereditary spherocytosis is a group of heterogenous disorders characterized by variability in its clinical manifestations, membrane protein defects and inheritance. We analysed the sensitivity and specificity of mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) and red cell distribution width (RDW) in the diagnostic screening of hereditary spherocytosis. Ninetyfour patients were compared to equal number of healthy, age-matched children. All indexes were derived from measurements obtained by aperture impedance (Coulter Counter Model JT). In patients with hereditary spherocytosis, MCHC (35.67±1.33 g/dl) and RDW (20.60±4.5%) were significantly higher than in normal control subjects (MCHC 33.48±0.68 g/dl, p: 0.000; RDW 13.22±0.9%, p: 0.000). By using a cutoff for the MCHC of 34.5 g/dl and for the RDW of 14.5%, both indexes showed a sensitivity of 81% and a specificity of 98.9%. The combination of the two test is an excellent predictor for the diagnosis of hereditary spherocytosis.

Tratamiento con vincristina de tres tumores vasculares con fenómeno de Kasabach-Merritt / Vincristine treatment of three vascular tumors with Kasabach-Merritt phenomenon

El fenómeno de Kasabach-Merrit (FKM) es una coagulopatía por consumo que se presenta en las primeras semanas de la vida. Se caracteriza por presentar coagulopatía por consumo, con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociado a un tumor vascular. El objetivo de este trabajo es presentar tres pacientes con tumores vasculares que manifestaron FKM y fueron tratados con vincristina como droga de segunda línea, atendidos en el Servicio de Dermatología del Hospital de Pediatría J. P. Garrahan. Dos pacientes presentaron el tumor al nacimiento y otro a partir de los dos meses de vida. Dos fueron niñas y uno varón.Todos los pacientes tenían una trombocitopenia severa (3 000/mm_), bajos niveles de fibrinógeno y dimero D elevado. Los tumores estaban localizados en región proximal de miembro inferior, tronco y miembro superior, y región cervical. Ninguno de nuestros pacientes tuvo compromiso de órganos internos. El diagnóstico histológico en dos de ellos fue de hemangioendotelioma kaposiforme (HEK). Los corticoides fueron el tratamiento de primera linea: metilprednisona 3mg/kg/día por vía oral. En un paciente el tumor continuó creciendo a pesar de haber asociado interferón alfa 2 a la corticoterapia y realizarle secundariamente una embolización. Dada la falta de respuesta clínica y hematológica, se decidió iniciar tratamiento con vincristina 1mg/m2/dosis/IV semanal. Todos los pacientes normalizaron los parámetros hematológicos, con franca mejoría clínica, dos pacientes a la quinta y otro a la sexta dosis de vincristina, con involución gradual del tamaño del tumor. Ninguno de los pacientes presentó complicaciones secundarias al tratamiento ni recidivas de su enfermedad a la fecha. La duración promedio de tratamiento fue de 35±6 días. Podemos concluir que el uso de vincristina es considerado en la actualidad una droga de segunda línea en el tratamiento de tumores vasculares con FKM (AU)

Kasabach-Merritt phenomenon (KMP) is a consumptive coagulopathy that typicallly presents in the first few weeks of life. It is characterized by a triad of vascular tumor, thrombocytopenia and coagulopathy. We reviewed the clinical and hematologic data and response to therapeutic with vincristine in three patients who had a vascular tumor and KMP at the Dermatology Department of Hospital de Pediatría J. P. Garrahan.Tumors were present at birth in two patients and in one at two months old. Two were girls and one was a boy. All patients had severe thrombocytopenia (Lowest platelets count 3 000/mm_), consumption of fibrinogen and lower D-dimer levels.Tumors were localized on proximal lower limb, trunk and upper limb and cervical area. None of our patients had internal involvement. Histopathology finding in two of them was kaposiform hemangioendothelioma. First line of treatment was prednisolone 3-5mg/kg/day. In one patient the tumor size continued to increase in spite of simultaneous treatment with corticosteroid and interferon alfa-2a plus embolization. After corticosteroids treatment failure, correction of coagulopathy and tumor regression occurred in our three patients after 5 to 6 doses of vincristine 0.5-1mg/m_ IV weekly with almost complete tumor regression and correction of coagulopathy.The average duration of treatment was 35±6days. None of the patients developed complications due to this intervention nor experienced recurrence of the tumor.The use of vincristine is currently a second line treatment of vascular tumors with KMP (AU)