Doença celíaca soronegativa em pacientes brasileiros: uma série de casos / Seronegative celiac disease in brazilian patients: a series of cases

ABSTRACT BACKGROUND: Celiac disease (CD) is an autoimmune disease characterized by immune reaction mostly to wheat gluten. The diagnosis is based on clinical, serological and histological findings in patients ingesting gluten. Cases that the clinical profile indicates CD and the autoantibodies are negative bring so a dilemma for the professional, as the risk of missed the diagnosis or a delay at the same. OBJECTIVE: To show the importance of correct diagnosis of cases with seronegative celiac disease (SNCD). METHODS: Ten cases of SNCD Brazilian patients were retrospectively studied (2013 to 2019). Data of clinical complaints, autoantibodies, IgA serum levels, histological findings and HLA-DQ2/DQ-8 were compiled. Dual-X densitometry, delay at diagnosis, previous autoimmune diseases and family history of CD were also checked. RESULTS: All SNCD patients presented clinical symptoms of CD, with confirmed diagnosis by histological findings of the duodenal mucosa and HLA-DQ2 and/or HLA-DQ8 positivity. All patients had normal IgA levels and negative autoantibodies (IgA-anti-transglutaminase and anti-endomysial). Dual-X densitometry detected osteopenia in two women and osteoporosis in two males, all with low levels of vitamin D. Delay diagnostic ranged from 1 to 19 years. Familiar occurrence of CD was reported in 40% of the cases. After one year of gluten-free diet, eight patients refer improve of symptoms, while duodenal biopsies, done in five cases, showed histological improvement. CONCLUSION: Patients who demonstrate the clinical profile of celiac disease with negative serology and normal levels of IgA, especially those who have family members with celiac disease, should be submitted to duodenal biopsies to look for histological findings.

RESUMO CONTEXTO: A doença celíaca (DC) é uma doença autoimune caracterizada por reação imune principalmente ao glúten do trigo. O diagnóstico é baseado em achados clínicos, sorológicos e histológicos em pacientes que ingerem glúten. Casos em que o perfil clínico indica DC e os autoanticorpos são negativos trazem um dilema para o profissional, como o risco de não realizar ou atrasar o diagnóstico da DC. OBJETIVO: Mostrar a importância do diagnóstico correto de casos com doença celíaca soronegativa (DCSN). MÉTODOS: Dez casos de pacientes brasileiros com DCSN foram estudados retrospectivamente (2013 a 2019). Foram compilados dados de queixas clínicas, autoanticorpos, níveis séricos de IgA, achados histológicos e HLA-DQ2 / DQ-8. Densitometria, atraso no diagnóstico, doenças autoimunes prévias e histórico familiar de DC também foram verificados. RESULTADOS: Todos os pacientes com DCSN apresentaram sintomas clínicos de DC, com diagnóstico confirmado por achados histológicos da mucosa duodenal e positividade para HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8. Todos os pacientes apresentavam níveis normais de IgA e autoanticorpos negativos (IgA-anti-transglutaminase e anti-endomisial). A densitometria detectou osteopenia em duas mulheres e osteoporose em dois homens, todos com baixos níveis de vitamina D. O atraso no diagnóstico variou de 1 a 19 anos. A ocorrência familiar de DC foi relatada em 40% dos casos. Após 1 ano de dieta isenta em glúten, oito pacientes referem melhora dos sintomas, enquanto as biópsias duodenais, realizadas em cinco casos, mostraram melhora histológica. CONCLUSÃO: Pacientes que apresentam quadro clínico de doença celíaca com sorologia negativa e níveis normais de IgA, principalmente aqueles que possuem familiares com doença celíaca, devem ser submetidos à biópsia duodenal para pesquisa de achados histológicos.

Analysis of four serum biomarkers in rheumatoid arthritis: association with extra articular manifestations in patients and arthralgia in relatives / Análise de quatro marcadores sorológicos na artrite reumatoide: associação com manifestações extra-articulares no paciente e artralgia em familiares

ABSTRACT Objectives: To evaluate the frequency of four serum biomarkers in RA patients and their relatives and identify possible associations with clinical findings of the disease. Methods: This was a transversal analytical study. Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP), anti-mutated citrullinated vimentin (anti-MCV) and IgA-rheumatoid factor (RF) were determined by ELISA and IgM-RF by latex agglutination in 210 RA patients, 198 relatives and 92 healthy controls from Southern Brazil. Clinical and demographic data were obtained through charts review and questionnaires. Results: A higher positivity for all antibodies was observed in RA patients when compared to relatives and controls (p < 0.0001). IgA-RF was more frequent in relatives compared to controls (14.6% vs. 5.4%, p = 0.03, OR = 2.98; 95% CI = 1.11-7.98) whereas anti-CCP was the most common biomarker among RA patients (75.6%). Concomitant positivity for the four biomarkers was more common in patients (46.2%, p < 0.0001). Relatives and controls were mostly positive for just one biomarker (20.2%, p < 0.0001 and 15.2%, p = 0.016, respectively). No association was observed between the number of positive biomarkers and age of disease onset, functional class or tobacco exposure. In seronegative patients predominate absence of extra articular manifestations (EAMs) (p = 0.01; OR = 3.25; 95% CI = 1.16-10.66). Arthralgia was present in positive relatives, regardless the type of biomarker. Conclusions: A higher number of biomarkers was present in RA patients with EAMs. Positivity of biomarkers was related to arthralgia in relatives. These findings reinforce the link between distinct biomarkers and the pathophysiologic mechanisms of AR.

RESUMO Objetivos: Avaliar a frequência de quatro marcadores sorológicos em pacientes com AR e seus familiares e identificar possíveis associações com achados clínicos da doença. Métodos: Estudo analítico transversal. Determinaram-se os níveis de anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), anticorpos antivimentina citrulinada-mutada (anti-MCV) e fator reumatoide (FR) IgA por Elisa e de FR-IgM por aglutinação em látex em 210 pacientes com AR, 198 familiares e 92 controles saudáveis do sul do Brasil. Coletaram-se dados clínicos e demográficos por meio da revisão de prontuários e questionários. Resultados: Observou-se maior positividade para todos os anticorpos em pacientes com AR em comparação com os familiares e controles (p < 0,0001). O FR-IgA era mais frequente em familiares quando comparados com os controles (14,6% versus 5,4%, p = 0,03, OR = 2,98; IC95% = 1,11 a 7,98). O anti-CCP foi o biomarcador mais comum entre pacientes com AR (75,6%). A positividade concomitante para os quatro biomarcadores foi mais comum nos pacientes (46,2%, p < 0,0001). Familiares e controles eram positivos em sua maioria para apenas um biomarcador (20,2%, p < 0,0001 e 15,2%, p = 0,016, respectivamente). Não foi observada associação entre o número de biomarcadores positivos e a idade de início da doença, classe funcional ou exposição ao fumo. Em pacientes soronegativos, predominou a ausência de manifestações extra-articulares (MEA) (p = 0,01; OR = 3,25; IC95% = 1,16 a 10,66). A artralgia estava presente em familiares positivos, independentemente do tipo de biomarcador. Conclusões: Um maior número de biomarcadores estava presente em pacientes com AR com MEA. A positividade dos biomarcadores estava relacionada com a artralgia em familiares. Esses achados reforçam a ligação entre os diferentes biomarcadores e os mecanismos fisiopatológicos da AR.

Anti-alpha-fodrin antibodies in patients with Sjögren's syndrome secondary to rheumatoid arthritis / Anticorpos antialfafodrina em pacientes com síndrome de Sjögren secundária a artrite reumatoide

ABSTRACT Introduction: The Sjögren's syndrome (SS) is an autoimmune disease characterized by lymphocytic infiltration. The currently most researched antibodies for its diagnosis are anti-La and anti-Ro, which, however, have low specificity in the case of SS secondary to rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE). The antibodies against alpha-fodrin (AF) have been proposed to diagnose SS. Objective: In the present study, we investigated the anti-AF antibody in a group of RA patients with and without secondary SS (sSS). Methods: Were studied 90 consecutive patients with RA (48.8% of them with SS), and samples of 45 healthy volunteers. Anti-AF immunoglobulin class G (IgG) and anti-AF immunoglobulin class A (IgA) were investigated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and were considered positive when >15 U/ml. Demographic, clinical, and serological data were obtained from chart reviews. Results: Anti-AF IgA was positive in 46/90 (51.1%) of the RA sample and 3/45 (6.7%) of controls (p < 0.001); anti-AF IgG was found in 21/90 (23.3%) of RA patients and none of controls (p = 0.037). Neither IgA nor IgG anti-AF antibodies showed significant difference in patients with and without sSS. Conclusion: In our study, anti-AF IgA and anti-AF IgG neither alloweded diagnosis of sSS in RA patients, nor marked any special clinical or serological finding.

RESUMO Introdução: A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença autoimune caracterizada por infiltração linfocítica. Atualmente os anticorpos mais pesquisados para seu diagnóstico são anti-Ro e anti-La, que, no entanto, apresentam baixa especificidade nos casos de SS secundária a artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Os anticorpos contra alfafodrina (AF) foram propostos para diagnosticar SS. Objetivo: Investigamos o anticorpo anti- AF em um grupo de portadores de AR com e sem SS secundária (SSs). Material e métodos: Foram estudados 90 pacientes consecutivos com AR (48,8% com SS) e amostras de 45 voluntários saudáveis. Imunoglobulina da classe G (IgG) e imunoglobulina da classe A (IgA) anti-AF foram investigadas por ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA), sendo consideradas positivas quando acima de 15 U/ml. Dados demográficos, clínicos e sorológicos foram obtidos a partir de revisão de prontuários. Resultados: IgA anti-AF foi positiva em 46/90 (51,1%) das amostras com AR e 3/45 (6,7%) das amostrascontrole (p < 0,001); IgG anti-AF foi encontrada em 21/90 (23,3%) de pacientes com AR e nenhum dos controles (p = 0,037). Nem IgA anti-AF nem IgG anti-AF conseguiram diferenciar pacientes com e sem SSs. Conclusão: IgG anti-AF e IgA anti-AF foram investigadas e não contribuíram especificamente para diferenciar pacientes com AR que sofrem ou não de SS, além de não conseguirem estabelecer o diagnóstico de SS em pacientes com AR.

Autoantibodies in relatives of celiac disease patients: a follow-up of 6-10 years / Autoanticorpos em familiares de pacientes celíacos: seguimento por 6 a 10 anos

CONTEXT: Autoimmune diseases are 3 to 10 times more frequently in patients with celiac disease and their relatives than in the general population. OBJECTIVE: To investigate a broad spectrum of autoantibodies in celiac disease relatives from Southern Brazil, in a serological follow-up of 6-10 years, aiming to associate with other autoimmune diseases, degree of parentage, demographic and clinical data. METHODS: Serum samples of 233 relatives were analyzed in two different phases: n = 186 in phase I (1997-2000) and n = 138 (being 91 = follow-up group and 47 = newly tested) in phase II (2006-2007). As controls, 100 unrelated individuals were evaluated. Autoantibodies to smooth muscle, mitochondrial, liver-kidney microssome, parietal cell and thyroid microssome were tested by indirect immunofluorescence. RESULTS: A significant increase of autoantibodies, in both phases, was observed in the relatives when compared to the non-relatives (P = 0.0064), specifically to anti-thyroid microssome and anti-parietal cell. In both phases, the female/male proportion of autoantibodies was of 4:1 to 3:1 (P<0.041). The frequency of autoantibodies amongst 1st and 2nd degree relatives was 11.8% and 9.68% in phase I and 4% and 6.67% in phase II. CONCLUSION: Celiac disease relatives presented other autoantibodies and serological screening is a useful instrument for identifying autoimmune diseases along the years.

CONTEXTO: Doenças autoimunes são 3 a 10 vezes mais frequentes em pacientes com doença celíaca e em seus familiares que na população em geral. OBJETIVOS: Realizar amplo perfil de autoanticorpos em familiares de celíacos do sul do Brasil, em seguimento sorológico de 6-10 anos, visando associá-lo com outras doenças autoimunes, grau de parentesco, dados demográficos e clínicos desses indivíduos. MÉTODOS: Foram analisadas amostras de 233 familiares em duas etapas diferentes: n = 186 na etapa I (1997-2000) e n = 138 (91 recoleta e 47 novos familiares testados) na etapa II (2006-2007). Como controle foram avaliadas amostras de 100 não-familiares. Anticorpos antimúsculo liso, antimitocondrial, anticélula gástrica parietal, antimicrossomal de fígado e rim e antimicrossomal tireoidiano foram testados por imunofluorescência indireta. RESULTADOS: Foi observado um aumento significativo de positividade para os autoanticorpos em familiares de celíacos, quando comparados aos não-familiares (P = 0,0064), especificamente para o antimicrossomal tireoidiano e anticélula gástrica parietal. Entre os indivíduos com autoanticorpos positivos, a proporção do sexo feminino para o masculino foi de 4:1 e 3:1 em ambas as etapas (P<0,041). A frequência de autoanticorpos detectada entre familiares de primeiro e segundo graus foi de 11,8% e 9,68% na etapa I e 4% e 6,67% na etapa II. CONCLUSÃO: Familiares de pacientes celíacos apresentam autoanticorpos positivos e o acompanhamento sorológico desses indivíduos é utilizado como instrumento na identificação de doenças autoimunes ao longo dos anos.

Lectina ligante de manose (MBL): características biológicas e associação com doenças / Mannan-binding lectin (MBL): biological characteristics and diseases association

Objetivo: Fazer levantamento de dados recentes relacionados a aspectos estruturais e biológicos da lectina ligante de manose (MBL), assim como da sua participação na fisiopatogenia de diversas doenças. Fonte de dados: Informações contidas em livros, assim como em periódicos acessados principalmente através do Portal da Capes e Pubmed. Síntese dos dados: A MBL é uma proteína com importante participação no sistema imunológico inato e representa a proteína central da ativação da via das lectinas do complemento. A concentração plasmática da MBL é determinada genetica¬mente e varia significativamente entre os indivíduos. A MBL reconhece unidades de açúcares como N-acetil-glucosamina, manose, N-acetil-manosamina, fucose e glucose na superfície de microorganismos, possibilitando a interação com vírus, bactérias, leveduras, fungos e protozoários, levando à sua opsoni¬zação e fagocitose. Dados recentes mostram que a MBL participa na modulação da inflamação e apoptose ao ligar-se a recep¬tores na superfície de fagócitos. A MBL apresenta papel complexo nas doenças. Sua deficiência tem sido associada a maior susceptibilidade a doenças infecciosas, especialmente por patógenos extracelulares. Por outro lado, altas concentrações de MBL sérica têm sido associadas a infecções por microorganismos intracelulares como Leishmania spp. e M. leprae. Há evidências que a MBL também tem participação em condições co¬mo abortos espontâneos, doenças autoimunes e inflamatórias. A MBL é considerada uma proteína de fase aguda, embora apresente aumentos sé ricos modestos quando comparada à proteína C reativa (PCR). Conclusões: Estudos evidenciam ao longo dos anos a notável influência da MBL na resposta inata do hospedeiro e sua participação nos diferentes processos inflamatórios e infecciosos, respaldados na perspectiva que representa a terapia de reposição dessa proteína.

Alterações do TSH em pacientes com síndrome de Down: uma interpretação nem sempre fácil / Alterations of TSH in Down's syndrome patients: a hard interpretation

OBJETIVO: Determinar as concentrações de hormônio estimulante da tireóide (TSH) e a presença de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) em pacientes com síndrome de Down (SD) atendidos no ambulatório do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná. MÉTODOS: Foram incluídos no estudo 72 pacientes com SD, não aparentados e selecionados consecutivamente, com média de idade de 6,15 anos. Oitenta crianças sadias, pareadas com os pacientes, foram utilizadas como controles. Em todas as amostras foram determinadas as concentrações séricas de TSH e de anti-TPO, através do método de dosagem imunométrica. RESULTADOS: Trinta pacientes com SD (42,9 por cento) apresentaram alterações nas concentrações de TSH, sendo que 4,3 por cento tinham valores menores que 0,5æUI/ml e 38,6 por cento, valores superiores a 5æUI/ml (5,1 a 22) (média de 5,56 ± 4,18æUI/ml). Nos controles, a concentração média de TSH foi 2,76æUI/ml (± 1,14), evidenciando-se um aumento significativo nos níveis de TSH nos pacientes com SD (p < 0,001). De forma similar, caracterizou-se uma diferença significativa na positividade para o anti-TPO nos pacientes (15,4 por cento) em relação aos controles (0 por cento; p < 0,001). Observou-se ainda aumento significativo nas concentrações de TSH nos pacientes com idade superior a 9 anos (média de 6,86 ± 4,6æUI/ml) quando comparados aos menores de 9 anos (média de 5,24 ± 3,81æUI/ml; p = 0,006), bem como na positividade do anti-TPO (6/20 vs. 5/52; p = 0,041). CONCLUSÕES: Os resultados demonstraram alta prevalência de alterações das dosagens de TSH e de doença tireoidiana nos pacientes com SD, principalmente naqueles com idade superior a 9 anos. Os dados indicam que a avaliação da função tireoidiana nos pacientes com SD deve receber atenção especial dos profissionais de saúde que atendem esses pacientes.

OBJECTIVE: To evaluate the thyroid stimulating hormone (TSH) levels and the presence of antithyroperoxidase antibody (anti-TPO) in DownÆs syndrome (DS) patients from Hospital de Clínicas of Universidade Federal do Paraná (HC/UFPR). METHODS: Seventy-two DS patients, non-related and consecutively selected (mean age 6.15) were included in the study. Eighty matched healthy children were used as controls. The TSH measurement and the anti-TPO were determined by immunometric assay in all samples. RESULTS: Thirty patients with DS (42.9 percent) presented abnormal levels of TSH; 4.3 percent showed values below 0.5æIU/ml and 38.6 percent presented values higher than 5æIU/ml (range 5.1-22; mean 5.56 ± 4.18æIU/ml). The mean concentration of TSH in the controls was 2.76 ± 1.14æIU/ml, indicating a significant increase in TSH levels in the DS patients (p < 0.001). Similarly, a significant difference was observed in the anti-TPO positivity in the patientsÆ group (15.4 percent) when compared with the controls (0 percent; p < 0.001). In addition, the TSH levels of patients older than 9 years presented a significant increase (mean of 6.86 ± 4.6æIU/ml) when compared with the levels observed in patients younger than 9 years (mean of 5.24 ± 3.81æIU/ml; p = 0.006). The same pattern was observed in the positivity of anti-TPO (6/20 vs. 5/52; p = 0.041). CONCLUSIONS: The results demonstrated high prevalence of elevated TSH and anti-TPO in the patients from the DS ambulatory of HC/UFPR, with increased frequency in those older than 9 years. The data indicate that the evaluation of thyroid function in DS patients must receive special attention from health professionals who take care of these patients.

Doença celíaca em crianças e adolescentes com síndrome de Down / Celiac disease in children and adolescents with Down syndrome

OBJETIVOS: Alta prevalência de doença celíaca em pacientes com síndrome de Down tem sido descrita em vários países. No entanto, no Brasil ainda não há relatos mostrando essa associação. O presente estudo teve como objetivo avaliar a prevalência de doença celíaca em crianças e adolescentes com síndrome de Down no sul do Brasil. MÉTODOS: Setenta e um pacientes (32 do sexo feminino e 39 masculino, 2-18 anos) provenientes de Curitiba, Brasil, foram estudados. Oitenta indivíduos (42 do sexo masculino e 38 feminino, 2-19 anos) foram utilizados como controles do estudo. Todas as amostras foram investigadas para anticorpo anti-endomísio (EmA) e anti-transglutaminase tecidual (anti-tTG). O EmA foi pesquisado através de imunofluorescência indireta usando cordão umbilical como substrato e o anti-tTG através da técnica de ELISA, utilizando transglutaminase tecidual como antígeno. As dosagens de IgA foram realizadas por turbidimetria. RESULTADOS: Cinco pacientes com síndrome de Down (7 por cento) foram positivos para EmA-IgA, com títulos entre 1/5 e 1/80 e catorze (17,5 por cento) para anti-tTG (21-340 unidades). Todos os pacientes positivos para EmA apresentaram simultaneamente positividade para o anti-tTG. Os achados clínicos e histológicos na mucosa intestinal confirmaram doença celíaca em quatro pacientes. O outro paciente EmA positivo não foi submetido a biópsia duodenal. Os pacientes positivos apenas para anti-tTG apresentaram valores limítrofes (< 25 unidades) e eram assintomáticos. Nenhum indivíduo do grupo controle foi positivo para EmA ou anti-tTG. Nenhuma amostra do estudo foi deficiente para IgA. CONCLUSÕES: Os dados do presente estudo mostram alta prevalência (5,6 por cento) de doença celíaca confirmada em crianças e adolescentes com síndrome de Down da região sul do Brasil.

Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo em artrite reumatóide / Antineutrophil cytoplasmic antibodies in rheumatoid arthritis

O presente estudo teve o objetivo de determinar a inciência do anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) em artrite reumatóide (AR) e relacionar sua presença com a ocorrência de manifestaçöes extra-articulares, duraçäo e severidade da doença. A pesquisa do ANCA, por imunofluorescência indireta, foi realizada em 53 amostras de soros de pacientes co AR e em 30 amostroas de indivíduos sadios, doadores do Banco de Sangue do Hospital de Clínicas da UFPR. Verificaram-se 45,4 por cento de positividade para o ANCA nos pacientes com AR (24/53), destacando-se o padräo atípico. Näo foi encontrada nenhuma correlaçäo entre a positividade do ANCA e manifestaçöes extra-articulares, duraçäo e/ou severidade da doença

Perfil de auto-anticorpos em hepatites virais / Autoantibodies profile in vial hepatitis

Uma variedade de anormalidades imunológicas tem sido descritas em pacientes com hepatites crônicas virais, incluindo auto anticorpos e doenças auto-imunes. O objetivo do presente estudo foi investigar a presença de auto-anticorpos em amostras de 266 pacientes sorologicamente positivos para hepatites B e C e alertar que estes achados apresentam importantes implicações na seleção de pacientes para terapia antiviral ou imunossupressora. Auto-anticorpos contra o núcleo (ANA), músculo liso (AML), mitocôndria (AMA), células gástricas parietais (CGP) e tração microssomal de fígado e rim (LKM) foram detectados por Imunofluorescência Indireta, com uma prevalência total de 27,1% (72/266) nas amostras e títulos variando de 1:20 a 1:320. A positividade para os auto anticorpos ANA e AML predominou nas amostras, com concomitância de 5,2% dos pacientes com HCV. Anti LKM isolado ocorreu em 4% dos casos de HCV. A análise dos resultados evidencia a importância de estabelecer a correta etiologia das hepatites crônicas nos pacientes, especialmente por que tem-se descrito que o interferon-alfa exacerba as hepatites auto-imunes, enquanto os corticosteróides aumentam a replicação viral em hepatite C crônica.