Deficiencia de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A liasa como causa de severo daño neurologico / 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency as a cause of severe neurological damage

Se trata de la primera descripción en Argentina de una 3-hidroxi-3-metilglutárica aciduria (HMG-Aciduria), defecto genético de la cetogénesis hepática y en el último paso catabólico de la leucina. A la edad de 4 meses, el paciente debutó con un grave cuadro clínico evocador de un Síndrome de Reye; la ausencia de cambios en los aminoácidos séricos y urinários, como asimismo el no incremento en la excreción de los ácidos p-hidroxifenólicos y la presencia de acidosis metabólica sin cetosis, orientaron hacia defecto cetogénico. Un perfil anormal de ácidos orgánicos urinarios, detectado por cromatografía en capa delgada y luego caracterizado y cuantificado por cromatografía de gas-espectrometría de masa, demostró un muy marcado incremento de los metabolitos típicos de la HMG-Aciduria: 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3 metilglutacónico, 3-metilglutárico y el 3-hidroxisovalérico. La actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA Liasa en leucocitos y fibroblastos cultivados de una biopsia de piel del paciente, señaló una ausencia total en los primero y entre un 2-5% de los valores controles en los segundos. La terapia aplicada en base a una dieta restrictiva en leucina o hipoproteica, hipograsa y la administración continua de L-carnitina no logró mayores efecto sobre el cuadro neurológico ya evidenciado a partir de la primera crisis. La resonancia magnética del cerebro, realizada al año y 8 meses de edad, mostró en T1 imágenes sugestivas de una marcada atrofia cerebral y en T2 imágenes hiperintensas predominantes en la región frontal derecha y parietales posteriores y de tipo puntiforme en los ganglios basales, en particular en la cabeza de ambos núcleos caudados. Estos hallazgos eran compatibles con gliosis y/o desmielinización de la sustancia blanca y necrosis neuronal de la sustancia gris, objetivaciones en probable correlato al profundo retardo sicomotor convulsiones, microcefalia e hipotonía generalizada del niño e interpretado más bien como de tipo secuelar que como otra variante fenotípica de la enfermedad. De allí el acento en señalar la importancia de la alta presunción clínica y de la precocidad del tratamiento inicial sindrómico en la emergencia metabólica

Variacion en la expresion fenotipica de la acidemia isovalerica en pacientes argentinos: observaciones de un prolongado seguimiento / Phenotypic expression variation of isovaleric acidemia in Argentinian patients: a long term follow-up

La acidemia isovalérica (AIV) es una enfermedad genética causada por una deficiencia de la isovaleril-CoA dehidrogenasa, enzima involucrada en un paso catabólico de la leucina. El cuadro clínico se caracteriza por crisis cetoacidóticas, progresivo compromiso neurológico y olor a "sudor de pies". En este trabajo se presentan los primeros cinco pacientes argentinos pertenecientes a dos familias no emparentadas. En una de ellas, los cuatro hijos afectados manifestaron una severa forma crónica intermitente con muerte de uno de los enfermos (N.H.). En el niño de la segunda familia, la AIV se expresó como una forma neonatal de curso inusualmente benigno. El diagnóstico definitivo se realizó con el análisis de los ácidos orgánicos por cromatografía gaseosa la cual confirmó el masivo incremento sérico del ácido isovalérico durante las crisis y la presencia permanente de la isovaleriglicina en las orinas de crisis y en las de remisión. La ultraestructura del hígado y cerebro de H.H. señlaron para el primero metamorfosis grasa y marcados cambios en las mitocondrias; en el cerebro, las células neuronales y gliales evidencian acentuada tumefacción, alteraciones en sus organoides, cariorrexis. El largo seguimiento clínico, alrededor de diez años para el primer paciente, permitió observar por un lado, una disminución, alteraciones en sus organoides, cariolisis y cariorrexis. El largo seguimiento clínico, alrededor de diez años para el primer paciente, permitió observar por un lado, una disminución gradual de la frecuencia y severidad de las crisis con el desarrollo y tendencia a desaparecer entre los 6 y 7 años de edad; por otra parte fue posible calificar como efecto diferenciado sobre la vida e intelecto de los enfermos, la precocidad del tratamiento de la emergencia metabólica y del dietético pero también dependiente del fenotipo que la heterogeneidad marcó para cada uno de ellos. La experiencia genéticas y para adquirir una alta sospecha clínica frente a estas inéditas patologías en nuestro medio

Estimación de la frecuencia de heterocigotes de la enfermedad de Sandhoff en una población Argentina de alto riesgo: asignación predictiva del genotipo mediante un análisis estadístico / Estimation of the frecuency of heterozygotes in Sandhoff disease in an Argentine population of high risk: predictive assignment of the genotype through a statistical analysis

En trabajos preliminares hemos evidenciado una alta frecuencia de la Enfermedad de Sandhoff (ES), deficiencia génica de la actividad hidrolítica de la hexosaminidasa (Hex) en sus dos mayores isoenzimas Hex A y Hex B, en niños criollos de un semi-aislado geográfico de la Argentina. La presente comunicación se refiere a la estimación de la proporción de portadores del gen anormal entre 1400 escolares de la zona mediante la determinación con sustratos artificiales de la Hex Total y Hex B Sérica. Los valores de las actividades enzimáticas de 32 heterocigotos testigos, 15 de ellos obligados (padres), sirvieron de patrón de referencia autóctono para la detección de 71 heterocigotos de la muestra problema (4,93%). Los límites de confidencia del 99% determinaron que la proporción de los heterocigotos en la población estaba en el intervalo 0,0346-0,0636 o sea 1 portador por cada 16 a 29 habitantes de la región, resultado similar a la heterocigosis calculada según la ley de Hardy-Weinberg (1:14 a 1:26). El análisis estadístico de las dos variables empleadas (Hex Total y Hex B) de los subgrupos referenciales homocigotos normales y heterocigotos testigos, permitió la elaboración de una función discriminante cuadrática (FDC) capaz de discernir, con alta probabilidad, entre un genotipo mutado y otro normal. Los datos obtenidos indican una heterocigosis de ES exepcionalmente alta en la población de riesgo y coherente con la frecuencia de homocigotos enfermos reconocidos, otorgándose fundamento a un programa preventivo a nivel regional. Entre tanto, la FDC elaborada provee un recurso eficaz y práctivo de asesoramiento individual, sobre todo en el ámbito clínico vinculado al problema