Ácido úrico: una molécula con acciones paradójicas en la insuficiencia cardiaca / The role of uric acid in heart failure

Complications and mortality of heart failure are high, despite the availability of several forms of treatment. Uric acid, the end product of purine metabolism would actively participate in the pathophysiology of heart failure. However, there is no consensus about its action in cardiovascular disease. Serum uric acid would have a protective antioxidant activity. This action could help to reduce or counteract the processes that cause or appear as a result of heart failure. However, these protective properties would vanish in the intracellular environment or in highly hydrophobic areas such as atherosclerotic plaques and adipose tissue. This review discusses the paradoxical action of uric acid in the pathophysiology of heart failure.

Niveles aumentados de estrés oxidativo se asocian a disfunción endotelial periférica y respuesta vascular pulmonar disminuida frente a vasodilatadores en pacientes con hipertensión pulmonar / Increased oxidative stress are associated with peripheral endothelial dysfunction and diminished vascular response to vasodilators in pulmonary hypertensive patients

Introducción: La Hipertensión arterial pulmonar (HP) se caracteriza por remodelado vascular y disfunción endotelial. Evidencia experimental muestra que el estrés oxidativo juega un rol importante en la patogénesis de la HP. El rol del estrés oxidativo, su relación con la función endotelial periférica y con la respuesta vascular pulmonar a vasodilatadores en pacientes con HP no está aclarada. Objetivo: evaluar parámetros de estrés oxidativo y función endotelial periférica en pacientes con HP y estudiar su relación con la respuesta vascular pulmonar frente a vasodilatadores. Métodos: estudio transversal. Se incluyeron 14 pacientes con HP y 14 controles pareados por edad y sexo. En todos los sujetos se midieron: niveles plasmáticos de malondialdehido (MDA), superóxido dismutasa ligada a endotelio (eSOD) y xantino oxidasa (eXO). Vasodilatación dependiente de endotelio mediada por flujo en arteria braquial fue usada como marcador de función endotelial (FDD). Función ventricular derecha y reactividad del lecho vascular pulmonar frente a iloprost inhalado fueron evaluadas ecocardiográficamente en los pacientes con HP Resultados: Los pacientes con HP presentaron FDD disminuida versus los controles (2,8 +/- 0,6 vs 10,7 por ciento +/- 0,6, p< 0,01). Niveles de MDA y eXO aumentados (0,61 +/- 0,17 vs 0,34 +/- 0,15uM, p<0,01 y 0,039 +/- 0,005 vs 0,034 +/- 0,004 U/mL1, p=0,02 respectivamente) y actividad de eSOD disminuida (235,55 +/- 23 vs 461,41 +/- 33 ABC, p<0,01). Iloprost mejora significativamente el gasto cardíaco derecho y disminuye la resistencia vascular pulmonar en los pacientes con HP y este cambio se correlaciona con la actividad de eSOD (Rho: 0,61, p<0,01) y FDD (Rho: 0,63, p=0,01). Conclusiones: Pacientes con HP presentan parámetros de estrés oxidativo elevados y disfunción endotelial periférica La respuesta hemodinámica frente al uso de Iloprost se correlaciona con estos parámetros sugiriendo un rol en la HP cuyo valor clínico deberá ser evaluado.

Background: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is characterized by endothelial dysfunction and vascular remodeling. Several lines of experimental evidence indicate that oxidative stress plays an important role in the pathogenesis of PAH. The role of oxidative stress and its relation with peripheral endothelial function and pulmonary vascular response to vasodilators remains unknown. Aim: To evaluate whether systemic oxidative stress and endothelial dysfunction markers are associated with the response of the pulmonary vascular bed to inhaled vasodilators in PAH patients. Methods: Cross-sectional study Fourteen patients with PAH and 14 age and gender-matched controls were included. Systemic oxidative stress was assessed through plasma malondialdehyde (MDA), xanthine oxidase (eXO) levels and endothelial-bound superoxide dismutase (eSOD) activity Brachial artery endothelial-de-pendent flow-mediated vasodilation (FDD) was used to evaluate endothelial function. Right ventricular function and pulmonary vascular bed reactivity to inhaled vasodilators was determined with echocardiography in PAH patients. Results: Compared to controls, PAH patients showed impaired FDD (2.8 +/- 0.6 vs 10.7 percent +/- 0.6, p< 0.01), increased MDA and eXO levels (0.61 +/- 0.17 vs 0.34 +/- 0.15uM, p<0.01 and 0.039 +/- 0.005 vs 0.034 +/- 0.004 U/ mL1, p=0.02 , respectively) and decreased eSOD activity 235.55 +/- 23 vs 461.41 +/- 33 AUC, p<0.01). Iloprost significantly improved right cardiac output (RCO) and decreased pulmonary vascular resistance. The amount of change in RCO after iloprost inhalation correlated significantly with baseline eSOD activity and FDD (Rho: 0.61, p<0.01 and Rho: 0.63, p=0.01 respectively). Conclusions: PAH patients show increased oxidative stress and endothelial dysfunction markers. Response to inhaled iloprost is closely related with baseline endothelial function and oxidative stress parameters, suggesting an important role of these elements that re...

El tratamiento con atorvastatina reduce la actividad de xantina-oxidasa unida al endotelio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica: ¿un posible nuevo efecto pleiotrópico? / Treatment with atorvastatin reduces the activity of xanthine oxydase bound to endothelium in patients with chronic heart failure

El aumento en la actividad de la xantina-oxidasa unida al endotelio (XOec) puedeparticipar como un importante mediador de la disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca crónica (IC). Las estatinas son capaces de reducir el estrés oxidativo y restaurar la disfunción endotelial a través de mecanismos independientes de la reducción del colesterol. Sin embargo, el efecto de estos fármacos en la actividad de XOec es completamente desconocido. Nosotros estudiamos la hipótesis que atorvastatina durante 8 semanas reduce la actividad de XOec de manera independiente de los cambios en el colesterol. Metodología: Un total de 25 pacientes con IC (Fracción de eyección < 40 por ciento y Clase funcional NYHA II-III) recibieron placebo por 4 semanas, seguido por 8 semanas de atorvastatina 20 mg por día. Muestras desangre fueron recolectadas basalmente, 4 semanas y 12 semanas. La actividad de XOec y los niveles de ácido úrico fueron medidos por espectrofotometría.Resultados: El tratamiento con atorvastatina, pero no el placebo, redujo la actividad de ecXO (p<0.01), los niveles de ácido úrico (p<0.05), colesterol total (p<0.01), LDL-colesterol (p<0.01) y triglicéridos (p<0.05) sin cambios en los niveles de HDL-colesterol y creatinina. Además, no se encontraron correlaciones estadísticas entre la fracción de cambio de XOec y las fracciones de cambio de parámetros lipídicos. Conclusión: El efecto beneficioso a corto plazo de la atorvastatina en relación a la mejoría de la función endotelial demostrado en estudios previos, estaría asociado a una disminución en la actividad de XOec de una manera independiente a los cambios en el colesterol, lo que sugiere la presencia de un nuevo efecto pleiotrópico de las estatinas.

An increased activity of endothelium bound xanthine oxydase (XOeb) may play an important role as a mediator of endothelial dysfunction in chronic heart failure (CHF). Statins reduce oxydative stress and improve endothelial dysfunction through mechanisms unrelated to cholesterol lowering. However, the effect of statins on XOeb activity is unknown. We hypothesized that atorvastatin administered for 6 weeks would reduce XOeb independently of changes in serum cholesterol levels. Methods: 25 patients with CHF (NYHA class II or III with ejection fraction <40 percent received placebo for 4 weeks followed by atorvastatin, 20mg per day, for 8 weeks. Blood samples were obtained before statin administration and 4 and 12 weeks later. Spectrophotometry was used to determine XOeb and uric aced levels. Results: Atorvastatin, but not placebo, reduced XOeb activity (p<0.01), and uric acid (p<0.05), total cholesterol (p<0.01), LDL-cholesterol (p<0.01) and triglyceride levels (p<0.05). No changes were observed inHDL and creatinine levels. There was no correlation between XOeb changes and changes in the other lipid parameters. Conclusion: The known improvement in endothelial dysfuncion related to statin use previously reported is associated to a decrease in XOec activity independently of changes in cholesterol levels, suggesting a new pleiotropic effect of statins.

Interacción entre los polimorfismos del receptor ß1 y ß2 adrenérgico como predictor de riesgo de insuficiencia cardiaca crónica / Interactions between ß1 and ß2 adrenergic receptor polymorphisms as risk factors for chronic heart failure

Background: ß adrenergic receptors (AR) are highly polymorphic and important regulators of cardiovascular homeostasis. Among these, ß1 and ß2 AR regulate cardiac contractility and frequency and are important pharmacological targets. Aim: To evaluate genotype and gene-gene interaction between ß1-AR Arg389Gly and ß2-AR ArglSGly GlnZ7Gly and Thrl 64Ile polymorphisms, as risk factors for HF. Material and methods: Eighty chronic HF patients and eighty-eight controls matched by age and sex were genotyped for ß1 -AR Arg389Gly ß2-AR ArgWGly, GlnZ7Glu and Thr164Ile polymorphisms. Results: The presence of ß2-AR Glu afiele was a risk predictor for HF (odds ratio (OR) =2.81; 95 percent confidence intervals (CI) =1.49-5.31). Interactions that increased the risk for HF were found in patients carrying at least one of the ß2-AR Glu and ß2-AR Gly allele (OR =3.81; 95 percent CI =1.50-0.70) and ß2-AR Glu and ß1 -AR Gly allele combination (OR =5.51; 95 percent CI =2.19-13.86). Furthermore, the frequency of ß2-AR Glu allele was higher among patients with a history ofacute myocardial infarction (with infarction: 0.534, without: 0.313, p =0.01). Conclusions: ß2-AR Glu allele could be a risk predictor for HF. This risk could be enhanced by the additional presence of ß2-AR GlyW or ß1-AR Arg389 alleles. The frequency of ß2-AR Gln27 Glu allele was higher among patients with a history of myocardial infarction.

Inflamación y disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica / Inflammation and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure

Background: In chronic heart failure (CHF), endothelial dysfunction (ED) is a consequence of an imbalance of vascular tone regulating substances. The relationship between ED and inflammation has not been fully investigated. Aim: To assess the association between inflammation and ED in CHF. Material and methods: Forty two patients aged 56±14 years (80 percent male) with a CHF in functional capacity II-III (New York Heart Association) and an ejection fraction (FE) <40 percent were consecutively studied. Patients were classified according to the presence or absence of ED, evaluated by reactive vasodilation measured by ultrasound, after brachial artery compression. Circulating levels of highly sensitive C reactive protein (usCRP), tumor necrosis factor a (TNFá) and interleukin-6 (IL-6) were determined by ELISA. A group of 15 healthy subjects of similar age, were studied as controls. Results: Sixty seven percent of patients had ED. Compared to controls, patients with CHF had higher usCRP (0.58±0.4 and 4.9±7.1 mg/dl respectively, p <0.01) and IL-6 (1.38±0.06 and 3.1±1.7 mg/dl respectively, p <0.01). Compared to patients without ED, patients with CHF and ED had higher levéis of usCRP (3.0±0.4 and 6.0±5.7 mg/dl respectively, p <0.01) and TNFá (0.31±0.26 and 1.0±1.1 pg/ml, p =0.02). No differences in IL-6 were found between CHF groups. Conclusions: In CHF patients, the presence of ED was associated with increased levéis of inflammatory markers.

Estrés oxidativo e inflamación en insuficiencia cardiaca: Mecanismos de daño y alternativas terapéuticas / Oxidative stress and inflammation in heart failure: Mechanisms of damage and therapeutic alternatives

Despite advances in treatment, chronic heart failure still is associated with a poor prognosis and remains a leading cause of cardiovascular death. Cumulating evidence suggests that imbalances in redox state lead to a higher generation of reactive oxygen species. This phenomenon, along with pro-inflammatory cytokine activation and extra cellular matrix alterations with reactive fibrosis, play an important role in the pathogenesis and progression of heart failure, through the development of endothelial and myocardial dysfunction. The understanding of the underlying phenomena and the metabolic pathways involved will allow further development of therapies aiming to change the natural history of heart failure.

Superóxido dismutasa ligada al endotelio es un sensible marcador de estrés oxidativo y disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca / Endothelial linked superoxide dismutase is a sensitive marker of oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with congestive heart failure

Introducción: En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) existe activación neurohumoral que contribuye a la progresión clínica de la enfermedad y se ha asociado a aumento del estrés oxidativo (EO) y deterioro de la capacidad funcional. Pacientes con IC avanzada tienen niveles aumentados de malodihaldehido, un marcador de EO, pero niveles normales de enzimas antioxidantes. En la pared vascular, la enzima superóxido dismutasa ligada a endotelio (SODec) representa un importante sistema enzimático antioxidante que contribuye a la inactivación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y a la modulación del tono vascular. Objetivo: Estudiar el rol de SODec como marcador de EO en IC y su correlación con la función endotelial. Métodos: Estudiamos 20 pacientes con IC moderada (Clase II-III) con fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 por ciento. Se determinaron los niveles plasmáticos de MDA por sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico y los sistemas de defensa antioxidantes eritrocitarios SOD y catalasa (CAT) por espectofotometría. La enzima ecSOD se liberó de la superficie endotelial mediante la administración de heparina en bolo (5000 U) en la arteria braquial determinando su actividad en sangre venosa. La función endotelial se determinó mediante ecografía de arteria braquial para determinar la vasodilatación dependiente de endotelio. Se utilizó un grupo control de personas sanas pareadas por edad y sexo. Los resultados se expresan como promedio ± DES y en el análisis estadístico se utilizó t-Student y correlación lineal de Pearson. Resultados: Edad promedio de 59 ± 16 años, 17 hombres (85 por ciento). Nueve con etiología isquémica (45 por ciento). La FEVI fue de 33 ± 5 por ciento, el test de caminata de 6 minutos de 412 ± 90 m. Los niveles plasmáticos de MDA y de SOD y CAT eritrocitarios fueronsimilares en pacientes con IC y en grupo control. En los pacientes con IC encontramos una disminución significativa de la actividad de SODec (p< 0.001)...

IGF-1: un factor de crecimiento con acciones cardiovasculares pleiotrópicas / IGF-1: a growth factor with pleiotropic cardiovascular actions

El factor de crecimiento análogo a insulina tipo 1 (IGF-1) es un péptido relacionado estructural y funcionalmente con insulina que posee efectos mitogénicos y citoprotectores. Sus efectos biológicos dependen de la activación del receptor de IGF- 1 (IGF-1R), perteneciente a la familia de receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca y que se localiza en la superficie celular. IGF-1 es el principal mediador fisiológico de la hormona del crecimiento y dado que su gen se expresa en múltiplestejidos, este factor es clave en la comunicación endocrina, paracrina y autocrina. Recientes evidencias muestran que IGF- 1 ejerce variadas acciones pleiotrópicas en el sistema cardiovascular, destacándose sus efectos en la hipertrofia, muerte y regeneración celular. En el corazón, IGF-1 promueve su crecimiento, mejora su contractibilidad, facilita el metabolismode la glucosa, disminuye el nivel de insulina circulante, aumenta la sensibilidad a esta hormona, estabiliza el perfil lipídico y estimula la regeneración del músculo cardíaco. Evidencias clínicas y experimentales han mostrado que el deterioro de la función cardíaca se asocia a bajos niveles circulantes de IGF-1. Alteraciones tanto en los niveles de IGF-1 como en su sistema transduccional se consideran factores de riesgo para el desarrollo de distintas patologías cardíacas. Todosestos antecedentes destacan el papel del IGF-1 en cardioprotección y su potencialidad para el tratamiento de diversas patologías cardiovasculares. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en estos efectos prácticamente se desconocen. En esta revisión, junto con entregar antecedentes actualizados y críticos de las acciones cardiovasculares del IGF-1, se proyectan sus aplicaciones terapéuticas.

Autofagia del cardiomiocito: ¿un nuevo mecanismo de adaptación al estrés o de muerte celular? / Cardiomyocyte autophagy: a new adaptative mechanism to stress or new form of cell death?

Históricamente, la apoptosis y la necrosis han sido consideradas como las dos formas fundamentales de muerte celular. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que la muerte celular programada no está confinada sólo a la apoptosis sino que las células disponen de distintos mecanismos de autodestrucción, entre los que se cuenta la autofagia. Esta última se define como un proceso dinámico y programado que procede con el secuestro de proteínas citoplasmáticas y organelos enteros dentro de vacuolas de doble membrana, que se contactan y se fusionan con los lisosomas, formando los autolisosomas. Los elementos capturados en las vacuolas son degradados por proteasas lisosomales y removidos de la célula por exocitosis. La autofagia se describió inicialmente como un proceso fisiológico clave para la sobrevida celular en respuesta al estrés derivado de la privación de nutrientes. Además, la autofagia también se ha observado en algunas patologías cardiovasculares, especialmente aquellas asociadas a procesos de isquemia/reperfusión. En esta revisión se sintetiza el conocimiento actual de la autofagia, sus implicancias y proyecciones en el área cardiovascular.

La actividad de metaloproteinasa-9 se asocia a estrés oxidativo en el síndrome coronario agudo / Metalloproteinase-9 activity is associated with oxidative stress in acute coronary syndrome

Antecedentes: La metaloproteinasas (MMPs) son enzimas proteolíticas que participan en la inestabilidad de la placa aterosclerótica. En cultivos celulares, la actividad de metaloproteinasas-2 y 9 (MMP-2 y MMP-9) aumenta en presencia de radicales libres del oxígeno. En una experiencia preliminar en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) hemos encontrado una posible asociación entre ambos fenómenos. Objetivo: Evaluar la relación entre actividad de enzimas de degradación de la matriz extracelular y estrés oxidativo (EO) en el SCA. Métodos: Estudiamos en forma prospectiva a 40 pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST, puntaje TIMI ≥ 3 y alteraciones al electrocardiograma o elevación de Troponina I, que no presentaran un proceso inflamatorio. Se midió actividad de MMP-2 y MMP-9 (por zimografía en geles), malondialdehido (MDA) (mediante sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) y PCR ultrasensible (PCRus) (ELISA), al ingreso y al quinto día. Se utilizó test t de Student para muestras pareadas y correlación lineal de Pearson. Resultados: De los 40 pacientes, 31 fueron hombres, la edad promedio fue 61+/-12 (38-85) años, todos con elevación de Troponina I. El puntaje TIMI fue de 4 (3-7). El 85 por ciento de los pacientes presentaron elevación de PCRus al ingreso (15,0+/-28,7 mg/L) y ésta aumentó al día 5 (35,3+/-38 mg/L, p=0,01); los niveles plasmáticos de MDA se encontraron elevados al ingreso (1,54+/-0,75 µM/L) y descendieron al quinto día (1,04+/-0,32 µM/L, p<0,0001). Al quinto día, la actividad de MMP-9 cayó a un 74+/-27 por ciento del valor basal (p<0,0001). No se observó cambio en la actividad de MMP-2. Se demostró una correlación positiva entre las fracciones de cambio de MDA y MMP-9 (r=0,43, p<0,0001). Conclusiones: En pacientes con SCA se observa un aumento precoz en el grado de inflamación, actividad de MMP-9 y de EO...

Background: Metalloproteinases are proteolytic enzymes that participate in atherosclerotic plaque instability. In cellular cultures there is increased activity of metalloproteinases-2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) in the presence of free oxygen radicals. In a preliminary experience in patients with acute coronary syndrome (ACS) we have found a possible association between both phenomena. Objective: To evaluate the relation between activity of matrix degradation proteins and oxidative stress (OS) in acute coronary syndrome. Methods: Fourty patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome were prospectively studied. All had a TIMI risk score ≥ 3, ischemic changes on electrocardiogram or Troponin I elevation, without a concomitant inflammatory condition. We determined MMP-2 and MMP-9 activities (gel zymography), malondialdehyde (MDA) (thiobarbituric acid reactive species) and high sensitive C reactive protein (hsCRP) plasma levels at admission and 5 days later. Paired samples Student’ t test and Pearson’s lineal correlation were used for statistical analysis. Results: Of the 40 patients, 31 were male, mean age 61+/-12 years old (range 38-85), all of them with Troponin I elevation. The TIMI risk score was 4 (3-7). 85 percent presented hsCRP elevation (15.0+/-28,7 mg/L at admission and 35.3+/-38 mg/L at day 5). MDA plasma levels were increased at admission (1,54+/-0,75 µM/L) and diminished at day 5 (1,04+/-0,32 µM/L, p<0,0001). Compared to basal values, MMP-9 activity decreased to 74+/- 27 percent at day 5, (p<0,001). No significant change was observed in MMP-2 activity between both measurements. A significant positive correlation was found between change fractions of MDA levels and MMP-9 activity (r=0,43, p<0,0001). Conclusions: In patients with ACS we observed an early increase in inflammation markers, MMP-9 activity and OS. The correlation demonstrated between MMP-9 activity and OS suggests a common role of both phenomena in the pathophysiology...

Efectos del Carvedilol sobre la sincronía ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva / Effects of Carvedilol on ventricular synchrony in patients with congestive heart failure

Introducción: Carvedilol es un bloqueador adrenérgico que mejora el remodelamiento ventricular izquierdo y reduce la morbi-mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Esto podría estar relacionado con una corrección de la sincronía ventricular. Objetivo: Evaluar el efecto de Carvedilol sobre la sincronía en la contracción ventricular en pacientes con ICC. Métodos: Se estudiaron 30 pacientes con ICC estable, capacidad funcional NYHA (CF) II-III, fracción de eyección (FE) < 40 por ciento, los cuales estaban tratados en forma habitual. Se excluyeron pacientes usuarios de betabloqueadores o de marcapaso. Se realizó ventriculografía radioisotópica de equilibrio, al inicio y posterior a la terapia con Carvedilol por 6 meses, para evaluar la función sistólica y la sincronía ventricular. La sincronía interventricular fue calculada mediante la diferencia de promedio de fase de ambos ventrículos y la intraventricular usando la desviación estándar del análisis de fase. Resultados: La edad fue 55 ± 13 años, 71 por ciento hombres, 35 por ciento de etiología isquémica y 29 por ciento con bloqueo completo de rama izquierda (BCRI). Posterior a la terapia con Carvedilol (dosis promedio de 22 mg, rango de 6.25 – 50 mg/día) hubo una mejoría en la CF y en la distancia recorrida en 6 min (499 ± 18 m a 534 ± 17 m ). La FE mejoró de 24 ± 8.3 por ciento a 31 ± 11. 3 por ciento (p<0.001). En los pacientes con peor sincronía, bajo el percentil 50, mejoró la sincronía intraventricular (113 ± ms vs. 94 ± 38 ms, p=0.02) e interventricular (62.8 ± 7 ms vs. 39.4 ± 9 ms, p=0.02). Los pacientes con etiología no isquémica tuvieron una mejoría en la sincronía intraventricular (103.8 ± 7 ms vs 78.3 ± 12 ms, p=0.04) e interventricular (68.1 ± 9 ms vs. 35.3 ± 12 ms, p=0.02). En aquellos sin BCRI mejoró la sincronía intraventricular (112.1 ± 8 ms vs. 88.5 ± 11.2 ms, p=0.01). No hubo cambios significativos en pacientes con causa isquémica o con BCRI. Conclusiones: En pacientes con IC y disfunción ventricular izquierda, Carvedilol mejora la sincronía intra e interventricular. Estos efectos podrían estar relacionados a una acción favorable sobre el remodelamiento cardíaco.

Polimorfismos de los receptores -β adrenérgicos y su relación con el riesgo de insuficiencia cardiaca, etiología y prevalencia de infarto al miocardio / Polymorphysm of beta-adrenergic receptors and risk of heart failure, etiology and prevalence of myocardial infarction

Introducción: Los polimorfismos de los receptores ß-adrenérgicos (AR) influencian el grado de actividad del receptor. Los ßAR tienen un rol importante en la regulación de la contractilidad y podrían tener implicancias en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca (IC), como en su pronóstico y respuesta terapéutica. Objetivo: Evaluar los genotipos e interacciones genéticas entre los polimorfismos del ß1 y ßAR como predictores de riesgo de desarrollar IC, su relación con la etiología de la IC y prevalencia de infarto. Métodos: Se genotipificaron 80 pacientes con IC y 88 sujetos sanos por edad y sexo. Los pacientes con IC tenían FE<35 por ciento y CF II-IV de la NYHA. Los polimorfismos se determinaron amplificando por la Reacción de Polimerización en Cadena (PCR) los genes de los ßAR y analiz¨¢ndolos con enzimas de restricción (PCR-RFLP). Los datos se analizaron mediante los tests estadísticos c2, Fisher, regresión loguística y razón de disparidad. Los datos se ajustaron por edad y sexo. Las interacciones entre los polimorfismos ß1AR Arg389 →Gly, ß2Ar Gln27 →Glu y ß2AR Thr 164 →lle se evaluaron en función del riesgo a desarrollar ICC. Resultados: Las frecuencias de los genotipos ß2AR Gln27→Glu y 1 AR Arg389→Gly fueron diferentes en los sujetos con IC comparados con los controles. La presencia del ß2AR Glu27Glu pero no de la variante 1 AR Gly389Gly fue predictor de ICC (OR ajustado=2,81; Cl=1,49 a 5,31 para el 2AR Glu27Glu; p=0,001 y OR ajustado=0,58; Cl=0,13 a 2,53; p=0,466 para b1AR Gly389Gly). Se encontró una interacción entre los polimorfismos ß1AR Arg389Arg y los polimorfismos del ß2AR Arg16Arg, Gln27Gln, y Thr164Thr. Estas interacciones se asociaron a una reducción en el riesgo de IC (OR=0,25, Cl=0,09 a 0,69; p=0,009; OR=0,18, Cl=0,07 a 0,46, p<0,001 y OR=0,48, Cl=0,25 a 0,91, p=0,026, respectivamente). Además, en los pacientes con IC, la frecuencia del polimorfismo 2AR Glu27Glu se asoció con una mayor incidencia de infarto al miocardio (con infarto: 0,534, sin = 0,313, p=0,01). Conclusiones: La variante Glu27Glu del ß2AR fue un predictor de IC, los polimorfismos del ß2AR Arg16Arg, Gln27Gln, y Thr164Thr y 1AR Arg389Arg se asociaron a una disminución del riesgo de ICC. El genotipo y frecuencia del alelo ß2AR Gln27 ----- Glu se relacionó a la etiología de la ICC y con la prevalencia de infarto al miocardio. Estos hallazgos pueden ser relevantes en la predicción de riesgo de ICC, su pronóstico y respuesta terapéutica.

Inflamación y estrés oxidativo en el síndrome coronario agudo: ¿dos fenómenos relacionados? / Inflammation and oxidative stress in acute coronary syndromes: two related phenomena?

Antecedentes: Hemos descrito un incremento en el estrés oxidativo (EO) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), relacionado con el fenómeno de isquemia-reperfusión. La inflamación es otra potencial fuente de especies reactivas de oxígeno. Objetivo: Evaluar la relación entre inflamación, determinada mediante proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) y enzimas de la matriz extracelular, y el nivel de estrés oxidativo en el SCA. Métodos: se estudió en forma prospectiva a pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST de alto riesgo. Se determinó niveles de PCRus al ingreso, actividad de metaloproteinasa-9 (MMP-9), niveles séricos de malondialdehido (MDA), y de péptido natriurético cerebral (proBNP), al primer y quinto día, estableciendo la correlación entre estas variables en el tiempo. Resultados: Se incluyó a 10 pacientes: 7 hombres, edad 63±10 años (50-80 años), 8 con elevación de enzimas miocárdicas. El puntaje TIMI fue 5 (3-6). Todos presentaron elevación de PCRus antes de las 24 horas (26,5±51 mg/L). Los niveles de MMP-9 estaban normales y los niveles plasmáticos de MDA estaban elevados al ingreso (1,25±0,55μM/L). Tanto MMP-9 como MDA disminuyeron en forma significativa al quinto día (p=0,02 y p=0,009 respectivamente). Hubo una estrecha correlación entre la disminución de MDA y MMP-9 (r=0,95, p<0,05). No hubo correlación entre la modificación de los valores de MDA y proBNP (r=0,36) ni entre MMP-9 y proBNP (r=0,33). Conclusión: En el SCA habría inicialmente aumento de la inflamación y EO. Las reducciones de ambos fenómenos parecen estar relacionadas. Estos hechos apoyan la asociación entre inflamación y EO en el SCA.

Variantes genéticas de los receptores adrenérgicos y enfermedades cardiovasculares / Genetic variants of the adrenergic receptors and cardiovascular diseases

El proyecto Genoma Humano ha logrado descifrar la secuencia completa del genoma, aportando una herramienta única para el estudio de la genética humana. Sin embargo, se ha observado cada vez más frecuentemente la aparición de variantes genéticas, o polimorfismos, en cada uno de los genes estudiados. Como reguladores claves de diversos sistemas, los receptores adrenérgicos proveen un sistema único para explorar una posible relación entre los polimorfismos del receptor y la respuesta a fármacos y susceptibilidad o progresión de las enfermedades cardiovasculares. Los adrenoreceptores pertenecen la superfamilia de los receptores con siete dominios de transmembrana que producen su efecto a través del acoplamiento con distintas proteínas G. Hasta la fecha se han identificado varios subtipos de adrenoreceptores alfa sub 1A, alfa sub 1B, alfa sub 1D, alfa sub 2A, alfa sub 2B, alfa sub 2C ß1, ß2, ß3 y ß4. Este artículo provee una visión general de los polimorfismos existentes en los receptores adrenérgicos y su relación con las enfermedades cardiovasculares

Sistemas de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca / Signaling mechanisms in cardiac hypertrophy

Los cardiomiocitos son células terminalmente diferenciadas que cesan de dividirse inmediatamente después del nacimiento. Esto hace del corazón un órgano muy vulnerable a eventos isquémicos, tóxicos e inflamatorios. La sobrecarga hemodinámica induce hipertrofia cardíaca, produciendo un aumento de sarcómeros y del volumen celular. Aunque la hipertrofia es inicialmente beneficiosa, aumentando el gasto cardíaco, finalmente es deletérea, generando cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. El estiramiento mecánico de los cardiomiocitos activa la expresión de genes hipertróficos y de factores de crecimiento cardíacos (agonistas adrenérgicos, Ang II, ET-1, IGF-1, CT-1, FGF-2, TGF-ß, hormonas tiroideas, TNF-alfa, LIF). Estos factores humorales activan diversas vías transduccionales responsables de la expresión de genes hipertróficos. Estas vías son: proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), proteína kinasa C (PKC), proteína kinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y calcineurina. Las MAPKs (ERK, JNK y p38-MAPK) se activan por fosforilación secuencial en cascada. La PKC se activa por receptores acoplados a la proteína Gq. Ambas vías se interrelacionan y controlan factores transcripcionales responsables de la hipertrofia. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de CA2+ y CaM que desfosforila y activa a NFAT3. La CaMK activa a MEF2 al disociarlo de una desacetilasa de historia tipo II. MEF2 y NFAT3 son factores transcripcionales que controlan la expresión de genes hipertróficos. El uso combinado de la manipulación mecánica/quirúrgica, animales transgénicos, adenovirus modificados genéticamente e inhibidores químicos farmacológicos, han contribuido a dilucidar las vías transduccionales involucradas en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, recién se están empezando a vislumbrar los mecanismos por los cuales las distintas vías conversan entre sí. Sólo entendiendo la compleja interrelación de las múltiples vías transduccionales se podrán diseñar fármacos que permitan controlar el proceso hipertrófico