Efecto del compuesto N-2,6-dicloro-aralquil-2-Aminoindano en la conducta estereotipada de ratas. Acción dopaminérgica selectiva central sobre los ganglios basales más que en las estructuras límbicas / Effect of the compound N-2,6-dichloro-aralkyl-2-aminoindane on the stereotyped behavior of rats. Selective action on the central dopaminergic system in the basal ganglia over limbic structures

Resumen La dopamina 1, está implicada en trastornos neurodegenerativos que afectan al sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad de Parkinson, entre otros. Aunque no se dispone aún de ningún fármaco capaz de prevenir, detener o curar la progresión de estas enfermedades, son numerosos los compuestos que han sido diseñados, sintetizados y evaluados farmacológicamente, que han aportado las generalizaciones farmacofóricas del receptor dopaminérgico, necesarias para la búsqueda de un fármaco capaz de mejorar o curar estas patologías. Los derivados 2-aminoindano-N-aralquílicos han mostrado tener actividad selectiva en el sistema dopaminérgico central, de modo tal que los compuestos clorhidratos de N-[(2,4-diclorofenil)-1-metil- etil]-2-aminoindano 2 y N-[(3,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-2-aminoindano 3 demostraron tener actividad agonística mediada por mecanismos dopaminérgicos centrales. Con el propósito de contribuir en la búsqueda de nuevos fármacos que permitan restablecer la homeostasis de la transmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson, el compuesto N-2,6-dicloro-aralquil-2-aminoindano 4 fue diseñado a través de estrategias de la química medicinal, que contienen las aproximaciones farmacofóricas de los profármacos. La evaluación farmacológica del compuesto 4, en la conducta estereotipada en ratas macho de la cepa Sprague Dawley, demostró tener actividad agonística a través de la activación de los mecanismos dopaminérgicos centrales y mostró mayor selectividad en las respuestas de conductas estereotipadas propias de los ganglios basales sobre las respuestas conductuales propias de las estructuras límbicas.

Abstract Dopamine 1 is involved in neurodegenerative disorders affecting the central nervous system (CNS), such as Parkinson's disease. Despite the absence of some available drugs capable of preventing, stopping or curing the progression of such diseases, there are numerous compounds designed, synthesized, and pharmacologically tested which give rise to pharmacophoric generalizations about the dopaminergic receptor required for the search of a drug able to improve or cure those pathologies. N-aralkyl-2-aminoindane derivatives have shown selective activity in the central dopaminergic system. Both the N-[(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 2 and N-[(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 3 showed an agonistic activity mediated by central dopaminergic mechanisms. To contribute to the search of new drugs able to re-establish homeostasis in the dopaminergic transmission in Parkinson's disease, the compound N-2,6- dichloro-aralkyl-2-aminoindane 4 was designed through medicinal chemistry strategies that contain pharmacophoric approximations of prodrugs. The pharmacological evaluation of compound 4 in the stereotyped behavior of male Sprague Dawley rats showed agonistic activity through the activation of central dopaminergic mechanisms and a higher selectivity in the responses of stereo- typed behavior characteristic of the basal ganglia over the typical responses from limbic structures.

Neuroactive venom compounds obtained from Phlogiellus bundokalbo as potential leads for neurodegenerative diseases: insights on their acetylcholinesterase and beta-secretase inhibitory activities in vitro

Spider venom is a rich cocktail of neuroactive compounds designed to prey capture and defense against predators that act on neuronal membrane proteins, in particular, acetylcholinesterases (AChE) that regulate synaptic transmission through acetylcholine (ACh) hydrolysis - an excitatory neurotransmitter - and beta-secretases (BACE) that primarily cleave amyloid precursor proteins (APP), which are, in turn, relevant in the structural integrity of neurons. The present study provides preliminary evidence on the therapeutic potential of Phlogiellus bundokalbo venom against neurodegenerative diseases. Methods Spider venom was extracted by electrostimulation and fractionated by reverse-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) and characterized by matrix-assisted laser desorption ionization-time flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS). Neuroactivity of the whole venom was observed by a neurobehavioral response from Terebrio molitor larvae in vivo and fractions were screened for their inhibitory activities against AChE and BACE in vitro. Results The whole venom from P. bundokalbo demonstrated neuroactivity by inducing excitatory movements from T. molitor for 15 min. Sixteen fractions collected produced diverse mass fragments from MALDI-TOF-MS ranging from 900-4500 Da. Eleven of sixteen fractions demonstrated AChE inhibitory activities with 14.34% (± 2.60e-4) to 62.05% (± 6.40e-5) compared with donepezil which has 86.34% (± 3.90e-5) inhibition (p > 0.05), while none of the fractions were observed to exhibit BACE inhibition. Furthermore, three potent fractions against AChE, F1, F3, and F16 displayed competitive and uncompetitive inhibitions compared to donepezil as the positive control. Conclusion The venom of P. bundokalbo contains compounds that demonstrate neuroactivity and anti-AChE activities in vitro, which could comprise possible therapeutic leads for the development of cholinergic compounds against neurological diseases.(AU)

Evaluación de la adhesión de sistemas adhesivos de grabado total en esmalte dental bovino usando un agente desproteinizante: un estudio in vitro / Evaluation of adhesion of total etch adhesive systems on bovine dental enamel using a deproteinizing agent: an in vitro study

Introducción: Hoy en día, la mayoría de los pacientes requieren tratamiento de ortodoncia fija convencional, la cual utiliza procedimientos adhesivos afines con la superficie amelodentinaria. Aunque existen diferentes técnicas adhesivas que pueden ofrecer adecuados niveles de resistencia al desalojo, el uso del hipoclorito de sodio (NaClO) como agente desproteinizante no ha sido bien definido en materiales de cementación en aparatología ortodóncica convencional. Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar los niveles de resistencia al desalojo con pruebas de microtensión y análisis topográfico con microscopia electrónica de barrido. Material y métodos: 20 bloques de esmalte bovino fueron expuestos superficialmente a soluciones acondicionadoras (ácido ortofosfórico al 37%) con y sin agente desproteinizante (NaClO al 5.25%); finalmente, brackets individuales de ortodoncia fueron cementados con sistemas adhesivos y resinas compuestas de casas comerciales (Ormco y 3M). Las pruebas de resistencia al desalojo fueron realizadas con una máquina de fuerzas universales y el análisis topográfico con microscopia electrónica de barrido. Resultados: El uso del NaClO al 5.25% y la marca Ormco tuvieron estadísticamente los mejores niveles de adhesión que el grupo sin desproteinización y la casa comercial 3M, respectivamente. La topografía adamantina expuesta al agente desproteinizante mostró características de superficie relacionadas con el patrón de grabado tipo I. Conclusión: El uso de un agente desproteinizante (NaClO 5.25%) así como una marca comercial (Ormco) en particular podrían definir el aumento en los niveles de adhesión en superficies adamantinas con aparatología ortodóncica convencional (AU)

Introduction: Nowadays, patients require conventional fixed orthodontic treatment, which uses adhesive procedures related to the dentinal denture surface. Although there are different adhesive techniques that can offer adequate levels of bonding resistance, the use of NaClO as a deproteinizing agent has not been well defined in cementing materials in conventional orthodontic appliances. Objective: The objective of this study was to determine the levels of bond resistance using micro tension tests and topographic analysis with scanning electron microscopy. Material and methods: Twenty-blocks of bovine enamel were exposed superficially to conditioning solutions (37% orthophosphoric acid) with and without deproteinizing agent (5.25% NaClO); finally, individual orthodontic brackets were cemented with adhesive systems and resin composites of different trademarks (Ormco and 3M). Bonding resistance tests were performed with a universal force machine and topographic analysis was made with scanning electron microscopy. Results: The use of 5.25% NaClO and the Ormco brand had statistically better levels of adhesion than the group without deproteinization and the 3M brand, respectively. Adamantine topography exposed to the deproteinizing agent showed surface characteristics related to the type I etching pattern. Conclusion: The use of a deproteinizing agent (NaClO 5.25%) as well as a trademark (Ormco) in particular conditions could define the increase in adhesion levels on adamantine surfaces with conventional orthodontic appliances (AU)

Late stillbirth due to listeriosis

Listeriosis is a sporadic infectious disease, which affects high-risk populations, such as the elderly, pregnant women, newborns, and immunocompromised patients. During pregnancy, listeriosis usually presents like a mild non-specific infection, but it may be responsible for fetal loss, preterm labor, early onset neonatal sepsis, and neonatal death. We report the case of a late stillbirth secondary to maternal chorioamnionitis. Listeria monocytogenes was isolated from the amniotic fluid and the fetal pleural fluid. The fetal autopsy revealed a disseminated inflammatory response with multi-organ involvement. This case illustrates the importance of the prevention and the diagnosis of listeriosis during gestation and may help us to understand the physiopathology of fetal loss due to listeriosis.

Parálisis facial neonatal: identificación del virus del herpes simple 1 en el líquido cefalorraquídeo. Caso clínico / Neonatal facial palsy: Identification of herpes simplex virus 1 in cerebrospinal fluid. Case report

En los neonatos, la parálisis facial es muy infrecuente y, por lo general, diagnosticada al nacer. Se presenta el primer caso de parálisis facial neonatal con identificación del virus del herpes simple 1 en el líquido cefalorraquídeo. Un varón de 35 días de vida acudió a Urgencias por la desviación de la comisura bucal hacia la izquierda y la ausencia de cierre del ojo derecho, sin sintomatología infecciosa ni antecedentes relevantes. La exploración física fue compatible con parálisis facial periférica. Las exploraciones complementarias de urgencia (hemograma, bioquímica, coagulación y citoquímica de líquido cefalorraquídeo) fueron normales. Fue ingresado con prednisolona oral y aciclovir intravenoso. La resonancia magnética craneal fue normal. A las 48 horas, se recibió el resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa para el virus del herpes simple 1 en el líquido cefalorraquídeo. Con evolución favorable, completó 7 días de prednisolona oral y fue dado de alta tras 21 días de aciclovir intravenoso, con exploración neurológica previa normal.

Neonatal facial palsy is very uncommon and is generally diagnosed at birth. We present the first published case of neonatal facial palsy with identification of herpes simplex virus 1 in cerebrospinal fluid. A 35-day-old male was presented at the Emergency Department with mouth deviation to the left and impossibility of full closure of the right eye. There were no symptoms of infection or relevant medical history. Physical examination was compatible with peripheral facial palsy. Studies performed at admission were normal (blood count, biochemical analysis and coagulation blood tests and cerebrospinal fluid analysis). The patient was admitted on oral prednisolone and intravenous aciclovir. Cranial magnetic resonance was normal. Polymerase chain reaction test for herpes simplex virus 1 in cerebrospinal fluid was reported positive after 48 hours of admission. Patient followed good evolution and received prednisolone for 7 days and acyclovir for 21 days. At discharge, neurological examination was normal.

Novedosos agentes dopaminérgicos centrales derivados del 2-aminoindano-4,7 disustituido atípico. Síntesis y perfil farmacológico central / Novel central dopaminergic agents derived from atypical di-substituted 2-aminoindane-4, 7. Synthesis and central pharmacological profile

En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente. A pesar de ello, no se ha logrado obtener un fármaco capaz de mejorar o curar las patologías que involucran la regulación dopaminérgica en el sistema nervioso central tales como la Enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, entre otras. Tomando en consideración el término de “farmacóforo atípico” y a partir del compuesto 5, se incorporó el fragmento aralquil y se sintetizaron los compuestos 10, 11, 13a-h y 14a-h. Tanto los compuestos 10 y 13a-h bajo su forma metoxilada como los compuestos 11 y 14a-h bajo su forma fenólica, fueron evaluados farmacológicamente para determinar su actividad agonística y antagonística sobre el sistema dopaminérgico central. Para ello se determinó el efecto de la inyección intracerebroventricular de dichos compuestos sobre el balance hidromineral y la conducta estereotipada en ratas. Los resultados de la evaluación farmacológica preliminar muestran una acción central a través de mecanismos dopaminérgicos, siendo que los compuestos 10, 11, 13d-h y 14a mostraron respuestas como agonistas, mientras que los compuestos 14b-h, tuvieron respuestas como antagonistas.

In recent decades, many compounds with central dopaminergic activity have been designed, synthesized and evaluated pharmacologically. However, it has not been possible to obtain a drug able to improve or cure diseases involving dopaminergic regulation in the central nervous system, such as Parkinson’s disease and schizophrenia, among others. Taking into consideration the term “atypical pharmacophore” and from the compound 5, the aralkyl fragment was incorporated, and the compounds 10, 11, 13a-h and 14a-h were synthesized. Both the compounds 10 and 13a-h under its methoxylated form and the compounds 11 and 14a-h under the phenolic form, were evaluated to determine their pharmacologically agonistic and antagonistic effects on central dopaminergic activity. For this, the effect of intracerebroventricular injection of said compounds on the hydromineral balance and stereotyped behavior in rats, was determined. The results of the preliminary pharmacological evaluation show a centrally acting action through dopamine mechanisms, in which the compounds 10, 11, 13d-h and 14a showed responses as agonists, whereas compounds 14b-h, had responses as antagonists.

Parálisis cerebral infantil / Cerebral palsy

La parálisis cerebral infantil (PCI) es un síndrome cuyo origen está localizado en el Sistema Nervioso Central (SNC), primera neurona o neurona motora superior; eso implica que casi todos los niños con PCI presentan, además de los defectos de la postura y movimiento,otros trastornos asociados. Es la causa más frecuente de discapacidad motriz en la edad pediátrica. Han transcurrido casi 2 siglos de estudios sobre PCI. La frecuencia de PCI en los países desarrollados afecta a 1,2 – 2,5 de cada 1.000 Recién nacidos vivos (RNV), enVenezuela no se cuenta con estadísticas. El peso y la edad de gestación son los factores más relacionados con la presencia de PCI. Es deplorable la carencia de estudios neuropatológicos relevantes y confiables. Los mecanismos íntimos de su etiopatogenia sondesconocidos. La clasificación más útil es la clínica. Este síndrome debe ser sospechado lo más temprano posible (antes de 18 meses). Su diagnóstico es clínico (historia clínica y exploración), intentando siempre buscar su origen y hacer un seguimiento neuroevolutivohasta los 7 años de vida. Descartar enfermedades neurodegenerativas y metabólicas, igual que enfermedades neuromusculares (neurona motora inferior). El tratamiento debe ser integral, multi-interdisciplinario planificado y coordinado, teniendo como objetivo mejorar la calidad de vida de estos niños. Prevenir embarazos precoces, consanguinidad, incumplimiento del control prenatal y desnutrición materna. En la actualidad más del 90% de los niños con PCI sobreviven hasta la edad adulta.

The ICP (infant cerebral palsy) is a syndrome whose origin is located in the Central Nervous System (CNS), first neuron or upper motor neuron, that means that almost all children with ICP also exhibit defects of posture, movement and other associated disorders. It is the most common cause of physical disability in children. It has been nearly two centuries of studies on ICP. The frequency of ICP in developed countries affecting 1.2 - 2.5 in 1000 live births; in Venezuela we do not have statistics. The weight and gestational age are the more common factors related to the presence of ICP, is deplorable the lack of relevant and reliable neuropathological studies. The precise mechanisms underlying its pathogenesis are unknown. The most useful classification is the clinic. This syndrome should be suspected asearly as possible (before 18 months). The diagnosis is clinical (clinical history and examination), always trying to find its origin and a neurodevelopmental tracing up to 7 years. Dismiss neurodegenerative and metabolic diseases, as well as neuromuscular diseases (lower motor neuron). The treatment must be integral, planned, coordinated, multi and interdisciplinary. The objective must be to improve thequality of life of these children, preventing early pregnancy, consanguinity, breach of prenatal control and maternal malnutrition. Nowdays over 90% of children with ICP survive into adulthood.

Pantoea agglomerans: ¿un nuevo patógeno en la unidad de cuidados intensivos neonatales?: a new pathogen at the neonatal intensive care unit? / Pantoea agglomerans

La sepsis tardía es especialmente frecuente en los recién nacidos pretérmino, y los bacilos gramnegativos son responsables de los casos más graves con una elevada mortalidad asociada. Pantoea agglomerans es un bacilo gramnegativo que pocas veces se ha descrito como patógeno en el ser humano, menos aún en el recién nacido. Se presenta el caso clínico de un recién nacido pretérmino que sufrió una sepsis fulminante por Pantoea agglomerans en una unidad de cuidados intensivos neonatales. Hasta la fecha no se ha descrito ningún caso de sepsis por P. agglomerans en esta población en España.

Late-onset sepsis is very frequent among preterm infants and cases due to Gram negative pathogens have elevated morbidity and mortality. Pantoea agglomerans is a Gram negative organism which has been rarely reported causing disease in humans. We present a case of P. agglomerans late-onset fulminant sepsis in a preterm newborn at a neonatal intensive care unit. Up to date none P. agglomerans sepsis has been reported among this population in our country.

Síndrome de Cockayne: informe de dos casos clínicos y revisión de la literatura / Cockayne syndrome: report of two clinical cases and review of the literature

Introducción: el síndrome de Cockayne es un trastorno genético autosómico recesivo, caracterizado por detención del crecimiento, retraso del desarrollo, envejecimiento prematuro y fotosensibilidad. La prevalencia es de 1/100.000 nacidos vivos; es más frecuente en el sexo masculino con una relación 3:1. Desde el punto de vista genético se han descrito dos grupos: A: mutación del gen CSA (CKN1, ERCC8) en el cromosoma 5q12; B: mutación del gen CSB (ERCC6) en el cromosoma 10q11. Presentamos dos casos diagnosticados sobre bases clínicas pero en los que carecemos de estudios genéticos. Caso 1. Niña escolar producto de padres consanguíneos quien desde el nacimiento presenta hipotonía e hipomotilidad, retardo global del desarrollo, déficit pondoestatural, cara envejecida, rasgos dismórficos, fotosensibilidad, espasticidad e hipoacusia neurosensorial y hallazgos tomográficos característicos del síndrome. Actualmente está en rehabilitación. Caso 2. Adolescente de sexo femenino con crisis convulsivas desde los dos meses, poco progreso en el desarrollo psicomotor y pondoestatural, rasgos dismórficos y cara envejecida, hipoacusia neurosensorial bilateral, distonías repetitivas; en varias oportunidades sufrió procesos infecciosos respiratorios uno de los cuales, con neumonía bilateral, la llevó a la muerte a los 14 años. Conclusión: se presentan estos casos y se revisa la literatura para llamar la atención sobre este síndrome de modo que se lo sospeche tempranamente en pacientes con retardo del desarrollo psicomotor, envejecimiento prematuro y fotosensibilidad. El diagnóstico temprano es la base para brindar consejería genética a los padres.

Introduction: Cockayne syndrome is an autosomal, recessive genetic disorder, characterized by poor growth, development impairment, premature aging, and photosensitivity. Prevalence is 1/100.000 live births, and it is more frequent in males with a ratio of 3:1. From the genetic point of view two groups have been described: Group A: mutation of the CSA gene (CKN1, ERCC8) on chromosome 5q12. Group B: mutation of the CBS gene (ERCC6) on chromosome 10q11. We report two cases that were diagnosed solely on clinical bases because no genetic studies were available. Case 1. A school-girl, born from consanguineous parents. Since birth she has suffered from hypotonia and hypomotility. She has development delay, low weight and height gain, aged face, dysmorphic features, photosensitivity, spasticity, sensorineural hearing loss, and typical findings in the CT scan. She is currently on rehabilitation. Case 2. A female teenager with seizures from the age of two months; she made slow progress in psychomotor development, and had low weight and height gain. Her features were dysmorphic and her face aged. She had bilateral sensorineural hearing loss, and repeated dystonias. She suffered from repeated respiratory infections and died, aged 14, from respiratory failure secondary to bilateral pneumonia. Conclusion: We report these two cases and a review of the literature in order to attract attention to Cockayne syndrome so that early diagnoses can be made in children with psychomotor development delay, premature aging and photosensitivity. Early diagnoses are the basis for genetic counseling.

Corrección transatrial-transpulmonar de la tetralogía de Fallot / Transatrial-transpulmonary correction of tetralogy of Fallot

Los inconvenientes técnicos y la morbi-mortalidad relacionada con dos operaciones en la reparación clásica en dos tiempos ha conducido a varios grupos de cirujanos a corregir esta enfermedad de etapas tempranas. Nosotros presentamos 19 niños con tetralogía de Fallot (T.F.) operados entre julio de 1988 y agosto de 1992: 11 hombres y 8 mujeres con edades entre 11 meses y 11 años sin cirugía previa. El cateterismo preoperatorio reveló un gradiente en resección a través de la aurícula derecha, en combinación con una arteriotomía pulmonar, con cierre de comunicación interventricular por este mismo medio. Un paciente falleció con hipertensión pulmonar severa. El resto se encontraba en buenas condiciones, en clase funcional I-II de la NYHA, sin necesidad de medicamentos, a 23.1 meses de seguimiento en promedio, con gradiente transinfundibular menor de 21 mm Hg. El ecocardiograma bidimensional demostró regurgitación pulmonar en 44.9 por ciento de los casos: sólo en 3 de ellos moderada y en ninguno severa. La reparación transatrial-transpulmonar de la T.F. evita las consecuencias hemodinámicas secundarias a la corrección transanular y ventriculotomía, preserva la función ventricular y reduce la posibilidad de falla derecha en el postoperatorio temprano. Es aplicable a muchos de estos casos incluyendo además aquellos con origen anómalo de las arterias coronarias, en especial la descendente anterior que cruza la cara anterior del ventrículo derecho