Marcado con 99m de liposomas convencionales y su evaluación biológica / 99mTc-labeling and biological evaluation of conventional liposomes

Introducción. Los liposomas son sistemas supramoleculares autoensamblables preparados ad hoc, compuestos de fosfolípidos y colesterol, diseñados para transporte de fármacos o radionucleidos. El 99mTc es el radionucleido más empleado por sus propiedades físicas apropiadas para la adquisición de imágenes y estudios en pacientes en el área de medicina nuclear (emisor gamma puro con E = 140 KeV , t1/2 = 6 horas). Objetivo. Evaluar la potencialidad de liposomas convencionales marcados con 99mTc como agente de diagnóstico de procesos tumorales. Método. La composición estudiada es: fosfatidilcolina, dioleilfosfatidiletanolamina y colesterol (1.1:0.4:1 relación molar). Se utilizó como agente reductor SnF2, en diferentes cantidades para optimizar el marcado. La pureza radioquímica y eficiencia de marcado se evaluaron con sistemas cromatográficos ITLC-SG FM NaCl 0,9 por ciento, ITLC-SG FM Piridina:ácido acético:agua (3:5:1.5 v/v). Se adquirieron imágenes a 1 h post inyección de los liposomas en ratones sanos y portadores de tumor mamario espontáneo. Resultados. El liposoma marcado mostró estabilidad durante 24 h, siendo la cantidad óptima de reductor 138 ug. La mejor captación en tumor fue a 1 h post administración del radiofármaco en los estudios centellográficos. Conclusiones. El método optimizado permite obtener liposomas marcados con 99mTc en forma sencilla, eficiente y estable. Estos radiofármacos mostraron un comportamiento fiscoquímico y biológico adecuado como agentes de diagnóstico tumoral requiriéndose estudios posteriores para su confirmación.

Background. Liposomes are self-assembled supramolecular systems, composed by phospholipids and cholesterol, designed for the transportation of drugs or radionuclides. Physical properties of 99mTc (pure gamma emitter with E = 140 KeV, t1/2= 6 hours) makes it useful for scintigraphic imaging. Purpose. The goal of this study was to evaluate 99mTc labeled conventional liposomes as potential diagnostic agents for malignant lesions. Methods. The studied liposome composition was hosphatidylcholine: dioleilphosphatidylcholine: cholesterol (1.1:0.4:1molar rate). In order to optimize the labeling, SnF2 was used as reducing agent. Radiochemical purity and labeling efficiency were evaluated using ascending thin layer chromatography. Scintigraphy images were obtained at 1 hour post-injection of labeled liposomes to healthy mice and with spontaneous breast tumors. Results. Labeled liposomes showed stability during 24 hours, being 138 ug the optimal amount of reducing agent for the technique used. Conclusions. The described method allows the production of 99mTc labeled liposomes in a simple, efficient and stable way. The radiopharmaceutical showed a physicochemical and biological behavior that allows its potential use as a tumor imaging agent, although further studies are required to confirm this issue.

Diseño de liposomas para el transporte de diclofenac sódico / Design of liposomes as carriers for sodium diclofenac

El objetivo de este trabajo es diseñar y preparar liposomas convencionales que contengan un fármaco anfifílico. Para ello, se diseñó una formulación de este tipo de liposomas preparados mediante el método de agitación manual. La optimización de la distribución de tamaño liposomal se realizó por dos métodos: sonicación y extrusión. Este último generó liposomas de menor diámetro medio y menor rango de diámetros, siendo el de elección para obtener liposomas de un fármaco anfifílico modelo (diclofenac sódico). Su incorporación se realizó en la membrana lipídica y en el volumen acuoso de los liposomas, y en cada caso se compararon los porcentajes de captura y distribución de tamaños. Ambas determinaciones resultaron similares para los dos tipos de liposomas. También se determinó la cesión de ambos tipos de diclofenac liposomal y se compararon entre ellas con una solución del fármaco libre. Las cesiones de los dos tipos de diclofenac liposomal fueron comparables mientras que ambas difirieron significativamente de la del fármaco libre.

The goal of this work is to design and prepare conventional liposomes containing an amphiphillic drug. Conventional liposomes were prepared by hand shaken method.The liposomal distribution size was optimized by sonication and extrusion. Extrusion produced the lower mean diameter and the lower diameter range, so it was chosen for the preparation of liposomes containing a model amphiphilic drug (sodium diclofenac). The drug encapsulation was performed in the liposomes lipidic bilayer and in the aqueous volume. The capture percentage and size distribution were compared for each case. Both determinations were similar for both kinds of liposomes. The cession was determined for each kind of liposomes containing diclofenac and compared between them and a solution of free drug. The cessions were similar for both liposomal formulation and they were very different from free drug cession.

Actual bioavailability of divalproex sodium extended-release tablets and its clinical implications

Divalproex sodium extended-release dosage form (divalproex-ER) has been promoted as innovative formulation for the treatment of epilepsy and manic disorders, and for migraine headache prevention, with the advantage of being dosing once a day. Due to a significant decreasing in the peak-trough fluctuation of plasma valproic acid levels, in comparison with the twice-daily dosing of conventional delayed-release formulations (divalproex-DR), concentration-dependent side effects would be prevented. However the main constraint for divalproex-ER usage is the need to be administered in a higher daily dose, because of its lower bioavailability, in order to prevent eventual breakthrough seizures when patients are switched from the twice-daily divalproex DR regimen. Taking into account free plasma drug levels, divalproex ER/DR relative bioavailability could be assessed as low as 75 percent in fasting condition. In order to overcome the need of increase divalproex-ER daily dose, maintenance of the twice-daily regimen is suggested. Divalproex-ER administered every 12 hours not only increases steady state trough concentration to a higher value in comparison with divalproex-DR, avoiding inefficacy of the treatment, but also achieves the safest manner to treat patients with valproic acid because of reaching practically a plateau profile of drug levels.

Divalproato de sodio de liberación prolongada (divalproex-ER) es un producto innovador que ha sido promovido tanto para el tratamiento de la epilepsia y de los desórdenes maníacos como también para la prevención de la migraña, con la ventaja de poder administrarse una sola vez al día. Dado que la fluctuación de niveles plasmáticos de ácido valproico resulta menor que la originada por la administración dos veces al día del producto convencional de liberación retardada (divalproex-DR), se estarían previniendo los efectos secundarios dependientes de la concentración del fármaco. Sin embargo, y considerando la menor biodisponibilidad del producto, el uso de divalproex-ER tiene el principal inconveniente de necesitar una mayor dosis diaria a los efectos de evitar una eventual reaparición de crisis cuando los pacientes cambian de tratamiento desde divalproex-DR. Teniendo en cuenta los niveles plasmáticos libres del fármaco, la biodisponibilidad relativa divalproex ER/DR podría afirmarse que sea aún más baja, tanto como 75 por ciento cuando los estudios son realizados en ayunas. A los efectos de no incrementar la dosis diaria de divalproex-ER se sugiere mantener un régimen de administración cada 12 horas. La administración de divalproex-ER dos veces al día no sólo incrementa las concentraciones de valle, respecto a divalproex-DR, sino que logra un perfil de niveles de ácido valproico prácticamente de meseta, lográndose así un tratamiento eficaz y con la mayor seguridad para los pacientes.