Estudo de Associação entre o Sistema HLA e a Hanseníase / Study of association between alleles and haplotypes of the hla system and leprosy

A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae, um parasita intracelular obrigatório com tropismo para Macrófagos na pele e células de Schwann nos nervos periféricos. As manifestações clínicas da hanseníase correspondem ao tipo de resposta imune do hospedeiro ao patógeno para conferir suscetibilidade. Muitas doenças têm sido relacionadas com o sistema HLA devido à sua importância na resposta imune adaptativa. Diversos estudos genéticos, em diferentes populações, têm sido realizados com o propósito de associar o HLA-DRB1 com a ocorrência da hanseníase per se e suas formas clínicas. Porém, os trabalhos realizados com HLA classe I são limitados. O presente estudo teve como objetivo analisar possíveis associações entre os alelos e haplótipos HLA classe I, além do polimorfismo TNF -308G>A e a hanseníase per se. Dessa forma, um estudo de caso-controle foi realizado em uma população de 778 pacientes não relacionados, portadores de hanseníase e 661 controles residentes na mesma área geográfica do Rio de Janeiro. Inicialmente, foram identificadas as frequências alélicas e haplotípicas de HLA-A, HLA-B e HLA-C, assim como o polimorfismo TNF -308G>A, que foram comparadas entre os casos e controles. Posteriormente, foram identificadas as frequências dos haplótipos estendidos (HLA-A-B-C-DRB1-TNF -308G>A) e comparadas entre as duas populações do estudo.

Os resultados demonstraram uma associação entre os alelos HLA-A* 11 e HLA-A* 30 com a susceptibilidade à hanseníase (p= 0,009 e p= 0,017, respectivamente), enquanto os alelos HLA-A* 01, HLA-B27, HLA-B*50 e HLA-C*05 sugeriram uma associação com a resistência à doença (p= 0,029, p= 0,005, p= 0,002 e p= 0,039, respectivamente). As análises dos haplótipos revelaram associação significativa de HLA-A*11-B*15 (OR=6,15) e HLA-A*30-B*42-C*17 (OR=4,16) com a susceptibilidade à hanseníase, assim como o HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2,37), mas com perda de significância do teste quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,117). Por outro lado, os haplótipos HLA-A*01-C*06 (OR=0,34), HLA-B*27-C*02 (OR=0,10) e HLA-B*50-C*06 (OR=0,18) demonstraram associações significativas com a resistência à doença. Os resultados também mostraram que o genótipo GA do TNF -308 esteve associado com a proteção à hanseníase (OR=0,74), porém com o nível de significância considerado borderline quando corigido (p=0.06). Em relação ao haplótipo estendido, o estudo indicou associação entre HLA-A*02-B*07- C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4,66) e HLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.72) e a suscetibilidade à hanseníase, porém com perda de nível de significância quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,077 e p=0,101, respectivamente). Muitas dessas associações já foram encontradas em outras populações, confirmando a importância desse sistema no desenvolvimento da doença.

Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae that is an obligateintracellular parasite with tropism for Macrophages in the skin and Schwann cells in the peripheralnervous system. Clinical manifestations of Leprosy correlate with the type of immune responsefrom the susceptible host to the pathogen. The HLA system has been related to several diseases,due to its important role in the adaptive immune response. Several genetic studies of differentpopulations have been conducted to correlate susceptibility or resistance of the HLA-DRB1toleprosy per se and its clinical forms, whereas HLA class I studies are limited. This present studyaimed to analyze the possible association between alleles and haplotypes HLA class I and the TNF-308G>A polymorphism and leprosy per se. Therefore, we used a population-based case controlstudy with 778 unrelated patients with leprosy and 661 controls from de same geographic area ofRio de Janeiro. First, HLA-A, HLA-B and HLA-C were evaluated, resulting in the allele andhaplotype frequencies that were compared between cases and controls, as well as the TNF -308G>A polymorphisms. Lastly, the extensive haplotype frequencies (HLA-A-B-C-DRB1-TNF -308G>A) were performed and compared between both populations. Our results suggestedassociation of the HLA-A*11 and A*30 alleles and leprosy susceptibility (p=0.009 and p=0.017,respectively), whereas HLA-A*01; HLA-B*27; HLA-B*50 and HLA-C*05 appeared associatedwith resistance to leprosy (p=0.029; p=0.005; p=0.002 and p=0.039, respectively).

Analyses of thehaplotypes demonstrated significant association of HLA-A*30-B*15 (OR=6.15) and A*30-B*42-C*17 (OR=4.15) with susceptibility of leprosy, as well as the HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2.37),but did not significant level when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p=0.117). Inopposite, HLA-A*01-C*06 (OR=0.34), B*27-C*02 (OR=0.10) and B*50-C*06 (OR=0.17)haplotypes demonstrated significant association with resistance to leprosy. Results also showed thatthe GA genotype of TNF -308 was associated to protection to leprosy (OR=0.74), but with thesignificance level considered “borderline” when adjusted (p=0.06). For the extensive haplotype, thestudy indicated association between HLA-A*02-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.66) andHLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.72) and susceptibility to leprosy, but withlost significance level when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p=0.077 and p=0.101,respectively). Many of these associations have already been found in other populations withleprosy, which confirmed the importance of this system in the disease development.

HLA in Brazilian Ashkenazic Jews with chronic dermatophytosis caused by Trichophyton rubrum

A freqüência dos HLA foi analisada em 25 Judeus Ashkenazitas, não consangüíneos, residentes em São Paulo, Brasil, com dermatofitose crônica causada por T. rubrum e em 25 indivíduos sadios, pertencentes ao mesmo grupo étnico dos pacientes. Observou-se valor estatisticamente significante (p<0,05) para HLA-B14 associado a resistência à dermatofitose crônica enquanto HLA-DQB1*06 (p=0,05) possivelmente relacionado a susceptibilidade. Estes achados indicam que o desenvolvimento da dermatofitose crônica pode ser influenciado por genes localizados no cromossomo 6, na região do complexo principal de histocompatibilidade.

HLA in Brazilian Ashkenazic Jews with chronic dermatophytosis caused by Trichophyton rubrum

The frequency of HLA (Human Leucocyte Antigens) was analyzed in 25 non-consanguineous Brazilian Ashkenazic Jews, resident in the city of São Paulo, Brazil, suffering from chronic dermatophytosis caused by T. rubrum, and in 25 non-infected individuals belonging to the same ethnic group. Statistically significant values (p 0.05) were observed for HLA-B14 associated with resistance to chronic dermatophytosis and HLA-DQB1*06 (p=0.05) possibly related to susceptibility. These findings suggest that genes on the chromosome 6, in the region of the major histocompatibility complex, may influence the development of chronic dermatophytosis.

A freqüência dos HLA foi analisada em 25 Judeus Ashkenazitas, não consangüíneos, residentes em São Paulo, Brasil, com dermatofitose crônica causada por T. rubrum e em 25 indivíduos sadios, pertencentes ao mesmo grupo étnico dos pacientes. Observou-se valor estatisticamente significante (p 0,05) para HLA-B14 associado a resistência à dermatofitose crônica enquanto HLA-DQB1*06 (p=0,05) possivelmente relacionado a susceptibilidade. Estes achados indicam que o desenvolvimento da dermatofitose crônica pode ser influenciado por genes localizados no cromossomo 6, na região do complexo principal de histocompatibilidade.