Anaphylaxis and systemic mastocytosis caused by Solenopsis invicta stings / Anafilaxia e mastocitose sistêmica ocasionada pela Solenopsis invicta

Indolent systemic mastocytosis is a rare disease characterized by an increased number of mast cells in the bone marrow and other tissues, such as the liver, spleen, lymph nodes, and skin. Patients with indolent systemic mastocytosis and high serum tryptase levels are at risk for Hymenoptera venom-induced anaphylaxis. Hymenoptera venom immunotherapy in patients with specific IgE is safe and effective. While some patients can receive ultra-rush venom immunotherapy with minimal side effects, omalizumab effectively protects against anaphylaxis during the build-up phase.

A mastocitose sistêmica indolente é uma doença rara caracterizada por um número aumentado de mastócitos na medula óssea e em outros tecidos, como fígado, baço, linfonodos e pele. Pacientes com mastocitose sistêmica indolente e altos níveis séricos de triptase correm risco de anafilaxia induzida pelo veneno dos Hymenoptera. A imunoterapia com veneno de himenópteros em pacientes com IgE específica é segura e eficaz. Embora alguns pacientes possam receber imunoterapia com veneno ultrarrápido com efeitos colaterais mínimos, o omalizumabe protegeu efetivamente contra a anafilaxia durante a fase de acúmulo.

Justificativa e delineamento do estudo Tocilizumabe em pacientes com COVID-19 moderado a grave: estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controlado (TOCIBRAS) / Rationale and design of the Tocilizumab in patients with moderate to severe COVID-19: an open-label multicentre randomized controlled trial (TOCIBRAS)

RESUMO Introdução: Os marcadores pró-inflamatórios desempenham papel importante na severidade de pacientes com COVID-19. Assim, terapêuticas anti-inflamatórias são agentes interessantes para potencialmente combater a cascata inflamatória descontrolada em tais pacientes. Delineamos um ensaio para testar tocilizumabe em comparação com o tratamento padrão, tendo como objetivo melhorar os desfechos por meio da inibição da interleucina 6, um importante mediador inflamatório na COVID-19. Métodos e análises: Este será um estudo aberto multicêntrico, randomizado e controlado, que comparará os desfechos de pacientes tratados com tocilizumabe mais tratamento padrão com o tratamento padrão isoladamente em pacientes com COVID-19 moderada a grave. Como critérios de inclusão, serão exigidos dois dos quatro critérios a seguir: dosagens de dímero D acima de 1.000ng/mL, proteína C-reativa acima de 5mg/dL, ferritina acima de 300mg/dL e desidrogenase lática acima do limite superior do normal. O objetivo primário será comparar a condição clínica no dia 15, conforme avaliação por meio de escala ordinal de 7 pontos aplicada nos estudos de COVID-19 em todo o mundo. O desfecho primário será avaliado por regressão logística ordinal assumindo razões de propensão proporcionais ajustadas pelas variáveis de estratificação (idade e sexo). Ética e disseminação: O TOCIBRAS foi aprovado pelos comitês de ética locais e central (nacional) do Brasil em conformidade com as atuais diretrizes e orientações nacionais e internacionais. Cada centro participante obteve aprovação do estudo por parte de seu comitê de ética em pesquisa, antes de iniciar as inscrições no protocolo. Os dados derivados deste ensaio serão publicados independentemente de seus resultados. Se tiver sua efetividade comprovada, esta estratégia terapêutica poderá aliviar as consequências da resposta inflamatória na COVID-19 e melhorar os resultados clínicos.

ABSTRACT Introduction: Pro-inflammatory markers play a significant role in the disease severity of patients with COVID-19. Thus, anti-inflammatory therapies are attractive agents for potentially combating the uncontrolled inflammatory cascade in these patients. We designed a trial testing tocilizumab versus standard of care intending to improve the outcomes by inhibiting interleukin-6, an important inflammatory mediator in COVID-19. Methods and analysis: This open-label multicentre randomized controlled trial will compare clinical outcomes of tocilizumab plus standard of care versus standard of care alone in patients with moderate to severe COVID-19. Two of the following four criteria are required for protocol enrolment: D-dimer > 1,000ng/mL; C reactive protein > 5mg/dL, ferritin > 300mg/dL, and lactate dehydrogenase > upper limit of normal. The primary objective will be to compare the clinical status on day 15, as measured by a 7-point ordinal scale applied in COVID-19 trials worldwide. The primary endpoint will be assessed by an ordinal logistic regression assuming proportional odds ratios adjusted for stratification variables (age and sex). Ethics and dissemination: The TOCIBRAS protocol was approved by local and central (national) ethical committees in Brazil following current national and international guidelines/directives. Each participating center had the study protocol approved by their institutional review boards before initiating protocol enrolment. The data derived from this trial will be published regardless of the results. If proven active, this strategy could alleviate the consequences of the inflammatory response in COVID-19 patients and improve their clinical outcomes.

Outcome of children with severe acquired aplastic anemia treated with rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine A, / Resultado de crianças com anemia aplástica grave adquirida tratadas com globulina antitimocítica de coelho e ciclosporina A,

Objective: To evaluate the outcome of children with severe acquired aplastic anemia treated with rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line treatment at this institution. Methods: Retrospective analysis of 26 pediatric patients with aplastic anemia, treated between 1996 and 2011 with rabbit antithymocyte globulin plus cyclosporine. Results: The overall response rate at six months was 34.6% (9/26), and the cumulative incidence of relapse was 26.5% (95% confidence interval [CI]: 1.4%-66%) at 5 years. The cumulative incidence of clonal evolution after immunosuppressive therapy was 8.3% (95% CI: 0.001%-53.7%) at five years with both clonal evolutions in non-responders who acquired monosomy 7 karyotype. The overall survival at five years was 73.6% (95% CI: 49.2%-87.5%). Conclusions: The present results confirm the poor response rate with rabbit antithymocyte globulin as first therapy in pediatrics patients, similar to what has been reported for patients of all ages. This confirmation is problematic in Brazil, given the lack of horse antithymocyte globulin in many markets outside the United States. .

Objetivo: Avaliar o resultado de crianças com anemia aplástica grave adquirida tratadas com globulina antitimocítica de coelho e ciclosporina como tratamento inicial em nosso instituto. Métodos: Análise retrospectiva de 26 pacientes pediátricos com anemia aplástica tratados entre 1996 e 2011 com globulina antitimocítica de coelho e ciclosporina. Resultados: A taxa de resposta geral em seis meses foi de 34,6% (9/26), e a incidência acumulada de recorrência foi de 26,5% (intervalo de confiança [IC] de 95%,1,4%-66%) em cinco anos. A incidência acumulada de evolução clonal após a terapia imunossupressora foi de 8,3% (IC 95%, 0,001%-53,7%) em cinco anos, com ambas as evoluções clonais em pacientes sem resposta que adquiriram o cariótipo com monossomia 7. A sobrevida geral em cinco anos foi de 73,6% (IC 95%, 49,2%-87,5%). Conclusões: Nossos resultados confirmam a baixa taxa de resposta com globulina antitimocítica de coelho como terapia inicial em pacientes pediátricos, da mesma forma como relatado para pacientes de todas as idades. Essa confirmação é problemática em nosso país devido à falta de globulina antitimocítica de cavalo em muitos mercados fora dos Estados Unidos, incluindo o Brasil. .

Current management of severe acquired aplastic anemia / Tratamento atual da anemia aplástica adquirida grave

Overall survival in severe aplastic anemia has markedly improved in the past four decades due to advances in stem cell transplantation, immunosuppressive therapies and supportive care. Horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine is the standardimmunosuppressive regimen in severe aplastic anemia, and often employed as initial therapy as most are not candidates for a matched related stem cell transplantation. With this regimen, hematologic response can be achieved in 60 to 70% of cases, but relapse isobserved in 30 to 40% of responders and clonal evolution in 10 to 15% of patients. Efforts to improve outcomes beyond horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine have been disappointing, with no significant improvement in the critical parameter of hematologic response, which strongly correlates with long-term survival in severe aplastic anemia. Furthermore, rates of relapse and clonal evolution have also not improved with the development of three drug regimens or with more lymphocytotoxic therapies. Therefore, horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine remains the standard immunosuppression of choice as first therapy in severe aplastic anemia. Interestingly, survival has markedly improved over the years in large part due to better anti-infective therapy and more successful salvage therapies with immunosuppression and stem cell transplantation. In this review general aspects of diagnosis and management are discussed.

A sobrevida em pacientes com grave anemia aplástica melhorou muito nas últimas quatro décadas. Isso se deve a progressos no transplante de células hematopoiéticas, terapias imunossupressoras e terapia de suporte. O tratamento padrão imunossupressivo é o uso de ciclosporina mais globulina antitimocítica de soro de cavalo, terapêutica que é frequentemente a inicial, pois a maior parte dos pacientes não dispõe de parente HLA compatível para transplante de células hematopoiéticas relacionadas. Com esse esquema, remissões são obtidas em 60 a 70% dos casos, mas recaídas se seguem em 30 a 40% dos respondedores e há evolução clonal em 10 a 15% dos pacientes. Tentativas de melhorar os resultados com outras terapias, além de ciclosporina e globulina antitimocítica, têm sido desapontadoras, sem melhora significativa nos resultados dosparâmetros hematológicos críticos de resposta, que se correlacionam à sobrevida a longo prazo em anemia aplástica grave. As percentagens de recaída e de evolução clonal não melhoram com a introdução de esquemas com três drogas ou mais terapêuticas linfotóxicas. Assim, ciclosporina e globulina antitimocítica permanecem o tratamento padrão de primeira escolha para anemia aplástica grave. Cabe apontar que a sobrevida melhorou muito no decorrer do tempo, graças, em boa parte, a melhoras na terapia anti-infecciosa e aos melhores resultados de terapia de salvage, com imunussupressão e transplante de células hematopoiéticas. Nesta revisão são apresentados aspectos gerais de diagnósticos e de tratamento.