RESUMO
Resumen En este trabajo se analizan las alteraciones que pueden ocurrir en el proceso de metilación vía los ciclos de metionina y de folato, dando lugar a disfunciones que se manifiestan en problemas de salud mental, dentro de las cuales se incluye la esquizofrenia. Se discuten las alteraciones en los sistemas neurobiológicos observadas en el espectro esquizofrénico, en particular la transmetilación patológica, y se destacan las investigaciones que contribuyeron a demostrarla, incluyendo las de este grupo de investigación. Se abordan la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la proteómica y las regulaciones epigenéticas, como la metilación del ADN. Las disfunciones de la señalización de serotonina y del gen HTR2A participan en su desarrollo. Se han investigado las alteraciones neurometabólicas en cuadros psicóticos, fundamentalmente en indolalquilaminas. Se observó una correlación exhaustiva entre la actividad transmetilante, la hipoactividad de monoaminooxidasa (MAO), la alteración de las MAO intra y extracelulares y la presencia de indolalquilaminas metiladas en orina en varios fenotipos esquizofrénicos, con un 94,1% de actividad de transmetilación superior a la normal. Se demostró in vivo, en conejos, que la N,N-dimetiltriptamina permaneció en el cerebro hasta 7 días después de administrarla, a diferencia de la serotonina y la triptamina. Principalmente, los receptores sigma-1 y 5-HT2a-mGlu2 y los transportadores SERT y VMAT2 permitieron explicar el comportamiento.
Abstract Alterations that may occur in the methylation process via folate and methionine cycles, resulting in dysfunctions evidenced in psychiatric disorders such as schizophrenia are analysed. The changes in neurobiological systems related to the pathogenesis of schizophrenia, in particular pathological transmethylation, are discussed highlighting research that contributed to prove it, including those of this research group. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, proteomics, and epigenetic regulations such as DNA methylation are discussed. Dysfunctions of serotonin signaling and HTR2A gene are involved in the development of schizophrenia. The neurometabolic alteration of schizophrenia was investigated, focusing on indolealkylamines. An exhaustive correlation between transmethylation activity, monoamine oxidase (MAO) hypoactivity, intra- and extracellular MAOs alteration, and the occurrence of methylated indolealkylamines in urine of several schizophrenic phenotypes, with 94.1% transmethylation activity above normal were observed. It was demonstrated in vivo in rabbits that N,N-dimethyltryptamine remained in the brain, even 7 days after administration, unlike serotonin and tryptamine. Mainly sigma-1 and 5-HT2A-mGlu2 receptors as well as SERT and VMAT2 transporters made it possible to explain this behaviour.
Resumo As alterações que podem ocorrer no processo de metilação através de ciclos de folato e de metionina, resultando em disfunções reveladas em distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia, são analisadas. As alterações nos sistemas neurobiológicos relacionadas com a etiopatogenia da esquizofrenia, são discutidas, em particular a transmetilação patológica, destacando as pesquisas que contribuíram para demonstrá-la, incluido as deste grupo de investigação. A disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, proteômica e regulação epigenética como metilação do DNA na esquizofrenia são discutidos. As disfunções da sinalização da serotonina e do gene HTR2A estão envolvidas na patogênese. Investigamos a alteração neurometabólica da esquizofrenia, com foco em indolalquilaminas. Houve uma correlação exaustiva entre a atividade transmetilante, a hipoatividade de MAO, a alteração das MAO intra e extracelular, e a presença na urina de indolalquilaminas metiladas em vários fenótipos esquizofrênicos, com 94,1% de atividade de transmetilação acima do normal. Demonstramos in vivo em coelhos como N,N-dimetiltriptamina permaneceu no cérebro 7 dias após administrá-la, ao contrário de serotonina e triptamina. Principalmente receptores sigma-1 e 5-HT2A-mGlu2 , e os transportadores SERT e VMAT2 permitiram explicar o comportamento.
RESUMO
Se encaran las metilaciones naturales y aquellas patológicas relacionadas con disfunciones en el metabolismo de un carbono (C1) correspondiente a los ciclos de folato y de metionina. Dado que las enzimas que intervienen en este tipo de reacciones son las metiltransferasas, se analizan las correspondientes a humanos, y mamíferos en general, dependientes de S-adenosil-L-metionina (SAMe). Un papel importante corresponde a las llamadas metiltransferasas de moléculas pequeñas, las cuales fueron dejadas de lado durante años, pero han resurgido pues algunas intervienen en procesos de alteración de la percepción en humanos. En este trabajo se pone énfasis en la importancia clínica de la activación y/o inhibición de algunas metiltransferasas de moléculas pequeñas, con ejemplos referidos a: feniletanolamina-N-metiltransferasa, catecol-O-metiltransferasa (COMT), histamina-N-metiltransferasa, 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa (HOMT) e indoletilamina-N-metiltransferasa (INMT). Se hace un análisis histórico de las metiltransferasas que actúan sobre sustratos indólicos, con énfasis en indol-N-metiltransferasas, en particular indoletilamina-N-metiltransferasa, con sus características y localización, así como su importancia en esquizofrenia. A continuación se analiza la posible etiología de la esquizofrenia, destacando las disfunciones y deterioros generados en los ciclos de folato y de metionina. En este aspecto se analizan las implicancias clínicas de la metilación, con énfasis en la disfunción serotoninérgica en esquizofrenia, ejemplificando con investigaciones de este laboratorio en pacientes y en conejos.
Natural methylations, and those pathological related with dysfunctions in one-carbon metabolism involving the folate and methionine cycles are addressed herein. Since the enzymes that catalyze these reactions are methyltransferases, we analyze those S-adenosyl-L-methionine (SAMe)-dependent enzymes occurring in humans, and mammals in general. An important role is played by the so-called small-molecule methyltransferases, which were neglected for years, but have reappeared as some of them are involved in altering perception in humans. In this work the clinical importance of the activation and/or inhibition of some small-molecule methyltransferases is emphasized, illustrated by reference to phenylethanolamine N-methyltransferase, catechol O-methyltransferase (COMT), histamine N-methyltransferase, 5-hydroxyindole O-methyltransferase (HOMT), and indoleethylamine N-methyltransferase (INMT). A historical analysis of methyltransferases acting on indole substrates is carried out, with emphasis on indole N-methyltransferases, particularly characteristics and location as well as importance in schizophrenia of indoleethylamine N-methyltransferase. Then, the possible etiopathology of schizophrenia is discussed, highlighting malfunctions and damages arising from folate and methionine cycles. In this regard clinical implications of methylation are discussed, with emphasis on serotonergic dysfunction in psychiatric disorders and schizophrenia, exemplifying with research of this laboratory in patients and rabbits.
Metilação naturais, e aqueles patológicas relacionadas com disfunções no metabolismo de um carbono que envolvem os ciclos de folato e metionina são aqui abordados. Como as enzimas envolvidas nestas reacções são metiltransferases, analisamos as enzimas dependentes de S-adenosil-L-metionina (SAMe) que ocorren nos humanos e mamíferos em geral. Um papel importante é desempenhado pelos chamadas metiltransferases de pequenas moléculas, as quais foram negligenciadas por anos, mas ressurgiram como alguns deles estão envolvidos em processos de alterações de percepção em seres humanos. Neste trabalho, a importância clínica da activação e/ou inibição de algumas metiltransferases de pequenas moléculas são enfatizados, ilustrado por referência aos phenylethanolamine N-metiltransferase, catecol O-metiltransferase (COMT), histamina N-metiltransferase, 5-hidroxi-indole O-metiltransferase (HOMT) e indoletilamina N-metiltransferase (INMT). A análise histórica do methyltransferases que actuam em substratos de indole é realizada, com ênfase em indole N-metiltransferases, principalmente indoletilamina N-metiltransferase, com suas características e localização, bem como a sua importância na esquizofrenia. Em seguida, a possível etiologia da esquizofrenia é discutido, destacando as avarias e danos gerados nos ciclos de folato e metionina. Neste aspecto são discutidas as implicações clínicas de metilação, com ênfase na disfunção serotonérgica em esquizofrenia, exemplificando com a investigação deste laboratório em pacientes e coelhos.
RESUMO
Se estudiaron los marcadores bioquímicos en 34 pacientes psicóticos frente a controles, efectuándose: dosaje de monoaminooxidasa (MAO) plaquetaria y aminooxidasa (AO) sérica, actividad transmetilante y dosaje de N,N-dimetilindolalquilaminas urinarias: bufotenina y N,N-dimetiltriptamina (DMT). Se realizaron simultáneamente tests neuropsicológicos para evaluar los parámetros psicométricos en los mismos sujetos de estudio. Los niveles urinarios de DMT y bufotenina fueron evaluados por cromatografía de gases-espectrometría de masas y por cromatografía líquida de alta resolución. Las enzimas fueron dosadas por métodos espectrofluorimétricos. Se establecieron relaciones entre los valores estadísticamente significativos de bufotenina urinaria y MAO plaquetaria, de DMT urinaria con MAO plaquetaria y con AO sérica. Los valores estadísticamente significativos de MAO plaquetaria y los de actividad de transmetilación fueron satisfactoriamente correlacionados lográndose así categorizar el 91,1% de los 34 sujetos participantes en cuatro tipos principales. La marcada disminución de MAO plaquetaria mostró concordancia con el aumento de bufotenina y DMT, y con la alteración perceptual observada en los tests neuropsicológicos. La disminución de AO sérica fue moderada, pero acorde con la actividad transmetilante registrada. Los resultados apoyan la teoría de transmetilación patológica de la esquizofrenia y muestran que estas indolalquilaminas metiladas son marcadores de estado para estas patologías.
Biochemical markers were studied in 34 psychotic patients compared to controls, e.g., dosage of platelet monoamine oxidase (MAO) and serum amine oxidase (AO), transmethylation activity, and dosage of the urinary N,N-dimethylindolealkylamines, bufotenine and N,N-dimethyltryptamine (DMT). Neuropsychological tests were simultaneously performed to evaluate psychometric parameters in the same subjects under study. Urinary levels of DMT and bufotenine were evaluated by gas chromatography-mass spectrometry and high-performance liquid chromatography. The enzymes were dosed by spectrofluorimetric methods. Relationships were established between the statistically significant values of urinary bufotenine and platelet MAO, and of urinary DMT and both platelet MAO and serum AO. The statistically significant values of platelet MAO and those of transmethylation activity were satisfactorily correlated, thus achieving the 91.1% categorization of the 34 subjects in four main types. The sharp decrease in platelet MAO was in agreement with the increase in bufotenine and DMT, and with the perceptual alteration observed in neuropsychological tests. The decrease in serum AO was moderate, but consistent with the transmethylating activity registered. The results support the pathologic transmethylation theory of schizophrenia, and show that these N,N-methylated indolealkylamines are state markers for these pathologies.