Evaluación de parámetros inflamatorios, trombóticos y variantes genéticas en pacientes con ataque cerebrovascular isquémico que se asisten en un hospital de Uruguay

Introducción: El ataque cerebrovascular es la segunda causa de muerte en adultos en el mundo occidental y una de las principales causas de discapacidad permanente, aumentando su frecuencia con la edad, el 85 % es de tipo isquémico. Objetivos: Analizar parámetros trombofílicos, hipofibrinolíticos y genéticos en pacientes con ataque cerebrovascular isquémico y evaluar la posible asociación de estos con factores de riesgo cardiovascular. Metodología: Se utilizó un cuestionario para evaluar la presencia de factores de riesgo cardiovascular en 114 pacientes incluidos en el estudio con diagnóstico de ataque cerebrovascular isquémico. Proteína C y antitrombina fueron determinados mediante métodos cromogénicos, resistencia a la proteína C activada e inhibidor lúpico mediante métodos coagulométricos y proteína S libre, inhibidor del activador del plasminógeno-1, homocisteína y lipoproteína (a) por métodos inmunoquímicos. Fibrinógeno fue determinado por coagulometría y proteína C reactiva por inmunoturbidimetría, ambos contra un grupo control. Las variantes genéticas factor V Leiden, protrombina G20210A, rs1205 (gen PCR), rs1800779 (gen NOS3) y rs2257073 (gen ASB10) fueron analizadas mediante real-time PCR, comparando los últimos tres con una población de referencia. La alteración de las frecuencias de las variables fue determinada por análisis estadístico chi-cuadrado. Resultados: Tres de los cuatro pacientes jóvenes estudiados presentaron indicadores de trombofilia. El resto de los parámetros alterados fueron homocisteína 30.1% (22.4-39.1), lipoproteína (a) 32.1% (24.1-41.4), inhibidor del activador del plasminógeno-1 36.0% (27.8-45.1), fibrinógeno 12.3% (7.5-19.6) y proteína C reactiva 78.1% (69.6-84.7). Se encontró asociación (p < 0.05) entre ciertos factores de riesgo cardiovascular y los parámetros evaluados como hipertensión/proteína C reactiva, dislipemia/lipoproteína (a), arritmia/lipoproteína (a) y arritmia/fibrinógeno. Para pacientes con ataque cerebrovascular isquémico solo la variante rs1205 mostró una frecuencia más alta del alelo T. Conclusiones: Este estudio revela la importancia de analizar la trombofilia en pacientes jóvenes, especialmente en aquellos sin factores de riesgo cardiovascular, así como el rol de la hipofibrinolisis, inflamación y algunas variantes genéticas en el desarrollo de ataque cerebro vascular isquémico.

Introduction: Stroke is the second cause of death in adults in the Western world and one of the main causes of permanent disability, increasing in frequency with age; 85% are ischemic. Objectives: To analyze thrombophilic, hypofibrinolytic, inflammatory, and genetic parameters in patients with ischemic stroke and evaluate possible associations with vascular risk factors. Methodology: Questionnaires were used to evaluate vascular risk factors in 114 patients included in the study with ischemic stroke diagnosis. Protein C and Antithrombin were determined by chromogenic assays, Activated Protein C Resistance and Lupus Anticoagulant were determined with by coagulometry and Free Protein S, Plasminogen activator inhibitor-1, Homocysteine and Lipoprotein (a) by immunochemistry. Fibrinogen was assayed by coagulometry and C-reactive protein by immunoturbidimetry, both against a control group. Factor V Leiden, Prothrombin G20210A, rs1205 (CRP gene), rs1800779 (NOS3 gene) and rs2257073 (ASB10 gene) genetic variants were analyzed by Real-Time PCR, comparing the last three with a reference population. Alteration frequencies of the variables were determined by chi-square statistical analysis. Results: Three out of four of the young patients studied presented indicators of thrombophilia. The rest of the altered parameters were Homocysteine 30.1% (22.4-39.1), Lipoprotein (a) 32.1% (24.1-41.4), Plasminogen activator inhibitor-1 36.0% (27.8-45.1), Fibrinogen 12.3% (7.5-19.6) and C-reactive protein 78.1% (69.6-84.7). Associations were found (p<0.05) between certain vascular risk factors and parameters evaluated, namely hypertension/C-reactive protein, dyslipidemia/lipoprotein (a), arrhythmia/lipoprotein (a) and arrhythmia/fibrinogen. For ischemic stroke patients only the genetic variant rs1205 showed higher frequency of the T allele. Conclusions: This study reveals the importance of analyzing thrombophilia in young patients, especially those without vascular risk factors, as well as the role of hypofibrinolysis, inflammation and some genetic variants in the development of ischemic stroke.

Introdução: O AVC é a segunda causa de morte em adultos no mundo ocidental e uma das principais causas de incapacidade permanente, aumentando de frequência com a idade; 85% são isquémicos. Metas: Analisar os parâmetros trombofílicos, hipofibrinolíticos e genéticos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico e avaliar a possível associação com fatores de risco cardiovascular. Metodologia: Um questionário foi utilizado para avaliar a presença de fatores de risco cardiovascular em 114 pacientes incluídos no estudo com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico. Proteína C e antitrombina foram determinadas por métodos cromogênicos, resistência à proteína C ativada e inibidor de lúpus por métodos coagulométricos e proteína S livre, inibidor do ativador do plasminogênio-1, homocisteína e lipoproteína (a) por métodos imunoquímicos. O fibrinogênio foi determinado por coagulometria e a proteína C-reativa por imunoturbidimetria, ambos contra um grupo controle. As variantes genéticas fator V Leiden, protrombina G20210A, rs1205 (gene PCR), rs1800779 (gene NOS3) e rs2257073 (gene ASB10) foram analisadas por PCR em tempo real, comparando as três últimas com uma população de referência. As frequências de alteração das variáveis ​​foram determinadas pela análise estatística qui-quadrado. Resultados: Três dos quatro pacientes jovens estudados apresentaram indicadores de trombofilia. O resto dos parâmetros alterados foram homocisteína 30,1% (22,4-39,1), lipoproteína (a) 32,1% (24,1-41,4), inibidor do ativador de plasminogênio-1 36,0% (27,8-45,1), fibrinogênio 12,3% (7,5-19,6) e proteína C reativa 78,1% (69,6-84,7). Foi encontrada associação (p<0,05) entre alguns fatores de risco cardiovascular e os parâmetros avaliados como hipertensão/proteína C reativa, dislipidemia/lipoproteína (a), arritmia/lipoproteína (a) e arritmia/fibrinogênio. Para pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico apenas a variante rs1205 apresentou maior frequência do alelo T. Conclusões: Este estudo revela a importância de analisar a trombofilia em pacientes jovens, especialmente aqueles sem fatores de risco cardiovascular, bem como o papel da hipofibrinólise, inflamação e algumas variantes genéticas no desenvolvimento do acidente vascular cerebral isquêmico.

Análisis comparativo de las características clínicas, evolución y mortalidad de pacientes hospitalizados por COVID-19 durante la primera y segunda ola de la pandemia (REGISTRO ECCOVID) / Comparative analysis of clinical characteristics, evolu tion and mortality of hospitalized patients with COVID-19 during the first and second wave of the pandemic (ECCOVID STUDY)

Resumen Introducción : Las características clínicas y evolutivas de los pacientes con diagnóstico de COVID-19 pueden diferir entre las distintas olas de la pandemia. El objetivo de este estudio fue comparar las características clínicas, evolución y mortalidad de pacientes hospitalizados por COVID-19 durante la primera y segunda ola en Argentina. Métodos : Registro multicéntrico y prospectivo de pacientes ≥ 18 años con diagnóstico confirmado de COVID-19 internados en 18 hospitales de Argentina durante la primera (marzo a octubre 2020) y la segunda ola (marzo a julio 2021) de la pandemia. Se compararon variables demográficas, características clínicas, y evolu ción a 30 días. Resultados : Se incluyeron un total de 1691 pacien tes (primera ola n = 809, segunda ola n = 882). Los pa cientes hospitalizados durante la segunda ola tenían mayor edad (mediana 53 años vs. 61 años, p < 0.001), comorbilidades (71% vs. 77%, p = 0.007) y requerimiento de oxígeno (21% vs. 62%, p < 0.001). Durante la hospi talización, los pacientes de la segunda ola requirieron más oxigenoterapia (49% vs. 85%, p < 0.001), asistencia mecánica respiratoria (12% vs. 22%, p <0,001) y presen taron mayor mortalidad (11% vs. 26%, p < 0.001). Compa rando únicamente a los que requirieron oxigenoterapia durante la hospitalización, la mortalidad a los 30 días fue de 20% y 30% p < 0.001 en la primera y segunda ola respectivamente. Conclusión : Comparados con los pacientes interna dos durante la primera ola, los internados durante la segunda ola de SARS-CoV-2 en Argentina presentaron mayor gravedad y mortalidad.

Abstract Introduction : Clinical features and outcomes of SARS-CoV-2 infections may change between different waves of the pandemic. The objective of this study was to compare clinical characteristics and outcomes between two cohorts of patients hospitalized for COVID-19 during the first and second waves in Argentina. Methods : Multicenter and prospective registry of patients ≥18 years old with a confirmed diagnosis of COVID-19 admitted to 18 hospitals in Argentina during the first wave (March to October 2020) and second wave (March to July 2021) of the pandemic. Demographics, clinical characteristics, and outcomes of these patients were compared. Results : A total of 1691 patients were included (first wave n = 809, second wave n = 882). Hospitalized pa tients during the second wave were older (median 53 years vs. 61 years, p < 0.001), had more comorbidities (71% vs. 77%, p=0.007) and required more supplemental oxygen at admission (21% vs 62%, p < 0.001). During hos pitalization, patients of the second wave required more supplemental oxygen (49% vs. 85%, p < 0.001), invasive ventilation (12% vs. 22%, p < 0.001) and had higher 30- day mortality (11% vs. 26%, p < 0.001). Comparing only patients who required supplemental oxygen during hos pitalization, 30-day mortality was 20% and 30% p < 0.001 for the first and second wave, respectively. Conclusion : Compared to patients admitted during the first wave, patients admitted with SARS-CoV2 dur ing the second wave in Argentina were more seriously ill and had a higher mortality.

Introducción al filtrado, análisis y curación de variantes genéticas en pacientes con Discapacidad Intelectual / Introduction to filtering, analysis and curation of genetic variants in patients with Intellectual Disability

Resumen Actualmente la secuenciación del exoma completo (WES; Whole-exome sequencing) mediante la técnica NGS (Next-generation sequencing) es uno de los estudios genéticos más solicitados dentro del abordaje de pacientes con Discapacidad Intelectual con o sin otras anomalías. Al igual que con otros proce dimientos y estudios clínicos, es conveniente que los médicos prescriptores tengan una comprensión clara de los alcances y limitaciones del uso de WES, del proceso de análisis de las variantes genéticas identificadas, así como de aspectos a evaluar acerca de la calidad y estructura de los informes de los estudios de NGS, con el objetivo de que puedan interpretar mejor los resultados de un estudio y plantear de la mejor manera la correlación de los mismos con la clínica observada.

Abstract Currently, Whole exome sequencing (WES) using NGS (Next-generation sequencing) technology is one of the most requested genetic studies within the approach of patients with intellectual disability with or without other anomalies. As with other procedures and clinical studies, it is convenient for prescribing physicians to have a clear understanding of the scope and limitations of the use of WES, the analysis process of the genetic variants identified, as well as aspects to be evaluated regarding quality and structure of the reports of the NGS studies, with the aim that they can better interpret the results of a study, evaluate its quality, and propose in the best way the correlation of the same with the observed phenotype.

Reclasificación de variante de significancia clínica incierta en un caso de MPS tipo IV-A no clásica

Introducción: La mucopolisacaridosis tipo IV - A (MPS IV-A, Síndrome de Morquio tipo A) es un trastorno hereditario autosómico recesivo y una de las enfermedades lisosómicas comunes, causada por el déficit en la actividad de la hidrolasa lisosómica, N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GALNS) lo cual conlleva a una acumulación de glucosaminoglucanos (GAG) como queratán sulfato (KS) y condroitin-6-sulfato (C6S) en múltiples tejidos. Como en las otras MPS, existen distintos fenotipos, que varían desde formas graves también denominada MPS IV-A clásica hasta formas leves llamada MPS IV-A atenuada o no clásica. Material y métodos: Reporte de caso clínico. Los análisis realizados en aislamientos leucocitarios se realizaron por sedimentación usando Dextran-Heparina, liberando la enzima por sonicación y ajustando la concentración proteica, la valoración enzimática se realizó mediante un ensayo fluorométrico, el análisis de secuencia de los genes de interés se realizó mediante secuenciación de nueva generación (NGS) y el análisis in silico se realizó con herramientas de bioinformáticas para predicción del efecto biológico de la variante. Resultados: Paciente masculino de 12 años con diagnóstico clínico, paraclínico, enzimático y estudio molecular con dos variantes heterocigóticas, una con clasificación de significancia clínica patogénica y la otra con significancia clínica incierta de MPS IV-A, con posterior reclasificación de significancia de acuerdo con las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica Y Genómica Y La Asociación de Patología Molecular, y su correlación fenotipo, endotipo y genotipo. Conclusiones: La MPS IV-A de manera atenuada representa un reto diagnóstico para profesionales de la salud por lo que es de gran importancia identificar de modo precoz manifestaciones clínicas leves de la enfermedad. A través del uso de herramientas de bioinformática se logró establecer la significancia patogénica de la variante sin sentido c.1088T>C (p. Ile363Thr) y de esta forma se reportarla como variante nueva asociada a MPS IV-A. (provisto por Infomedic International)

Introduction: Mucopolysaccharidosis type IV - A (MPS IV-A, Morquio Syndrome type A) is an autosomal recessive hereditary disorder and one of the common lysosomal diseases, caused by a deficiency in the activity of lysosomal hydrolase, N-acetylglucosamine- 6-sulfatase (GALNS) which leads to an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) such as keratan sulfate (KS) and chondroitin-6-sulfate (C6S) in multiple tissues. As in the other MPS, there are different phenotypes, ranging from severe forms also called classic MPS IV-A to mild forms called attenuated or non-classic MPS IV-A. Material and methods: Clinical case report. The analyzes carried out on leukocyte isolates were carried out by sedimentation using Dextran-Heparin, releasing the enzyme by sonication, and adjusting the protein concentration, the enzymatic assessment was carried out by means of a fluorometric assay, the sequence analysis of the genes of interest was carried out by sequencing of new generation (NGS) and in silico analysis was performed with bioinformatics tools to predict the biological effect of the variant. Results: A 12-year-old male patient with a clinical, paraclinical, and enzymatic diagnosis and molecular study with two heterozygous variants, one with a pathogenic clinical significance classification and the other with uncertain clinical significance of MPS IV-A, with subsequent reclassification of significance according to the recommendations of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, and their phenotype, endotype, and genotype correlation. Conclusions: MPS IV-A in an attenuated manner represents a diagnostic challenge for health professionals, which is why it is of great importance to identify mild clinical manifestations of the disease early. With bioinformatics tools, it was possible to establish the pathogenic significance of the nonsense variant c.1088T>C (p. Ile363Thr) and thus report it as a new variant associated with MPS IV-A. (provided by Infomedic International)

Herramientas ómicas en el diagnóstico de enfermedades ultra-huérfanas: Síndrome de haploinsuficiencia MED13L

Introducción: Las tecnologías de nueva generación han permitido un avance en el diagnóstico y abordaje de enfermedades genéticas ultra-huérfanas ofreciendo mayores posibilidades en tratamiento y consejería genética a las familias. El síndrome de MED13L afecta la proteína MED13L, importante en el desarrollo temprano del corazón, células nerviosas del cerebro y estructuras de la cara. Sus variantes pueden ser las causantes del síndrome de retraso del desarrollo y dismorfia facial con o sin defectos cardíacos. Presentación de caso: Paciente de 4 años, historia de hipotonía generalizada, retraso global del neurodesarrollo, discapacidad cognitiva y rasgos dismórficos, dada la complejidad clínica se realizó secuenciación del exoma clínico completo con análisis de ADN mitocondrial y variación en el número de copias (CNV) con detección de alteración del Gen MED13L variante c.2965C>G (p.Pro989Ala), significado clínico incierto, con posterior implementación de tecnologías de última generación, y reclasificación de la significancia de la variante a patogénica a través del análisis bioinformático, lo cual permitió llegar al origen específico de la patología. Conclusiones: Se resalta la importancia del uso de tecnologías de última generación y herramientas bioinformáticas en el diagnóstico específico de las enfermedades complejas. Las nuevas tecnologías actúan como una herramienta de ayuda para instaurar un protocolo dirigido, un asesoramiento genético y así evaluar el riesgo de heredabilidad, pronóstico y perspectivas terapéuticas de las patologías genéticas ultra-huérfanas. (provisto por Infomedic International)

Introduction: New generation technologies have allowed an advance in the diagnosis and approach of ultra-orphan genetic diseases, to offer greater possibilities in treatment and genetic counseling to families. MED13L syndrome affects the MED13L protein, which is important in early development of the heart, nerve cells in the brain, and structures of the face. Its variants can be the cause of developmental delay syndrome and facial dysmorphia with or without heart defects. Case presentation: 4-year-old patient with history of generalized hypotonia, global neurodevelopmental delay, cognitive disability and dysmorphic features, given the clinical complexity a complete clinical exome sequencing was performed with analysis of mitochondrial DNA and copy number variation (CNV) with detection of alteration of the MED13L gene variant c.2965C>G (p.Pro989Ala), uncertain clinical significance, with subsequent implementation of new generation technologies and reclassification of significance to pathogenic variant through bioinformatic analysis, which allowed reaching the a specific origin of the pathology. Conclusions: The importance of the use of new generation technologies and bioinformatic tools in the specific diagnosis of complex diseases is highlighted. New technologies act as a tool to help establish a targeted protocol, genetic counseling and thus assess the risk of heritability, prognosis, and therapeutic perspectives of ultra-orphan diseases. (provided by Infomedic International)

Germline Mutations Landscape in a Cohort of the State of Minas Gerais, Brazil, in Patients Who Underwent Genetic Counseling for Gynecological and Breast Cancer / Cenário de mutações germinativas em uma coorte do estado de Minas Gerais, Brasil, em pacientes submetidas ao aconselhamento genético para câncer ginecológico e de mama

Abstract Objective The present study evaluated the profile of germline mutations present in patients who underwent genetic counseling for risk assessment for breast cancer (BC), ovarian cancer (OC), and endometrial cancer (EC) with a possible hereditary pattern. Methods Medical records of 382 patients who underwent genetic counseling after signing an informed consent form were analyzed. A total of 55.76% of patients (213/382) were symptomatic (personal history of cancer), and 44.24% (169/382) were asymptomatic (absence of the disease). The variables analyzed were age, sex, place of birth, personal or family history of BC, OC, EC, as well as other types of cancer associated with hereditary syndromes. The Human Genome Variation Society (HGVS) nomenclature guidelines were used to name the variants, and their biological significance was determined by comparing 11 databases. Results We identified 53 distinct mutations: 29 pathogenic variants, 13 variants of undetermined significance (VUS), and 11 benign. The most frequent mutations were BRCA1 c.470_471delCT, BRCA1 c.4675 + 1G > T, and BRCA2 c.2T> G. Furthermore, 21 variants appear to have been described for the first time in Brazil. In addition to BRCA1/2 mutations, variants in other genes related to hereditary syndromes that predispose to gynecological cancers were found. Conclusion This study allowed a deeper understanding of the main mutations identified in families in the state of Minas Gerais and demonstrates the need to assess the family history of non-gynecological cancer for risk assessment of BC, OC, and EC. Moreover, it is an effort that contributes to population studies to evaluate the cancer risk mutation profile in Brazil.

Resumo Objetivo O presente estudo avaliou o perfil de mutações germinativas presentes em pacientes submetidas a aconselhamento genético para avaliação de risco para câncer de mama (CM), câncer de ovário (OC) e câncer de endométrio (CE) com possível padrão hereditário. Métodos Foram analisados os prontuários de 382 pacientes que realizaram aconselhamento genético após consentimento informado. Um total de 55,76% dos pacientes (213/382) eram sintomáticos (história pessoal de câncer), e 44,24% (169/382) eram assintomáticos (ausência da doença). As variáveis analisadas foram idade, sexo, naturalidade, história pessoal ou familiar de CM, OC, CE bem como outros tipos de câncer associados a síndromes hereditárias. As diretrizes de nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) foram usadas para nomear as variantes e seu significado biológico foi determinado pela comparação de 11 bancos de dados. Resultados Identificamos 53 mutações distintas: 29 variantes patogênicas, 13 variantes de significado indeterminado e 11 benignas. As mutações mais frequentes foram BRCA1 c.470_471delCT, BRCA1 c.4675 + 1G > T e BRCA2 c.2T > G. Além disso, 21 variantes parecem ter sido descritas pela primeira vez no Brasil. Além das mutações BRCA1/2, foram encontradas variantes em outros genes relacionados a síndromes hereditárias que predispõem a cânceres ginecológicos. Conclusão Este estudo permitiu conhecer melhor as principais mutações identificadas nas famílias do estado de Minas Gerais e demonstra a necessidade de avaliar a história familiar de câncer não ginecológico para avaliação do risco de CM, OC e CE. Além disso, é um esforço que contribui com estudos populacionais para avaliar o perfil de mutações de risco para câncer no Brasil.

Actualización en fibrosis quística estándares de atención para pacientes con diagnóstico de fibrosis quística con terapia moduladora: informe de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística 2023 / Standards of care for patients with a diagnosis of cystic fibrosis who are on modulator therapy: report of the European Fibrosis Cystic Society 2023

La fibrosis quística ha entrado en la era de la terapia específica con los moduladores, útiles en variantes genéticas definidas por estudio molecular, con resultados clínicos exitosos. Este es un resumen de la publicación reciente de la Sociedad Respiratoria Europea que establece los estándares de cuidado para los pacientes que reciben este tratamiento.

Cystic fibrosis has entered the era of specific therapy called modulators, useful in genetic variants defined by molecular study, with successful clinical results. This is a summary of the recent publication of the European Respiratory Society that establishes the standards of care for patients receiving this treatment.

Morphométrie et variantes anatomiques des artères digestives vues au Scanner / Morphometric and anatomical variations of digestive arteries view in Computer Tomography

Les artères digestives essentiellement le tronc cœliaque et l'artère mésentérique supérieure présentent plusieurs variantes anatomiques notamment au niveau de leur origine. L'objectif de cette étude était d'illustrer l'anatomie normale ainsi que les variantes anatomiques des artères digestives vues au scanner. Nous avons réalisé une étude transversale portant sur les scanners avec coupes abdominales sans et avec injection de produit de contraste iodé au temps artériel. Le tronc cœliaque et ses branches, l'artère mésentérique supérieure et l'artère mésentérique inférieure ont été étudiés. Nous avons collecté 155 patients. Plusieurs variantes anatomiques fréquentes et multiples ont été retrouvées, dont l'absence de tronc cœliaque (3 cas), le tronc hépato-splénique (12 cas), le tronc hépato-gastrique (2 cas), le tronc gastro-splénique (5 cas) et le tronc coeliacomésentérique (1 cas). Pour l'artère hépatique, il existait les types I (121 cas), II (13 cas), IV (1 cas), V (3 cas) et IX (3 cas) selon la classification de Michels, ainsi que d'autres variantes non classifiées (14 cas). Nous avons trouvé également une artère mésentérique moyenne reliant l'artère mésentérique supérieure de l'artère mésentérique inférieure. Cela justifie l'importance et la nécessité de la réalisation du scanner avant tout acte chirurgical impliquant les artères digestives

Clinical and genetic study of developmental and epileptic encephalopathy in argentinean pediatric patients / Estudio clínico y genético de encefalopatía epiléptica y del desarrollo en pacientes pediátricos argentinos

Abstract Introduction: The aim of this study was to extend our knowledge of the genetic background of Argentinean pediatric patients with developmental and epileptic encephalopathy (DEE) applying a next generation sequencing (NGS) panel. Methods: Thirty one patients with DEE were studied, including these phenotypes: Dravet syndrome (n:7), Dravet like syndrome (n:3), West syndrome (WS) (n:6), WS that evolved to Lennox-Gastaut syndrome (LGS) (n:4), epilepsy of infancy with migrating focal seizures (n:2), continuous spikes and waves during slow sleep evolving to LGS (n:1), LGS (n:1), myoclonic status in non-progressive encephalopathy (n:1), myoclonic atonic epilepsy (n:1), epileptic encephalopathy with multifocal spikes (n:1) and unclassified epileptic encephalopathy (n:4). Fifty-two genes frequently associated with DEE were studied by NGS in genomic DNA from peripheral blood. Results: Relevant variants were detected in 12 cases; 6 novel pathogenic or likely pathogenic variants, 6 previously reported as pathogenic and 1 variant of unknown sig nificance. Single-nucleotide heterozygous variants were identified in the SCN1A (5), GABRG2 (1), STXBP1 (2) genes, a mosaic variant in SCN2A (1) and a homozygous variant in SCN1B (1). Additionally, a heterozygous deletion involving the SCN1A, SCN2A and SCN3A genes (1), and the most frequent triplet repeat expansion in the ARX gene (1) were detected. Discussion: Genetic diagnosis was made in 39% of patients. We emphasize the importance of considering mosaic variants, copy number variants and hereditary forms when designing and interpreting molecular studies, to optimize diagnosis and management of patients. Approximately 42% of the de tected variants were novel, expanding the knowledge of the molecular basis of DEEs in Latin-American patients.

Resumen Introducción: El objetivo del estudio fue ampliar el conocimiento de las bases moleculares de las encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) en pacientes pediátricos argentinos aplicando un panel de secuenciación de nueva generación (NGS). Métodos: Se analizaron 31 pacientes con los fenotipos clínicos de síndrome de Dra vet (n:7), síndrome símil Dravet (n:3), síndrome de West (SW) (n:6), SW que evoluciona a síndrome de Lennox Gastaut (SLG)(N:4), epilepsia de la infancia con crisis focales migratorias (n:2), actividad de punta onda continua durante el sueño que evolucionan a SLG (n:1), SLG (n:1), encefalopatía no progresiva con estatus mioclónico (n:1), epilepsia mioclónica atónica (n:1), encefalopatía epiléptica con espigas multifocales (n:1) y encefalopatía epiléptica indeterminada (n:4). Se estudiaron los 52 genes más frecuentemente asociados a EED a través de NGS, en ADN extraído de sangre periférica. Resultados: Se identificaron variantes relevantes en 12 casos, de las cuales 5 fueron nuevas y 6 previamente reportadas como patogénicas o posiblemente patogénicas, mien tras que una variante fue clasificada como de significado incierto. Variantes heterocigotas, de nucleótido único, se identificaron en los genes SCN1A (5), GABRG2 (1), STXBP1 (2), una variante en mosaico en SCN2A (1) y otra homocigota en SCN1B (1). Además, se detectó una deleción que involucra a los genes SCN1A, SCN2A y SCN3A (1) y la expansión de repeticiones de tripletes más frecuente en el gen ARX (1). Discusión: Se alcanzó el diagnóstico molecular en el 39% de los pacientes. Remarcamos la importancia de considerar variantes en mosaico, variantes en el número de copias y formas heredadas al momento de diseñar e interpretar los estudios moleculares, de tal forma de optimizar el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EED. Cabe destacar, que el 42% de las variantes detectadas fueron nuevas, ampliando nuestro conocimiento sobre las bases mole culares de las EED en población latino americana.

Variantes de la normalidad del crecimiento infantil versus fallo de medro

Introducción: El fallo de medro es la incapacidad de un niño menor de 3 años de conseguir un desarrollo y crecimiento óptimo. A menudo es confundido con las variantes normales del crecimiento y desarrollo infantil. Objetivo: Examinar las variantes normales del crecimiento infantil y diferenciarlas del verdadero fallo de medro. Métodos: Se localizaron y seleccionaron estudios relevantes en las bases electrónicas Medline, Biblioteca Virtual de Salud, Google Académico, SciELO y en libros digitales. Para la búsqueda se emplearon los vocablos: fallo de medro, variantes de la normalidad del crecimiento y desarrollo infantil. Se hallaron 89 artículos publicados entre 2005-2020 sobre temáticas afines, se escogieron 41 que conformaron la muestra. Análisis y síntesis de la información: Se actualizaron diferentes aspectos del fallo de medro: definición, clasificación, criterios diagnósticos, factores de riesgo, causas potenciales, evaluación diagnóstica y conducta. Se examinaron las características clínicas de las variantes de la normalidad del crecimiento y desarrollo infantil que permiten diferenciarlas del fallo de medro. Conclusiones: El retardo constitucional del crecimiento y desarrollo, la talla baja familiar, la talla baja idiopática, la prematuridad, el crecimiento intrauterino retardado, la delgadez y el catch-down, constituyen variantes normales del crecimiento infantil que se diagnostican erróneamente como fallo de medro y genera medicalización injustificada, gastos innecesarios en análisis complementarios y angustia familiar. Diferenciar estas entidades del fallo de medro permitiría enfocar las acciones de salud hacia objetivos más concretos y ofrecer a cada niño un tratamiento individualizado de acuerdo a su condición real de salud.

Introduction: Failure to thrive is the inability of a child under 3 years of age to achieve optimal development and growth. It is often confused with the normal variants of child growth and development. Objective: To examine the normal variants of infant growth and differentiate them from true failure to thrive. Methods: Relevant studies were located and selected in the electronic databases Medline, Virtual Health Library, Google Scholar, SciELO and in digital books. For the search, the words used were: failure to thrive, variants of the normality of growth and child development. 89 articles published between 2005-2020 on related topics were found; 41 were chosen and made up the sample. Analysis and synthesis of information: Different aspects of failure to thrive were updated: definition, classification, diagnostic criteria, risk factors, potential causes, diagnostic evaluation and behavior. The clinical characteristics of the variants of the normality of child growth and development that allow them to be differentiated from the failure of growth were examined. Conclusions: Constitutional growth and development retardation, family short stature, idiopathic short stature, prematurity, delayed intrauterine growth, thinness and catch-down were normal variants of infant growth that are erroneously diagnosed as failure to thrive and generate unjustified medicalization, unnecessary expenses in complementary tests and family anguish. Differentiating these entities from the failure to thrive would allow health actions to focus on more specific objectives and offer each child an individualized treatment according to their real health condition.

Variantes da neurose tipo / Variations of type neurosis / Variantes de la névrose type

Na obra de Sigmund Freud, é possível localizarmos outra teoria da neurose que não está ancorada na existência de sintomas oriundos do processo defensivo próprio ao recalque, como pudemos verificar na constituição da neurose de caráter e das neuroses atuais. A evidência de tal problemática, presente já na elaboração teórica freudiana, nos leva à atualidade de nossa clínica. Na prática psicanalítica contemporânea, nos deparamos, cada vez mais, com fenômenos sintomáticos que não correspondem a sintomas propriamente ditos. O fenômeno da obesidade para alguns sujeitos evidencia uma forma de defesa inconsciente primária, mais arcaica, sem a produção de conflito psíquico e não sendo possível a satisfação da pulsão por meio do sintoma. A obesidade pode ser localizada como uma variante da neurose.

In Sigmund Freud's work it is possible to locate another theory of neurosis that is not anchored in the existence of symptoms arising from the defensive process at work in repression, as we could see in the constitution of the character neurosis and in the current neuroses. The evidence of such a problem, already present in the Freudian theoretical preparation, takes us to the present day of our clinic. In contemporary psychoanalytic practice, we are increasingly faced with symptomatic phenomena that do not correspond to symptoms themselves. The phenomenon of obesity for some subjects is evidence of a primary, more archaic form of unconscious defense, without the production of psychic conflict, and in which it is not possible to satisfy the drive through the symptom. Obesity can be located as a variant of neurosis.

Il est possible de localiser, dans l'œuvre de Sigmund Freud, une autre théorie de la névrose qui n'est pas ancrée dans l'existence de symptômes issus du processus défensif propre au refoulement, comme nous avons pu vérifier dans la constitution de la névrose de caractère et des névroses actuelles. L'évidence d'une telle problématique, présente déjà dans l'élaboration théorique freudienne, nous conduit à l'actualité de notre clinique. Dans la pratique psychanalytique contemporaine, nous sommes confrontés, de plus en plus, à des phénomènes symptomatiques qui ne correspondent pas à des symptômes proprement dits. Le phénomène de l'obésité pour certains sujets met en évidence une forme de défense inconsciente primaire, plus archaïque, sans la production de conflit psychique, n'étant pas possible la satisfaction de la pulsion par le symptôme. L'obésité peut être localisée comme une variante de la névrose

Variations in the origin of the superior laryngeal artery and their clinical significance: a case report with a proposal for a new classification / Variaciones en el origen de la arteria laríngea superior y su significado clínico: reporte de un caso con una nueva propuesta de clasificación

SUMMARY: The superior laryngeal artery is the primary vessel providing the blood supply to the larynx. Commonly, it is derived from the superior thyroid artery. Different variations in the origin have been described in the current literature; knowledge of such variations is crucial for various surgical interventions of the larynx and surgical procedures in the lateral region of the neck regarding the carotid triangle. It should be noted that radiological studies, such as selective angiography of the thyroid gland, can also be misleading in cases of variations. Herein, we describe a case of bilateral superior laryngeal artery originating directly from the external carotid artery of the neck. The arteries at first have a transverse course and then pierce through the thyrohyoid membrane alongside internal laryngeal nerves. Moreover, we also review the known variations in the origin of the superior laryngeal artery and propose a new classification of all known variations.

RESUMEN: La arteria laríngea superior es el vaso principal que proporciona el suministro de sangre a la laringe. Comúnmente, se deriva de la arteria tiroidea superior. Han sido descritas diferentes variaciones en su origen y el conocimiento de éstas resulta crucial para las intervenciones quirúrgicas realizadas en la laringe, como también en los procedimientos quirúrgicos que se llevan a cabo en la región lateral del cuello, respecto al triángulo carotídeo. Cabe señalar que los estudios radiológicos, como la angiografía selectiva de la glándula tiroides, también pueden ser engañosos en casos de variaciones anatómicas. Aquí, describimos un caso de arteria laríngea superior bilateral que se originaba directamente de la arteria carótida externa. Las arterias al inicio tenían un curso transversal y luego atravezaban la membrana tirohioidea junto con los nervios laríngeos internos. Revisamos también las variaciones conocidas en el origen de la arteria laríngea superior y proponemos una nueva clasificación de todas las variaciones conocidas.

El enigma del coronavirus - Nuevas subvariantes de subvariantes del SARSCoV-2 - COVID-19 y embarazo ¿Existe algún lado bueno de la pandemia?

Desde fines del año 2020 se previó que el coronavirus SARS-CoV-2 se quedaría con nosotros de manera indefinida, pero había la esperanza que pudiéramos combatirla en algún momento con efectividad, de manera que no produjera la enfermedad severa y la muerte que veíamos en esos momentos. La pandemia ha continuado con este coronavirus que se modifica continuamente para ingresar con más facilidad al organismo humano. La variante ómicron infecta preferentemente las vías respiratorias superiores. Y algunas de sus mutaciones parecen afectar partes de la proteína de la espiga que se unen a la ACE2. Una de las últimas subvariantes de las variantes, la BA.212.1 infecta con mayor rapidez a un mayor número de personas, aunque los casos de infección severa y muertes han disminuido considerablemente. A continuación, se presenta un resumen de lo que se ha conocido en este primer trimestre del año 2022 sobre las particularidades del virus, la forma de infectar y sus consecuencias, la protección de la vacunación, lo nuevo sobre la gestante y su recién nacido y si existe algún lado bueno sobre la ocurrencia de la pandemia COVID-19.

Since the late 2020's it was anticipated that the SARS-CoV-2 coronavirus would stay with us indefinitely, but there was hope that we would be able to combat it at some point effectively so that it would not produce the severe illness and death that we were seeing at that time. The pandemic has continued with this coronavirus continually modifying itself to enter the human body more easily. The Omicron variant preferentially infects the upper respiratory tract. And some of its mutations appear to affect parts of the spike protein that bind to ACE2. One of the latest subvariants of the variants, BA.212.1, infects more people more rapidly, although cases of severe infection and deaths have declined considerably. The following is a summary of what has been known in this first quarter of the year 2022 about the particularities of the virus, how it infects and its consequences, the protection of vaccination, what's new about the pregnant woman and her newborn, and whether there is any good side to the occurrence of the COVID-19 pandemic.

Escala de preocupación por el contagio de una variante de la COVID-19 (EPCNVCov-19)

RESUMEN Introducción: Desde el inicio de la pandemia por la COVID-19, se han documentado diversas variantes del virus, lo cual ha provocado preocupación en la población. Objetivos: Analizar las propiedades psicométricas de una escala de preocupación por el contagio de una variante de la COVID-19 (EPCNVCov-19). Métodos: Se realizó un estudio instrumental, que adaptó 5 preguntas de tipo Likert de una escala previamente validada (EPCov-19), se aplicó de forma virtual a 407 personas (56,5 % mujeres) de diversos departamentos en el Perú. Para analizar la evidencia de validez de contenido se empleó el coeficiente V de Aiken, el análisis de la estructura interna a través del análisis factorial confirmatorio, la confiabilidad fue estimada mediante el coeficiente Omega. Además, se hizo los análisis de invarianza por género y validez convergente y discriminante. Resultados: La EPCNVCov-19 se adaptó en tiempo y contexto, los ítems recibieron una valoración satisfactoria de los expertos (coeficiente V de Aiken > 0,70). Con los índices de bondad de ajuste se confirmó la estructura unidimensional de la escala (χ2 = 9,36, gl = 5, p= 0,09; CFI = 0,999; TLI = 0,999; RMSEA = 0,046 [IC90 % 0,00 - 0,092] y SRMR = 0,015). El análisis de invarianza muestra que la EPCNVCov-19 puede ser utilizada en individuos de ambos sexos. La escala presenta una aceptable confiabilidad (ω > 0,8). Asimismo, se alcanzó evidencias de validez convergente y discriminante. Conclusión: La EPCNVCov-19 es una medida breve válida, confiable e invariante según sexo en la población peruana.

ABSTRACT Introduction: Since the beginning of the COVID-19 pandemic, several variants of the virus have been documented, generating greater concern among the population. Objective: To analyze the psychometric properties of a scale of concern about the contagion of a variant of COVID-19 (EPCNVCov-19). Methods: An instrumental study, which adapted 5 Likert-type questions from a previously validated scale (EPCNVCov-19), was conducted and applied virtually to 407 people (56.5 % women) from different departments in Peru. To analyze the evidence of content validity, the Aiken V coefficient was used, the analysis of internal structure through confirmatory factor analysis, and reliability was estimated by means of the Omega coefficient. In addition, analyses of invariance by gender and convergent and discriminant validity were performed. Results: The EPCNVCov-19 was adapted in time and context, and the items received a satisfactory rating from the experts (Aiken's V coefficient > 0.70). With the goodness-of-fit indices, the unidimensional structure of the scale was confirmed (χ2 = 9,36, df = 5, p = 0,09; CFI = 0,999; TLI = 0.999; RMSEA = 0.046 [CI90 % 0.00 - 0.092] and SRMR = 0.015). The invariance analysis shows that the EPCNVCov-19 can be used in individuals of both sexes. Conclusion: The scale presents acceptable reliability (ω > 0,8). Likewise, evidence of convergent and discriminant validity was achieved. In conclusion, the EPCNVCov-19 is a valid, reliable and sex-invariant brief measure in the Peruvian population.

Germline pathogenic variants in Mexican patients with hereditary triple-negative breast cancer / Variantes patóge nas de línea germinal en mexicanas con cáncer de mama triple negativo hereditario

Abstract: Objective: Describe the prevalence of breast cancer (BC)-associated germline pathogenic variants (PVs) among Mexican patients with triple-negative BC (TNBC). Materials and methods: The spectrum of PVs identified among patients with TNBC who were enrolled in a prospective registry and underwent genetic testing was analyzed. Results: Of 387 patients with invasive TNBC and a median age at diagnosis of 39 years (range 21-72), 113 (29%) were carriers of PVs in BC-susceptibility genes: BRCA1 (79%), BRCA2 (15%), and other (6%: ATM, BRIP1, PALB2, PTEN, RAD51C, and TP53). PV carriers were younger at BC diagnosis (37 vs. 40 years, p=0.004) than non-carriers. Conclusion: A large proportion of TNBC in Mexican patients is associated with germline PVs, the vast majority in BRCA. The incremental yield of PVs in other BC-susceptibility genes was modest, and a stepwise approach starting with BRCA testing may be justified if it is more cost-effective than multigene panel testing.

Resumen: Objetivo: Describir la prevalencia de variantes patógenas (VPs) germinales en genes asociados con cáncer de mama (CM) en pacientes mexicanos con CM triple negativo (CMTN). Material y métodos: Se analizó el espectro de VPs identificadas en pacientes con CMTN que fueron incluidos prospectivamente en un registro y se realizó un estudio genético. Resultados: Se analizó un total de 387 pacientes con una mediana de edad al diagnóstico de 39 años; 113 (29%) eran portadores de VPs en genes de susceptibilidad a CM: BRCA1 (79%), BRCA2(15%), y otros (6%: ATM, BRIP1, PALB2, PTEN, RAD51C y TP53). Los portadores de VPs eran más jóvenes al diagnóstico de CM (37 vs. 40 años, p=0.004). Conclusiones: Existe una alta prevalencia de VPs en pacientes mexicanos con CMTN y la mayoría se encuentra en genes BRCA. La realización de pruebas genéticas se puede optimizar mediante la adopción de un proceso escalonado para la detección de VPs.

Infección recurrente por SARS-CoV-2: presentación de un caso / Recurrent infection by SARS-CoV-2: case report

La COVID-19 clínicamente se presenta con síntomas gripales y dificultad respiratoria con o sin hipoxia que puede progresar en severidad, asociado a la presencia de variantes de SARS-CoV-2 que serían responsables de reinfecciones heterólogas. Este caso muestra una secuencia de cuatro infecciones en el mismo paciente con intervalos de tiempo entre cada infección de alrededor de 5 meses coincidente con los periodos en que se presentaron cuatro olas de la infección en Bolivia. La enfermedad por COVID-19, durante el tercer episodio, fue más severa que las anteriores, con compromiso pulmonar, incremento de la Proteína C Reactiva y daño hepático. Se asume que tal situación responde a una infección heteróloga con una variante diferente a las dos anteriores y la posibilidad de desarrollo del fenómeno ADE. Este caso constituiría al primer reporte documentado de infección recurrente por SARS-CoV-2 y debería servir para sensibilizar sobre la importancia de la vacunación a fin de reducir la posibilidad de reinfecciones.

Clinically COVID-19 presents with flu-like symptoms and respiratory distress with or without hypoxia that can progress in severity, which partially responds to the presence of SARS-CoV-2 variants that would be responsible for heterologous reinfections. This case shows a sequence of four infections with time intervals between each infection of around 5 months coinciding with the periods in which four waves of infection occurred in Bolivia. The Covid-19, during the third episode was more severe than the previous ones with lung involvement, increased C-Reactive Protein and liver damage. It is assumed that such a situation responds to a heterologous infection with a variant different from the previous two and the possibility of development of the ADE phenomenon. This case would constitute the first documented report of recurrent SARS-CoV-2 and should serve to raise awareness about the importance of vaccination in order to reduce the possibility of reinfections.

Análisis clínico, molecular y bioinformático de paciente con enfermedad de Cori-Forbes en el Suroccidente Colombiano / Clinical, molecular and bioinformatic analysis a patient with Cori-Forbes disease in the Southwest of Colombia

Introducción: La enfermedad por almacenamiento del glucógeno tipo III (GSDIII, Glycogen storage disease type III) o Enfermedad de Cori Forbes es un trastorno del proceso de glucogenólisis ocasionado por variantes del gen AGL que codifica la enzima desramificante del glucógeno; se encuentra ubicado en el cromosoma 1p21.2 y su alteración genera una degradación incompleta del glucógeno, llevando a una acumulación de dextrina límite en órganos blanco, ocasionando organomegalia y disfunción. Objetivo: Caracterizar molecularmente un paciente lactante mayor con diagnóstico clínico y bioquímico sospechoso de GSDIII. Materiales y Métodos: Paciente lactante mayor masculino con antecedente de displasia broncopulmonar, infección respiratoria aguda, reflujo gastroesofágico, hepatomegalia e intolerancia a la lactosa. Se realizó estudio molecular mediante secuenciación de exoma completo; las variantes reportadas fueron evaluadas por Software de predicción como: Mutation Tas-ter, PROVEAN, UMD-Predictor, POLYPHEN, SIFT, Human Splicing Finder. Finalmente, se realizó una red de interacción génica mediante el programa GeneMania para determinar asociaciones génicas cercanas. Resultados: Se identifi caron 3 variantes heterocigotas ubicadas en el gen AGL: p.Arg910* que ocasiona pérdida del dominio amilo-1,6 glucosidasa y el dominio de unión al glucógeno, y las variantes p.Trp373Cys, p.Asn565Ser que generan cambios missense en la proteína. El análisis de significancia clínica por medio de métodos in-sílico determinó una clasificación patogénica para todas las variantes. La red de interacción permitió observar asociaciones entre el gen AGL y los genes FOXA2, PPP1R3B, NHLRC1 y GCK, que tienen relación con procesos metabólicos. Conclusión: una sospecha clínica inicial, a través de una buena historia clínica y la pertinencia de estudios bioquímicos-metabólicos-genómicos dirigidos, permite brindar un correcto diagnóstico, tratamiento y seguimiento, acercándonos a la medicina de precisión.

Introduction: Glycogen storage disease type III (GSDIII) or Cori Forbes disease is a disorder of the glycogeno-lysis process caused by variants of the AGL gene that encodes the glycogen debranching enzyme; It is located on chromosome 1p21.2 and its alteration generate an incomplete degradation of glycogen, leading to an accumu-lation of borderline dextrin in target organs, causing organomegaly and dysfunction. Objective: To characterize at the molecular level an elderly male lactating patient from southwestern Colombia with a clinical, biochemical diagnosis suspected of GSDIII. Materials and methods: An elderly male infant with a history of bronchopul-monary dysplasia, acute respiratory infection, gastroesophageal refl ux, hepatomegaly, and lactose intolerance. A molecular study was performed by whole exome sequencing; the reported variants were evaluated by prediction software such as Mutation Taster, PROVEAN, UMD-Predictor, POLYPHEN, SIFT, Human Splicing Finder. Fi-nally, a gene interaction network was performed using the GeneMania program to determine close gene associa-tions. Results: 3 heterozygous variants located in the AGL gene were identifi ed: p.Arg910 * that causes loss of the amyl-1,6 glucosidase domain and the glycogen-binding domain, and the variants p.Trp373Cys, p.Asn565 in the protein. The analysis of clinical signifi cance by means of in-silico methods determined a pathogenic classifi cation for all the variants. The interaction network will observe associations between the AGL gene and the FOXA2, PPP1R3B, NHLRC1 and GCK genes, which are related to metabolic processes. Conclusion: an initial clinical suspicion, through a good clinical history and the relevance of directed biochemical-metabolic-genomic studies, allows us to provide a correct diagnosis, treatment, and follow-up, bringing us closer to precision medicine

Utilização de biópsia líquida baseada em detecção de DNA tumoral em urina e plasma em pacientes com carcinoma renal de células claras / Use of liquid biopsy based on detection of tumor DNA in urine and plasma in patients with clear cell renal carcinoma

O carcinoma de células renais (CCR) é o sétimo tipo de câncer mais comum no ocidente e vêm apresentando um aumento em sua prevalência. A classificação histológica dos CCRs é a abordagem mais utilizada para determinar o subtipo da doença, bem como prognosticar o paciente. Cerca de 70-80% dos CCRs é do subtipo células claras (ccRCC), o qual representa o subtipo mais prevalente e agressivo da doença. A escolha do tratamento difere para cada paciente, sendo a ressecção cirúrgica a terapia mais efetiva nos casos de doença localizada. Apesar de ser um tratamento já estabelecido, estudos mostram uma certa heterogeneidade entre massas renais detectadas, onde cerca de 20% apresentam um perfil benigno, 60% são considerados tumores indolentes, sugerindo desta forma que, entender de forma mais detalhada este tumor pode auxiliar na escolha de um tratamento mais direcionado para o paciente. Sendo assim, o presente trabalho buscou selecionar genes potencialmente alterados em CCR com o intuito de customizar um painel multigênico capaz de identificar variantes somáticas, específicas do tumor, e avaliar as variantes específicas do tumor de forma personalizada em amostras de ctDNA (DNA tumoral circulante) extraídas de plasma e dos dois componentes da urina (sedimento e sobrenadante) coletados no momento da cirurgia (baseline). Neste contexto, dentro de nossa proposta, construímos um painel com 28 genes associados com CCR e sequenciamos 89 casos de tumores renais, juntamente com as amostras de leucócitos. Identificamos que dentre os tumores analisados, 59 apresentavam pelo menos uma variante somática, ou seja, o painel customizado apresentou uma sensibilidade para identificar variantes somáticas em 66% dos casos. Com relação aos 45 tumores classificados como ccRCC em 38 casos identificamos pelo menos uma marca tumoral, ou seja, nosso painel foi capaz de detectar variantes somáticas específicas do tumor em 84,4% desses casos. Um total de 105 variantes somáticas foram identificadas, e os genes mais frequentemente mutados nessa coorte de pacientes foram os genes VHL, PBRM1, BAP1, SETD2. Dos 59 casos em que identificamos variante somática, 44 casos foram avaliados as amostras baseline de plasma e 29 casos de urina (sobrenadante e sedimento), e encontramos pelo menos uma marca tumoral em um dos fluidos corpóreos em 11 pacientes, 6 em amostras de plasma e 6 amostras de urina. Através do desenvolvimento deste estudo, confirmamos que o subtipo ccRCC é o CCR mais bem caracterizado genomicamente e que é importante continuar a investigação genômica principalmente nos subtipos não ccRCC. Além disso o estudo demonstra a viabilidade de utilizar biópsia líquida ctDNA tanto no plasma quanto na urina para fins de diagnóstico e prognóstico.

Renal cell carcinoma (RCC) is the seventh most common type of cancer in the West and its prevalence is increasing. The histological classification of RCCs is the most used approach to determine the disease subtype as well as the patient's prognosis. About 70% of RCCs are of the clear cell Renal Cell Carcinoma subtype (ccRCC), which represents the most prevalent and aggressive subtype of the disease. The choice of treatment is different for each patient. Resection is one of the most effective therapies in cases of localized disease. Despite being an established treatment, studies show a certain heterogeneous profile studied. In this profile, up to 20% even present a benign treatment, helping the indolent, thus suggesting that understanding this tumor in detail can help to choose a more targeted treatment for the patient. Therefore, the present work aimed to select potentially altered genes in CCR in order to customize a multigene panel capable of identifying somatic, tumor-specific variants, and to evaluate the tumor-specific variants in a personalized way in ctDNA (circulating tumor DNA) samples extracted from plasma and from two components of urine (sediment and supernatant) collected at the time of surgery (baseline). In this context, within our proposal, we built a panel with 28 genes associated with CCR and sequenced 89 cases of renal tumors, together with leukocyte samples. We identified that among the analyzed tumors, 59 had at least one somatic variant, that is, the customized panel showed sensitivity to identify somatic variants in 66% of cases. Of the 45 classified as ccRCC in 38 cases we identified at least one tumor marker, that is, our panel was able to detect tumor-specific somatic variants in 84.4%. A total of 105 somatic variants were identified, and the genes most frequently mutated in this cohort of patients were the VHL, PBRM1, BAP1, SETD2 genes. Among 59 cases in which we identified somatic variant, 44 cases were evaluated in baseline plasma samples and 29 cases in urine (supernatant and sediment), and we found at least one tumor mark in one of the body fluids in 11 patients, 6 in plasma samples and 6 urine samples. Through the development of this study, we confirm that the ccRCC subtype is the best genomically characterized CCR and that it is important to continue genomic investigation, especially in the non-ccRCC subtypes. Furthermore, the study demonstrates the feasibility of using ctDNA liquid biopsy in both plasma and urine for diagnostic and prognostic purposes.

Respuesta a metformina en el síndrome de ovario poliquístico (SOP): rol de las variantes genéticas / Response to metformin in polycystic ovary syndrome (PCOS): role of genetic variants

La metformina es un hipoglicemiante ampliamente utilizado en el tratamiento de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) por su acción como sensibilizante a la insulina, demostrando tener múltiples efectos favorables en parámetros clínicos y bioquímicos. Especial interés ha causado la variabilidad interindividual en el tratamiento con metformina, que se manifiesta con una respuesta subóptima en diversos grados o con la presencia de efectos adversos, principalmente gastrointestinales. Hasta ahora, pocos estudios han caracterizado este fenómeno en el SOP, así como los mecanismos que le subyacen. Se ha propuesto que variantes de genes envueltos en el transporte y acción de metformina podrían contribuir a la heterogeneidad de su respuesta. En este sentido, se han identificado polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) en los transportadores de cationes orgánicos, en las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas, y en proteínas quinasas; cuyas principales acciones son a nivel intestinal, hepático y renal, afectando la absorción, distribución y excreción de metformina, probablemente por modificaciones en su farmacocinética. Hasta ahora los escasos estudios disponibles en el SOP han identificado SNPs que estarían afectando la eficacia del tratamiento, sin embargo, no se ha profundizado en los efectos adversos asociados a las variantes genéticas. Es evidente que dichas variantes tienen relevancia clínica y que debieran ser consideradas al diseñar un tratamiento farmacológico, para optimizar su efectividad y minimizar reacciones adversas. El objetivo de este artículo es revisar la información sobre las variantes genéticas asociadas a la variabilidad en la respuesta del tratamiento con metformina en el SOP.

Metformin is a hypoglycemic agent widely used in the treatment of women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) due to its action as an insulin sensitizer and its multiple favorable effects on clinical and biochemical parameters. There is great concern regarding the inter-individual variability in the response to metformin treatment, which may manifest as a suboptimal effect to varying degrees or by the presence of adverse effects, mainly gastrointestinal. Until now, scarce studies have characterized this phenomenon in PCOS, as well as the mechanisms that underlie it. It has been proposed that genetic variants involved in metformin transport and action could contribute to the heterogeneity of its response. In this sense, single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in organic cation transporters, in multidrug and toxin extrusion proteins, and in protein kinases; whose main actions are at the intestinal, hepatic and renal levels, affecting the absorption, distribution and excretion of metformin, probably due to modifications in the pharmacokinetics of the drug. Until now, the few studies available on PCOS have identified SNPs that may be affecting the efficacy of the treatment. However, the adverse effects associated with genetic variants have not been studied in depth. These variants may have clinical relevance and should be considered when designing a pharmacological treatment, to optimize its effectiveness and minimize adverse reactions. The objective of this article is to review the information on genetic variants associated with variability in the response to metformin treatment in PCOS.

Variantes del SARS-Cov-2 / Variants of SARS-Cov-2

Desde la aparición de los primeros casos o clusters de cuadros de neumonia de Covid 19 en Wuhan, en la provincia de Hubei en China a finales de noviembre-diciembre del 2019, el SARS-Cov-2 ha representado un reto para la comunidad científica, primero encontrar el agente etiológico y posterior la aparición de las nuevas variantes, denominación dada a la evolución del virus original o salvaje debido a cambios en el código genético (mutación genética) que ocurren durante la replicación del genoma en este caso del SARS-Cov-2. Estas nuevas mutaciones pueden variar del original en mayor velocidad de transmisión, mayor virulencia, que interfieran en la protección del individuo vacunado antes las nuevas variantes, inmunidad del individuo que ha padecido la infección, menor efectividad de los tratamientos, fallas en los métodos diagnósticos.