Folate and vitamin B12 related to homocysteine and DNA damage in female university students / Folato e vitamina B12 relacionados com homocisteína e danos no DNA em estudantes universitárias / Folato y vitamina B12 relacionados con homocisteína y daño en el ADN en estudiantes universitarias

Background and Objectives: It is not clear whether the increase in nutrition students' knowledge is associated with healthier eating behavior and fewer micronutrient deficiencies that can cause DNA damage. Deficiency in some vitamins can be a risk factor for increased homocysteine (Hcy) levels, a marker of cardiovascular risk. Therefore, this study aimed to verify whether dietary and serum folate and vitamin B12 are associated with Hcy levels and DNA damage in female university students. Methods: A cross-sectional study was conducted with female university students from southern Brazil. Folate, vitamin B12, and Hcy levels were determined in their diet or serum. DNA damage levels were assessed by the alkaline comet assay (index and frequency) and the buccal micronucleus assay (micronuclei frequency and binucleated cells frequency). Results: Correlation analyses did not show an association between Hcy levels and dietary or serum folate and vitamin B12 consumption. Dietary folate and vitamin B12 were associated with the index and frequency of damages; however, only serum folate was negatively associated with the index and frequency of damages. Additionally, the frequency of binucleated cells was negatively associated with dietary vitamin B12 and positively associated with serum levels. Serum folate was negatively associated with the frequency of micronuclei. Hcy levels were associated with the index and frequency of damages. Conclusion: These findings strengthen the role of healthier dietary patterns with adequate micronutrients as a preventive strategy to reduce the risk of cardiovascular diseases. This approach should play a pivotal role in shaping health policies and advocating for appropriate food choices.(AU)

Justificativa e Objetivos: Não está claro se o aumento do conhecimento dos estudantes de nutrição está associado a um comportamento alimentar mais saudável, com menores deficiências de micronutrientes que podem induzir danos no DNA. A deficiência de algumas vitaminas pode ser um fator de risco para o aumento dos níveis de homocisteína (Hcy), um marcador de risco cardiovascular. Portanto, este estudo verificou se folato e vitamina B12 dietético e sérico estão associados aos níveis de Hcy e danos no DNA em estudantes universitárias. Métodos: Estudo transversal com universitárias do sul do Brasil. Determinou-se folato, vitamina B12 e Hcy dietético e séricos. Os níveis de danos no DNA foram avaliados pelo ensaio do cometa alcalino (índice e frequência) e pelo ensaio de micronúcleos bucais (frequência de micronúcleos e células binucleadas). Resultados: Análises de correlação não mostraram associação entre os níveis de Hcy com o consumo de folato e vitamina B12 dietético ou sérico. Folato e vitamina B12 dietéticos associou-se ao índice e frequência de danos, entretanto, somente folato sérico associou-se negativamente ao índice e frequência de danos. Ainda, a frequência de células binucleadas estava negativamente associada à vitamina B12 da dieta e positivamente associada aos níveis séricos. Folato sérico associou-se negativamente à frequência de micronúcleos. Os níveis de Hcy associou-se ao índice e frequência de danos. Conclusão: Esses achados fortalecem o papel de padrões alimentares mais saudáveis com micronutrientes adequados como estratégia preventiva visando a redução do risco de doenças cardiovasculares. Esta abordagem deve desempenhar um papel fundamental na formulação de políticas de saúde e na defesa de escolhas alimentares apropriadas.(AU)

Justificación y Objetivos: No está claro si el aumento del conocimiento de estudiantes de nutrición está asociado con un comportamiento alimentario más saludable, con menores deficiencias de micronutrientes que puedan inducir daños en ADN. La deficiencia de algunas vitaminas puede ser un factor de riesgo para el aumento de los niveles de homocisteína (Hcy), marcador de riesgo cardiovascular. Consiguiente, este estudio verificó si folato y vitamina B12 dietéticos y séricos están asociados con niveles de Hcy y daños en el ADN en estudiantes universitarias. Métodos: Estudio transversal con universitarias del sur de Brasil. Se determinaron folato, vitamina B12 y Hcy dietéticos y séricos. Los niveles de daño en el ADN se evaluaron por ensayo del cometa alcalino (índice y frecuencia) y el ensayo de micronúcleos bucales (frecuencia de micronúcleos y células binucleadas). Resultados: Los análisis de correlación no mostraron asociación entre los niveles de Hcy con folato y vitamina B12 dietéticos y séricos. Folato y vitamina B12 dietéticos se asociaron con índice y frecuencia de daños, pero, solo folato sérico se asoció negativamente con índice y frecuencia de daños. Además, la frecuencia de células binucleadas estaba negativamente asociada con la vitamina B12 de la dieta y positivamente asociada con los niveles séricos. Folato sérico se asoció negativamente con la frecuencia de micronúcleos. Los niveles de Hcy se asociaron con índice y frecuencia de daños. Conclusión: Estos hallazgos refuerzan el papel de patrones alimentarios más saludables con micronutrientes adecuados como estrategia preventiva para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Este enfoque debería desempeñar un papel fundamental en la elaboración de políticas de salud y en la promoción de elecciones alimenticias apropiadas.(AU)

Genetic variants associated with fasting glucose levels in the Brazilian population: a review of studies of European-identified polymorphisms / Variantes genéticas associadas aos níveis de glicose em jejum na população brasileira: uma revisão de estudos de polimorfismos identificados em europeus

ABSTRACT Objective Impaired fasting glucose is a well-known risk factor for diabetes, and has been linked to other conditions, such as cardiovascular and Alzheimer's disease. Whether these associations imply causation remains to be established. Observational studies are often afflicted by confounding and reverse causation, making them less than ideal for demonstrating causal relationships. Genetically-informed methods like Mendelian randomization, which are less susceptible to these biases, can be implemented. Mendelian randomization uses genetic variants as proxies (or instrumental variables) for modifiable exposures, testing their association with disease outcomes. However, since most genetic proxies have been described in European populations, applying Mendelian randomization in the Brazilian population necessitates the identification of locally relevant instruments. We investigated genetic variants associated with fasting glucose that were discovered in genome-wide association studies of Europeans and have also been examined in Brazil. The aim of our study was to define whether these variants served as proxies for fasting glucose in Brazil too. Methods We carried out an exhaustive literature search using databases of published research articles and a repository of Brazilian theses and dissertations. Results We examined a total of 38 papers and 27 dissertations/theses, published between 1997 and 2022, involving 21888 participants. We found few results for impaired fasting glucose, as opposed to many reports on the association of the selected genetic variants with diabetes. The genes GCK and TCF7L2 prevailed in the analyses, although studies on GCK were mainly related to Maturity-Onset Diabetes of the Young rather than to common diabetes conditions. Conclusion Additional studies with improved reporting of findings are imperative to elucidate the genetic predictors of fasting glucose (and possibly other risk factors) in Brazil.

RESUMO Objetivo A glicose em jejum alterada é um fator de risco bem conhecido para o diabetes, mas também tem sido associada a outras doenças, como as cardiovasculares e o mal de Alzheimer. Ainda não se sabe se essas associações são causais. Os estudos observacionais são afetados por fatores de confusão e causalidade reversa e, portanto, não são ideais para estabelecer relações causais. Pelo contrário, os métodos geneticamente informados, como a randomização mendeliana, são menos suscetíveis a esses vieses. A randomização mendeliana usa variantes genéticas como proxies (ou variáveis instrumentais) de exposições modificáveis, testando sua associação com desfechos de interesse. Entretanto, como a maioria dos proxies genéticos foi descrita em populações europeias, a aplicação da randomização mendeliana na população brasileira requer a identificação de instrumentos localmente relevantes. Foi investigado as variantes genéticas associadas à glicemia de jejum que foram descobertas em estudos de associação genômica ampla estudos de associação genômica em europeus e foram examinadas no Brasil. O objetivo do estudo foi definir se essas variantes eram proxies para a glicemia de jejum também no Brasil. Métodos Realizamos uma pesquisa exaustiva da literatura cientifica usando bases de dados de artigos publicados e uma coleção de teses e dissertações brasileiras. Resultados Examinamos 38 artigos e 27 dissertações/teses, publicados entre 1997 e 2022, envolvendo 21.888 participantes. Encontramos poucos artigos sobre a glicemia de jejum, em comparação com os numerosos trabalhos sobre a associação das variantes genéticas selecionadas com o diabetes. Os genes GCK e TCF7L2 prevaleceram nas análises, embora os estudos sobre o GCK estivessem relacionados principalmente ao diabetes MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), e não a diabetes crônica multifatorial. Conclusão São necessários estudos adicionais e uma melhor documentação dos resultados para identificar os preditores genéticos dos níveis de glicose em jejum (e possivelmente outros fatores de risco) no Brasil.

Os subtipos moleculares de câncer versus o arsenal da indústria. qual deles determina o tratamento do câncer gástrico? / The molecular cancer subtypes versus the industry arsenal. which one drives gastric cancer treatment?

ABSTRACT Molecular medicine opened new horizons in understanding disease mechanisms and discovering target interventions. The wider availability of DNA and RNA sequencing, immunohistochemical analysis, proteomics, and other molecular tests changed how physicians manage diseases. The gastric cancer molecular classification proposed by The Cancer Genome Atlas Program divides gastric adenocarcinomas into four subtypes. However, the available targets and/or immunotherapies approved for clinical use seem to be dissociated from these molecular subtypes. Until a more reliable interpretation of the stupendous amount of data provided by the molecular classifications is presented, the clinical guidelines will rely on available actionable targets and approved therapies to guide clinicians in conducting cancer management in the era of molecular therapies.

RESUMO A medicina molecular abriu novos horizontes na compreensão dos mecanismos das doenças e na descoberta de intervenções alvo. A maior disponibilidade de sequenciação de DNA e RNA, análise imuno-histoquímica, proteômica e outros testes moleculares mudou a forma como os médicos conduzem as doenças. A classificação molecular do câncer gástrico proposta pelo Atlas do Genoma do Câncer divide os adenocarcinomas gástricos em quatro subtipos. No entanto, os alvos disponíveis e/ou imunoterapias aprovadas para uso clínico parecem estar dissociados desses subtipos moleculares. Até que seja apresentada uma interpretação mais confiável da estupenda quantidade de dados fornecidos pelas classificações moleculares, as diretrizes clínicas irão se basear nos alvos acionáveis disponíveis e nas terapias aprovadas para orientar os médicos na condução da gestão do câncer na era das terapias moleculares.

Epidemiología genómica de los sublinajes δ del virus SARS-CoV-2 de la segunda ola de COVID en Antioquia en el 2021 / Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 δ sublineages of the second wave of 2021 in Antioquia, Colombia

Introducción. Durante el desarrollo de la pandemia por SARS-CoV-2 en Antioquia se presentaron picos epidemiológicos relacionados con las variantes α, É£, ß, µ, ƛ y δ, donde δ tuvo la mayor incidencia y prevalencia. Este linaje se considera una variante de preocupación dadas las manifestaciones clínicas que desencadena y sus características epidemiológicas. Se han informado 253 sublinajes δ en la base de datos PANGOLIN. La identificación de estos sublinajes mediante análisis genómico ha permitido rastrear su evolución y propagación. Objetivo. Caracterizar la diversidad genética de los diferentes sublinajes δ de SARSCoV-2 en Antioquia y determinar su prevalencia. Materiales y métodos. Se recopiló información sociodemográfica de 2.675 muestras y de 1.115 genomas del repositorio GISAID entre el 12 de julio de 2021 y el 18 de enero de 2022. Se seleccionaron 501 por su alto porcentaje de cobertura (>90 %) para realizar análisis filogenéticos e inferencia de frecuencias alélicas de mutaciones de interés. Resultados. Se caracterizaron 24 sublinajes donde el más prevalente fue AY.25. En este sublinaje se identificaron mutaciones de interés como L452R, P681R y P681H, que comprendían una frecuencia cercana a 0,99. Conclusiones. Este estudio permitió identificar que el sublinaje AY.25 tiene una ventaja de transmisión en comparación con los otros sublinajes δ. Esto puede estar relacionado con la presencia de las mutaciones L452R y P681R que en otros estudios se han visto asociadas con una mayor transmisibilidad, evasión del sistema inmunitario y menor eficacia de los medicamentos contra SARS-CoV-2.

Introduction. During the development of the SARS-CoV-2 pandemic in Antioquia, we experienced epidemiological peaks related to the α, É£, ß, µ, ƛ, and δ variants. δ had the highest incidence and prevalence. This lineage is of concern due to its clinical manifestations and epidemiological characteristics. A total of 253 δ sublineages have been reported in the PANGOLIN database. The sublineage identification through genomic analysis has made it possible to trace their evolution and propagation. Objective. To characterize the genetic diversity of the different SARS-CoV-2 δ sublineages in Antioquia and to describe its prevalence. Materials and methods. We collected sociodemographic information from 2,675 samples, and obtained 1,115 genomes from the GISAID database between July 12th, 2021, and January 18th, 2022. From the analyzed genomes, 515 were selected because of their high coverage values (>90%) to perform phylogenetic analysis and to infer allele frequencies of mutations of interest. Results. We characterized 24 sublineages. The most prevalent was AY.25. Mutations of interest as L452R, P681R, and P681H were identified in this sublineage, comprising a frequency close to 0.99. Conclusions. This study identified that the AY.25 sublineage has a transmission advantage compared to the other δ sublineages. This attribute may be related to the presence of the L452R and P681R mutations associated in other studies with higher evasion of the immune system and less efficacy of drugs against SARS-CoV-2.

Holoprosencefalia alobar. reporte de caso / Holoprosencephaly alobar. Case Report

Desde el advenimiento de la ecografía obstétrica y estudios invasivos además genéticos fetales han ayudado en la detección antenatal de anormalidades congénitas siendo uno de los objetivos básicos de la vigilancia fetal anteparto. La combinación de ambas técnicas ofrece, hoy en día un abordaje completo en términos de diagnóstico prenatal. Se cree que muchos trastornos del desarrollo surgen de factores de riesgos genéticos y ambientales. Uno de estos es la holoprosencefalia, sirve como modelo para comprender diversas formas de etiología multifactorial. El análisis genómico, la epidemiología y estudios mecánicos de modelos animales han revelado que factores de riesgo interactúan para producir resultados de desarrollo adversos. La holoprosencefalia es consecuencia de factores genéticos y/o ambientales que interrumpen la especificación de la línea media del prosencéfalo en formación. Estas alteraciones dan lugar a una amplia gama de consecuencias fenotípicas para el cerebro y la cara del nuevo ser humano en formación. Son comunes en 1 de 250 fetos humanos, pero el 97% no sobrevive al nacimiento. La patogenia molecular precisa de la holoprosencefalia sigue siendo desconocida. Aquí, describimos nuestra comprensión de los principales factores impulsores que conducen a patologías de holoproscencefalia y elaboramos nuestro enfoque de genómica integrada multifactorial. Las tecnologías genómicas proporcionan una visión sin precedentes de la variación asociada a la enfermedad. A continuación, se describe un caso de diagnóstico prenatal de trisomía 13 y holoprosencefalia. En éste, se logró establecer un diagnóstico antenatal anatómico y genético preciso.

Since the advent of obstetric ultrasound and invasive studies, fetal genetics have helped in the antenatal detection of congenital abnormalities, being one of the basic objectives of antepartum fetal surveillance. The combination of both techniques currently offers a complete approach in terms of prenatal diagnosis. Many developmental disorders are thought to arise from genetic and environmental risk factors. One of these is holoprosencephaly, which serves as a model for understanding various forms of multifactorial etiology. Genomic analysis, epidemiology, and mechanistic studies of animal models have revealed that risk factors interact to produce adverse developmental outcomes. Holoprosencephaly results from genetic and/or environmental factors that disrupt the specification of the midline of the forming forebrain. These alterations result in a wide range of phenotypic consequences for the brain and face of the newly developing human being. They are common in 1 in 250 human fetuses, but 97% do not survive birth. The precise molecular pathogenesis of holoprosencephaly remains unknown. Here, we describe our understanding of the main drivers leading to holoproscencephaly pathologies and elaborate on our multifactorial integrated genomics approach. Genomic technologies provide unprecedented insight into disease-associated variation. A case of prenatal diagnosis of trisomy 13 and holoprosencephaly is described below. In this study, it was possible to establish an accurate anatomical and genetic antenatal diagnosis.

Omics: a new vision for breast cancer treatment / Omics: una nueva visión del tratamiento del cáncer de mama

ABSTRACT Breast cancer is an extremely heterogeneous disease with diverse morphologies, molecular characteristics, and clinical behaviour whose causes include interactions of both genetic and environmental factors. Currently, more than 2,261,419 cases and 684,996 deaths are reported each year worldwide and although great strides have been made, available treatments are inadequate for its most intractable forms. Therefore, knowing the associated molecular bases is essential to improve the prognosis and survival. The omics are high performance technologies utilized to quantify cellular components at a large scale. In this regard, this article presents genomic, epigenomic, transcriptomic, and proteomic research on breast cancer, in an attempt to understand and identify potential therapeutic molecular targets.

RESUMEN El cáncer de mama es una enfermedad extremadamente heterogénea con diversas morfologías, características moleculares, y comportamiento clínico, cuyas causas incluyen interacciones tanto de factores genéticos como ambientales. Actualmente, se reportan más de 2,261,419 casos y 684,996 muertes cada año en todo el mundo y, aunque se han realizado grandes avances, los tratamientos disponibles son inadecuados para sus formas más intratables. Por tanto, conocer las bases moleculares asociadas es imprescindible para mejorar el pronóstico y la supervivencia. Las ómicas son tecnologías de alto rendimiento, utilizadas para cuantificar componentes celulares a gran escala. En ese sentido, este artículo expone investigaciones genómicas, epigenómicas, transcriptómicas, y proteómicas sobre el cáncer de mama, en un intento por comprender e identificar posibles blancos moleculares terapéuticos.

Errores innatos del metabolismo. avances en el diagnostico y terapeutica / Inborn errors of metabolism. Advances in diagnosis and therapeutic

Resumen Las novedades en el campo de los errores innatos del metabolismo (EIM) son espectaculares. Se han descrito nuevos EIM, se conoce mejor sus bases fisiopatológicas y las implicaciones para el organismo. Con la llegada de las nuevas técnicas de metabolómica, lípidomica y genómica se han multiplicado los avances en el diag nóstico y permiten explorar nuevas opciones terapéu ticas. Se ha establecido una nueva clasificación de los EIM en base a los más de 1.450 EIM identificados. Está irrumpiendo una nueva especialidad, que es la medici na metabólica. El cribado neonatal se estáempezando a universalizar y nos permite hoy en día, con tándem masas, el diagnóstico de más de 20 enfermedades me tabólicas del período neonatal que tienen opciones de tratamiento. Se están creando unidades de EIM para adultos para seguir niños con EIM que sobreviven a la enfermedad y con cada vez mejor calidad de vida y se diagnostican EIM que debutan en la adolescencia o laedad adulta. Aparecen las terapias personalizadas y las guías de práctica clínica para muchos EIM. Finalmente están emergiendo cada vez nuevas opciones terapéuticas que permiten una mayor supervivencia y mejor calidad de vida. La terapia génica convencional ya se está aplicando en algunos EIM.Sin embargo, las estrategias de edición de genes con terapias de ARN pueden permitir corregir la mutación genética mini mizando los problemas asociados con la terapia génica de compensación convencional.

Abstract The advances in the field of inborn errors of metabo lism (IEM) are spectacular. New IEM have been described, their pathophysiological bases and implications for the organism are better known. With the advent of new metabolomics, lipidomics and genomics techniques, advances in diagnosis have multiplied and allow new therapeutic options to be explored. A new IEM classi fication has been established based on the more than 1.450 IEM identified. A new specialty is emerging, which is metabolic medicine. Neonatal screening is becom ing universal and allows us today, with tandem mass, to diagnose more than 20 metabolic diseases of the neonatal period, with treatment options. IEM units for adults are being created to follow-up children with IEM who survive the disease and with an increasingly better quality of life, and some IEM that start in adolescence or adulthood are diagnosed. Personalized therapies and clinical practice guidelines appear for any IEM. Finally, new therapeutic options are emerging day to day that allow a longer survival and better quality of life. Con ventional gene therapy is already being applied in some IEM. However, gene editing strategies with RNA thera pies may allow the correction of the genetic mutation, minimizing the problems associated with conventional compensation gene therapy.

Hallazgos incidentales en medicina genómica / Incidental Findings in Genomic Medicine

Las técnicas de Biología Molecular de última generación, como es la secuenciación masiva en paralelo o NGS (Next Generation Sequencing), permite obtener gran cantidad de información genómica, la cual muchas veces va más allá de la detección de una variante patogénica en un gen que explique la patología (hallazgo primario). Es así como surgió desde hace años la discusión internacional respecto a la decisión a tomar frente a los hallazgos secundarios accionables, es decir, aquellos hallazgos de variantes clasificadas como patogénicas o probablemente patogénicas que no están relacionadas con el fenotipo del paciente, pero que tiene alguna medida preventiva o tratamiento posible y, por lo tanto, podría ser de utilidad para la salud del paciente. Luego de revisar la bibliografía internacional y debatir entre los expertos del Hospital de Pediatría Garrahan, se logró establecer una política institucional y reforzar el hecho de que se trata de una disciplina multidisciplinaria. Así, fue posible definir que solo se atenderá las cuestiones relacionadas con la edad pediátrica, dejando para un tratamiento posterior aquellas variantes detectadas en genes que sean accionables en edad adulta. En el Hospital Garrahan, ha sido posible definir claramente cómo proceder frente a los hallazgos secundarios, al adaptar el consentimiento informado a esta necesidad, definiendo cuándo serán informados, y sabiendo que serán buscados intencionalmente en los genes clínicamente accionables enlistados en la última publicación del American College of Medical Genetics and Genomics, siempre y cuando el paciente/padre/tutor lo consienta (AU)

The latest generation of molecular biology techniques, including massive parallel sequencing or NGS (Next Generation Sequencing), allows us to obtain a whealth of genomic information, which often goes beyond the detection of a pathogenic variant in a gene that explains the pathology (primary finding). As a result, an international discussion has arisen over the years regarding the decision-making concerning actionable secondary findings, it means, those findings of variants classified as pathogenic or probably pathogenic that are not related to the patient's phenotype, but which have some possible preventive measure or treatment and, therefore, could be useful for the patient's health. After reviewing the international literature and discussing among the experts of the Hospital de Pediatría Garrahan, an institutional policy was established and the concept that this is a multidisciplinary discipline was reinforced. Consequently, it has been defined that only issues related to children will be addressed, reserving those variants detected in genes that are actionable in adulthood for later treatment. At Garrahan Hospital, we were able to clearly define how to proceed with secondary findings by adapting the informed consent to this need, defining when they will be reported, and knowing that they will be intentionally searched for in the clinically actionable genes listed in the latest publication of the American College of Medical Genetics and Genomics, as long as the patient/parent/guardian consents (AU)

Implementación asistencial de estudios genómicos aplicados al diagnóstico molecular / Implementation of genomic studies applied to molecular diagnostics

El Hospital Garrahan ha sido pionero en el diagnóstico molecular de patologías pediátricas en Argentina. Los avances tecnológicos de las últimas décadas en el área de la biología molecular, sentaron las bases para la optimización y ampliación del diagnóstico molecular a partir de la secuenciación masiva en paralelo de múltiples genes. El presente trabajo describe el proceso de implementación de los estudios de secuenciación de nueva generación y el desarrollo de la Unidad de Genómica en un hospital público pediátrico de alta complejidad, así como su impacto en las capacidades diagnósticas de enfermedades poco frecuentes de origen genético. La creación del Grupo Interdisciplinario de Estudios Genómicos constituyó la vía institucional para la toma de decisiones que implican la implementación de nuevos estudios genómicos y el establecimiento de prioridades diagnósticas, extendiendo la disponibilidad del diagnóstico molecular a más disciplinas. La Unidad de Genómica trabaja en diseñar las estrategias que permitan la mayor optimización de los recursos con los que cuenta el hospital, teniendo en cuenta el equipamiento disponible, las prioridades establecidas y la frecuencia de las distintas patologías. Se demuestra el salto significativo operado en nuestras capacidades diagnósticas, tanto en la variedad de enfermedades como en el número de genes analizados, habiendo estudiado a la fecha alrededor de 2.000 pacientes, muchos de los cuales ven de este modo finalizada su odisea diagnóstica. Los estudios de NGS se han convertido en una herramienta de la práctica diaria para la atención de un número importante de pacientes de nuestro hospital. Continuaremos trabajando para ampliar su aplicación a la mayor cantidad de patologías, a través de los mecanismos institucionales ya existentes (AU)

The Garrahan Hospital has been a pioneer in the molecular diagnosis of pediatric diseases in Argentina. The technological advances of the last decades in the area of molecular biology have laid the foundations for the optimization and expansion of molecular diagnostics through massive parallel sequencing of multiple genes. This study describes the process of implementation of next-generation sequencing studies and the development of the Genomics Unit in a public pediatric tertiary hospital, and its impact on the capacity to diagnose rare diseases of genetic origin. The creation of the Interdisciplinary Group of Genomic Studies constituted the institutional pathway for decision-making involving the implementation of new genomic studies and the establishment of diagnostic priorities, extending the availability of molecular diagnostics to additional disciplines. The Genomics Unit is working to design strategies that allow for optimization of the resources available to the hospital, taking into account the equipment available, the priorities established, and the frequency of the different diseases. It demonstrates the significant leap in our diagnostic capabilities, both in the variety of diseases and in the number of genes analyzed. To date, around 2,000 patients have been studies, many of whom have thus completed their diagnostic odyssey. NGS studies have become a tool in daily practice for the care of a significant number of patients in our hospital. We will continue working to expand its application to as many diseases as possible, through the existing institutional mechanisms (AU)

Concordancia entre la prueba de puntuación de recurrencia de 21 genes y modelos clínico-patológicos predictivos en pacientes con cáncer de mama temprano en un centro oncológico en Colombia / Concordance between 21-gene recurrence score assay and clinicopathological predictive models in early-breast cancer patients cared for at a cancer center in Colombia

Resumen Introducción: La prueba genómica de recurrencia de 21 genes (PGR21) permite determinar la utilidad de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano luminal (CMTL). Se han desarrollado modelos predictivos adicionales, como las ecuaciones de Magee (EM), el modelo Predict (MP) y la puntuación del nomograma de la Universidad de Tennessee (NT). Objetivo: Evaluar la concordancia entre PGR21, EM, MP y NT. Métodos: Se incluyeron pacientes con CMTL unifocal y con resultados de PGR21, EM, MP y NT. Se efectuó subanálisis de mujeres mayores de 50 años. La concordancia se evaluó mediante índice kappa de Cohen (IK). Resultados: Se incluyeron 122 mujeres. La concordancia entre PGR21 y EM (IK = 0.35) y MP (IK = 0.24) fue aceptable (p < 0.001); entre PGR21 y NT fue inferior (IK = 0.16, p = 0.04). Se incluyeron 80 pacientes mayores de 50 años con datos suficientes para calcular los tres modelos. Se encontró concordancia entre la clasificación de bajo riesgo mediante PGR21 y los tres modelos combinados en 36/37 pacientes (valor predictivo negativo de 97.3 %). Conclusión: Se puede omitir la PGR21 en las mujeres mayores de 50 años con CMTL que se clasifica de bajo riesgo en los tres modelos predictivos.

Abstract Introduction: The genomic-based 21-gene recurrence score assay (21-GRSA) allows to determine the usefulness of adjuvant chemotherapy in patients with luminal-type early breast cancer (LTEBC). Additional predictive models have also been developed, such as Magee equations (ME), the Predict model (PM), and the Tennessee nomogram score (TNS). Objective: To evaluate the concordance between 21-GRSA, ME, PM and TNS. Methods: Patients with unifocal LTEBC and 21-GRSA, ME, PM and TNS results were included. A subgroup analysis of women older than 50 years was carried out. Concordance between the models and 21-GRSA was evaluated using Cohen's kappa index (KI). Results: One-hundred and twenty-two women were included. Concordance between 21-GRSA and ME (KI = 0.35) and PM (KI = 0.24) was fair (p < 0.001). Concordance between 21-GRSA and TNS was inferior (KI = 0.16, p = 0.04). Eighty patients older than 50 years with sufficient data to calculate all three predictive models were included. Concordance was found between the low-risk classification on 21-GRSA and all three combined models in 36/37 patients (negative predictive value of 97.3%). Conclusion: 21-GRSA can be omitted in women older than 50 years with LTEBC classified with low risk scores on all three predictive models.

Genomic constellations of RVA detected in Brazil from 1986 to 2016: a temporal and geographical distribution and occurrence of reassortments / Constelações genômicas de RVA detectadas no Brasil de 1986 a 2016: uma distribuição temporal e geográfica e ocorrência de rearranjos

INTRODUCTION: Species A rotavirus (RVA) infections are a major cause of severe gastroenteritis in children of <5 years worldwide. In Brazil, before vaccination, RVA was associated with 3.5 million episodes of acute diarrheal disease per year. Due to the segmented nature of their genomes, rotaviruses can exchange genes during co-infections, and generate new virus strains and new reinfections. OBJECTIVE: To evaluate the genomic diversity of RVA isolated in Brazil in 30 years, between 1986 to 2016, to investigate possible changes in the frequency of genotype constellations before and after the implementation of the vaccine. METHODS: In total, 4,474 nucleotide sequences were obtained from the Virus Variation Database. Genomic constellation was compared, and the proportion of rotavirus genotypes was analyzed by time and geographic region. RESULTS: Our results showed that major known genotypes were circulating in the country during the period under analysis, with a prevalence of the G1P[8] Wa-like genotype, decreasing only in the period immediately after the introduction of the vaccine. Regarding the geographical distribution, most of our constellations, 62 (39.2%), and 50 (31.6%) were concentrated in the North and Northeast regions. Our analysis also showed the circulation of multiple strains during the periods when the DS-1-like and AU-1-like genotypes were co-circulating with the Wa-like genotype. CONCLUSION: Therefore, it is likely that inter-genogroup reassortments are still occurring in Brazil and so it is important to establish an efficient surveillance system to follow the emergence of novel reassorted strains that might not be targeted by the vaccine.

INTRODUÇÃO: As infecções por rotavírus A (RVA) são uma das principais causas de gastroenterite grave em crianças <5 anos em todo o mundo. No Brasil, antes da vacinação, o RVA estava associado a 3,5 milhões de episódios de diarreia aguda por ano. Devido à natureza segmentada de seus genomas, os rotavírus podem trocar genes durante as coinfecções, gerar novas cepas de vírus e novas reinfecções. OBJETIVO: Avaliar a diversidade genômica de RVA isolados no Brasil entre 1986 a 2016 para investigar possíveis alterações na frequência das constelações de genótipos antes e após a implantação da vacina. MÉTODOS: No total, 4.474 sequências de nucleotídeos foram obtidas do Banco de Dados de Variação de Vírus. A constelação genômica foi comparada e a proporção dos genótipos de rotavírus foi analisada por tempo e região geográfica. RESULTADOS: Nossos resultados mostraram que os principais genótipos conhecidos circulavam no país no período em análise, com prevalência do genótipo G1P[8] Wa-like, diminuindo apenas no período imediatamente após a introdução da vacina. Em relação à distribuição geográfica, a maioria das nossas constelações, 62 (39,2%) e 50 (31,6%), concentrava-se nas regiões Norte e Nordeste. Nossa análise também mostrou a circulação de cepas múltiplas durante os períodos em que os genótipos DS-1-like e AU-1-like estavam co-circulando com o genótipo Wa-like. CONCLUSÃO: Portanto, é provável que rearranjos inter-genogrupos ainda estejam ocorrendo no Brasil e por isso é importante estabelecer um sistema de vigilância eficiente para acompanhar o surgimento de novas cepas rearranjadas que podem não ser protegidas pela vacina.

Selección contra displasia de cadera canina en el ovejero alemán / Breeding against canine hip dysplasia in the german shepherd dog

RESUMEN La displasia de cadera canina o displasia coxo-femoral (DCF) es un desorden progresivo e incapacitante en perros de razas grandes, como el Ovejero Alemán. La selección de reproductores libres de displasia es la única forma de reducir su incidencia. Se han desarrollado varios métodos de diagnóstico basados en el examen radiográfico, en base a los cuales se seleccionan los reproductores para la cría. La DCF tiene una base hereditaria poligénica e influencia ambiental, con una heredabilidad media a baja (alrededor de 0,20 a 0,40), por lo que el progreso de la selección fenotípica ha sido lento. En Argentina la prevalencia de la displasia en la raza sigue siendo alta (>25%) y es imposible prever su incidencia en la progenie del plantel de cría. Algunos países han implementado la selección basada en el valor estimado de cría, obteniendo un importante avance. Los estudios de asociación del genoma completo han revelado numerosos marcadores asociados a la DCF y se han encontrado varios genes candidatos que señalan la posibilidad de implementar una selección genómica en un futuro cercano.

ABSTRACT Canine hip dysplasia (CHD) is a progressive and disabling disorder in large dog breeds, such as the German Shepherd dog. Breeding sires and dams free of dysplasia is the only way to reduce its incidence. Several diagnostic methods have been developed based on radiographic examination, on the basis of which dogs are selected for breeding. CHD has a polygenic hereditary basis and environmental influence, with a median to low heritability (ca. 0,20 to 0,40), so the progress in phenotypic selection has been slow. In Argentina, the prevalence of dysplasia in German Shepherd dogs remains high (> 25%) and it is impossible to predict its incidence in the offspring of the breeding stock. Some countries have implemented a selection based on the estimated breeding value, obtaining an important advance. Genomewide association studies have revealed numerous CHD-associated markers and several candidate genes have been found that point to the possibility of implementing genomic selection in the near future.

Análisis bioético del uso de la biotecnología genómica en la nutrición traslacional

Los avances de la biotecnología y las fascinantes perspectivas de la genómica nutricional en el escenario de la práctica clínica conducen a la consideración de distintos aspectos que impactan en el beneficio integral del ser humano. En ese sentido, la integración de la nutrición personalizada en la atención clínica requiere de un análisis bioético centrado en la unidad de la persona que, con base en su perfil nutrigenético único, contribuya al cuidado de la salud por medio del tratamiento nutricional individualizado. El análisis bioético contempla los principios de totalidad terapéutica, libertad e integridad. Además, el uso de las pruebas nutrigenéticas destaca no solo la confidencialidad de datos, que se presupone, sino que lleva a considerar el derecho a la intimidad.

The advances in biotechnology and the fascinating perspectives of nutritional genomics in clinical practice have led to considering various aspects that impact the comprehensive benefit of the human being. Integrating personalized nutrition in clinical care requires a bioethical analysis focused on the person who, based on their unique nutrigenetic profile, contributes to health care through individualized nutritional treatment. The bioethical analysis contemplates the principles of therapeutic totality, freedom, and integrity. In addition, the use of nutrigenetic tests highlights not only the confidentiality of data, which is assumed, but also the right to privacy.

Os progressos da biotecnologia e as fascinantes perspectivas da genômica nutricional no cenário da prática clínica conduzem à consideração de diferentes aspectos que impactam no benefício integral do ser humano. Nesse sentido, a integração da nutrição personalizada no atendimento clínico requer de uma análise bioética centralizada na unidade da pessoa que, com base em seu perfil nutrigenético único, contribua para o cuidado da saúde por meio do tratamento nutricional individualizado. A análise bioética contempla os princípios de totalidade terapêutica, liberdade e integridade. Além disso, o uso das provas nutrigenéticas destaca não somente a confidencialidade de dados, que se pressupõe, mas sim que leva a considerar o direito à intimidade.

Detección y cuantificación de SARS-CoV-2 en plantas de tratamiento de aguas residuales de diferentes ciudades de Chile: hacia la implementación de una vigilancia centinela permanente / Detection and quantification of SARS-CoV-2 wastewater treatment plants from different cities in Chile; towards to a permanent sentinel surveillance

INTRODUCCIÓN: La cuantificación de SARS-CoV-2 en aguas residuales es una herramienta que permite determinar la tendencia de la circulación viral en un área geográfica determinada. OBJETIVO: Cuantificar el virus SARS-CoV-2 en 15 plantas de tratamiento de aguas residuales en diferentes ciudades de Chile para establecer una comparación con las variables de: i) casos activos por cada 100.000 habs.; ii) positividad diaria (casos nuevos); y iii) fases del plan de confinamiento. METODOLOGÍA: SARS-CoV-2 se concentró a partir de muestras de aguas residuales. Para obtener el número de genomas del virus por litro se realizó una cuantificación absoluta utilizando qRT-PCR. RESULTADOS: Entre enero y junio de 2021 se procesaron 253 muestras, siendo todas positivas para la presencia del virus. Asimismo, se logró determinar que la tasa de casos activos por cada 100.000 habs. es la variable que mejor se ajusta a las tendencias obtenidas con la cuantificación de la carga viral en las aguas residuales. CONCLUSIONES: La cuantificación de SARS-CoV-2 en las aguas residuales de manera permanente es una herramienta eficiente para determinar la tendencia del virus en un área geográfica determinada y, en conjunto con una vigilancia genómica, puede constituirse en una vigilancia centinela ideal generando alertas sobre futuros brotes.

BACKGROUND: The quantification of SARS-CoV-2 in wastewater is a tool that allows determining the trend of viral circulation in a particular geographical area. AIM: To quantify the SARS-CoV-2 virus in 15 wastewater treatment plants in different Chilean cities to establish a comparison with the variables of: i) Active cases per 100,000 inhabitants; ii) daily positivity (novel cases); and iii) phases of the lockdown strategy. METHODS: SARS-CoV-2 was concentrated from wastewater samples. To obtain the number of virus genomes per liter, absolute quantification was performed using qRT-PCR. RESULTS: Between January and June 2021, 253 samples were processed, all of which were positive for the presence of the virus. Likewise, it will be determined that the rate of active cases per 100,000 inhabitants is the variable that best fits the trends obtained with the quantification of the viral load in wastewater. CONCLUSIONS: The quantification of SARS-CoV-2 in wastewater as a continuous strategy is an efficient tool to determine the trend of the viral circulation in a delimited geographical area and, combined with genomic surveillance, it can constitute an ideal sentinel surveillance alert on future outbreaks.

Ensayo del cometa como bioindicador de inestabilidad genómica en pacientes diabéticos hemodializados / Comet assay as a bioindicator of genomic instability in hemodialysis diabetic patients

Introducción: Procesos como la mutagénesis, la carcinogénesis y la teratogénesis son producto de la interacción de agentes de origen endógeno como exógeno que interactúan con la molécula de ADN en forma crónica produciendo rupturas en la doble hélice, y en cromosomas completos resultando en la inestabilidad genómica. El estrés oxidativo al que se encuentran sometidas las células al formarse las especies reactivas de oxígeno (ROS) y también las especies reactivas de nitrógeno (RNS), que pueden provenir de radicales producidos a consecuencia de la diabetes o en estados iniciales de la enfermedad renal crónica o como respuesta a procesos inflamatorios en estados avanzados de estas patologías, actúan como agentes genotóxicos endógenos.Objetivos: Esta investigación tuvo como objetivo determinar el daño basal en la molécula de ADN de pacientes diabéticos hemodializados, a través del ensayo del Cometa, como un bioindicador de inestabilidad genómica., durante seis meses de tratamiento. Materiales y métodos: Se planteó un estudio longitudinal prospectivo de cohorte para comparar los diferentes niveles de daño antes y durante los primeros seis del tratamiento de hemodiálisis. Se evaluó con el test del cometa o electroforesis de células individuales, el daño basal en muestras de sangre venosa de pacientes diagnosticados con Diabetes de tipo II como control negativo y en pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica antes de iniciar el tratamiento de diálisis y luego durante el tratamiento. Se utilizó el test de t- Student para muestras independientes y emparejadas. Resultados: Se observó un aumento significativo de daño basal y oxidativo en el material genético de pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica, comparados con los controles negativos (p< 0.005) y se observó, además, que el daño celular aumenta con el tratamiento de hemodiálisis (p<0.005). Conclusión: Los resultados obtenidos en esta investigación permiten concluir que el estrés oxidativo tiene un efecto genotóxico y que el nivel de daño genético es un buen bioindicador del avance de la enfermedad renal crónica y que la hemodiálisis induce a un aumento de daño a nivel del material genético, aumentando el riesgo de carcinogénesis.

Introduction: Processes such as mutagenesis, carcinogenesis and teratogenesis are the product of the interaction of agents of endogenous and exogenous origin that interact with the DNA molecule in a chronic way producing ruptures in the double helix, and in complete chromosomes resulting in genomic instability. The oxidative stress to which the cells are subjected when reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are formed, which may come from radicals produced as a result of diabetes or in initial stages of chronic kidney disease or in response to inflammatory processes in advanced stages of these pathologies, act as endogenous genotoxic agents. Objectives: This research aimed to determine the basal damage in the DNA molecule of hemodialyzed diabetic patients, through the Comet assay, as a bioindicator of genomic instability, during six months of treatment. Materials and methods: For this research, a prospective longitudinal cohort study was proposed to compare the different levels of genetic damage before and during the first six of hemodialysis treatment. Baseline damage was evaluated with the comet test or single cell electrophoresis, in venous blood samples from patients diagnosed with Type II Diabetes as a negative control and in diabetic patients with chronic kidney disease before starting dialysis treatment and then during treatment. Results: A significant increase in basal and oxidative damage was observed in the genetic material of diabetic patients with chronic kidney disease, compared to negative controls (p< 0.005) and it was also observed that cell damage increases with hemodialysis treatment (p<0.005). The t-Student test was used for independent and paired samples. Conclusion: The results obtained in this research allow us to conclude that oxidative stress has a genotoxic effect and that the level of genetic damage is a good bioindicator of the progression of chronic kidney disease and that hemodialysis induces an increase in damage at the level of the genetic material, increasing the risk of carcinogenesis.

Tracking the evolutionary pathways among Brazilian Lebiasina species (Teleostei: Lebiasinidae): a chromosomal and genomic comparative investigation

Despite several difficulties in chromosomal analyses of small-sized fishes, the cytogenetics of the Lebiasinidae was largely improved in the last years, showing differential patterns in the chromosomal evolution inside the family. In this context, it has been shown that genus Lebiasina preserves its karyotypic macrostructure, composed of 2n = 36 chromosomes, whereas the other genera generally present higher 2n. This study focused on the comparative cytogenetics of three Lebiasina species, one of them analyzed here for the first time, using conventional and molecular procedures. The results reinforced the differentiated evolutionary path of the genus Lebiasina while, at the same time, highlighted the genomic particularities that have accompanied the evolution of each species. In this sense, the repetitive components of the genome played a significant role in the differentiation of each species. It is also notable that L. minuta and L. melanoguttata, the two species that occur exclusively in the Brazilian territory, show greater chromosomal similarities to each other than to the trans-Andean sister species, L. bimaculata.(AU)

Apesar das dificuldades encontradas em se realizar análises cromossômicas em peixes de pequeno porte, os estudos citogenéticos em Lebiasinidae vêm crescendo nos últimos anos e demonstrando padrões diferenciados na evolução cromossômica entre os membros da família. Nesse contexto, o gênero Lebiasina tem mostrado preservar sua macroestrutura cariotípica, composta por 2n = 36 cromossomos, enquanto os demais gêneros geralmente apresentam 2n maiores. Este estudo tem como foco a citogenética comparativa de três espécies de Lebiasina, sendo uma delas analisada pela primeira vez aqui, através do emprego de técnicas convencionais e moleculares. Os resultados obtidos reforçam a trajetória evolutiva diferenciada do gênero Lebiasina, ao mesmo tempo em que evidenciam as particularidades genômicas que acompanham a evolução de cada uma das espécies. Neste contexto, os componentes repetitivos do genoma tiveram um papel importante na caracterização particular de cada uma das espécies. Também, é notável que L. minuta e L. melanoguttata, duas espécies que ocorrem exclusivamente no território brasileiro, apresentam maior proximidade citogenética entre elas do que com a espécie irmã transandina, L. bimaculata.(AU)

sideRETRO: uma ferramenta de bioinformática dedicada à identificação deinserções polimórficas, germinativas ou somáticas, de pseudogenes processados / sideRETRO: a bioinformatics tool for identifying somatic and polymorphic insertions of processed pseudogenes

Os avanços metodológicos e instrumentais decorrentes do Projeto Genoma Humano formaram o arcabouço necessário para o surgimento das tecnologias de sequenciamento de DNA de Nova Geração, as quais se caracterizam por um custo reduzido, uma baixa demanda operacional e a produção de um grande volume de dados por experimento. Concomitantemente a isso, o aumento no poder de processamento computacional permitiu o desenvolvimento de análises genéticas em larga escala, de modo que, atualmente, é possível estudar características genômicas individualizadas e, até então, pouco ou nunca exploradas. Dentre essas características, aquelas relacionadas às variações estruturais em genomas têm recebido bastante atenção. Os pseudogenes processados, ou retrocópias, são variações estruturais causadas pela duplicação de genes codificadores mediante à transposição de seu RNA mensageiro maduro pela maquinaria enzimática de LINE- 1. As retrocópias podem estar fixadas, ou seja, presentes em todos os genomas de uma dada espécie, os quais são representados pela montagem modelo do genoma de referência, ou podem não estar fixadas, sendo polimórficas, germinativas ou somáticas. No entanto, o conhecimento acerca das retrocópias não fixadas ainda é limitado devido à falta de ferramentas de bioinformática dedicadas a sua identificação e anotação em dados de sequenciamento de DNA. Posto isso, este trabalho apresenta o sideRETRO um programa computacional especializado na detecção de pseudogenes processados ausentes do genoma de referência, mas presentes em dados de sequenciamento de genoma completo e exoma de outros indivíduos. Além de apontar para a presença de retrocópias não fixadas, o sideRETRO é capaz de anotar várias outras características relacionadas a esses evento, tais como: a coordenada genômica de inserção do pseudogene processado, a qual constitui o cromossomo, o ponto de inserção e a fita de DNA (líder or retardada); o contexto genômico do evento (exônico, intrônico ou intergênico); a genotipagem (presente ou ausente) e a haplotipagem (em homozigose ou heterozigose). Para atestar a eficiência da ferramenta, o sideRETRO foi executado para dados simulados e para dados reais validados experimentalmente por um grupo independente. Portanto, em resumo, nesta tese são descritos o desenvolvimento e o uso do sideRETRO uma ferramenta computacional robusta e eficiente, designada para identificar e anotar pseudogenes processados não fixados. Por fim, vale destacar que o sideRETRO preenche uma lacuna metodológica e possibilita novas hipóteses e investigações sistemáticas no campo de chamada de variantes estruturais

The methodological and instrumental advances resulting from the Human Genome Project have created the necessary framework to the emergence of Next Generation DNA sequencing technologies, which are characterized by a reduced cost, low operational demand and the generation of a large volume of data per experiment. Concomitantly with this, the increase in computational processing power has driven the development of large-scale genetic analyses, which allowed us to study individualized genomic traits little or never explored before. Among these characteristics, those related to structural variations in genomes have received much attention. Processed pseudogenes, or retrocopies, are structural variations caused by the duplication of coding genes through the transposition of their mature messenger RNA by the LINE-1 enzymatic machinery. Retrocopies can be fixed (i.e., present in all genomes of a given species and included into the assembly of the reference genome) or unfixed, being polymorphic, germinal or somatic. However, knowledge about unfixed retrocopies is still limited due to the lack of bioinformatics tools dedicated to their identification and annotation in DNA sequencing data. Therefore, this work presents sideRETRO a computer program specialized in the detection of processed pseudogenes absent from the reference genome, but present in whole genome and exome sequencing data from other individuals. In addition to pointing out the presence of unfixed retrocopies, sideRETRO is able to annotate several other characteristics related to these events, such as: the genomic coordinate of the processed pseudogene insetion, which constitutes the chromosome, the insertion point and the DNA strand (leader or retard); the genomic context of the event (exonic, intronic or intergenic); genotyping (present or absent) and haplotyping (homozygous or heterozygous). To certify the sideRETRO efficiency, it was run on simulated data and on real data experimentally validated by an independent group. Therefore, in summary, this thesis describes the development and use of sideRETRO a robust and efficient computational tool, designed to identify and annotate unfixed processed pseudogenes. Finally, it is worth noting that sideRETRO fills a methodological gap and allows new hypotheses and systematic investigations in the field of structural variant calling

Importancia del uso de la genómica en el diagnóstico precoz de la esclerosis tuberosa, reporte de caso / The importance of the use of genomics in early diagnosis of tuberous sclerosis: case report

Introduccion: La esclerosis tuberosa en un trastorno raro con manifestaciones clínicas multisistémicas que puede comprometer órganos vitales como riñón pulmón y corazón por lo que requiere un diagnóstico precoz para brindar un tratamiento oportuno y dirigido mejorando el pronóstico y disminuyendo la morbimortalidad atribuida a esta patología. Objetivo: Establecer la importancia del uso de la genómica y la correlación fenotipo-genotipo para el diagnóstico, tratamiento, seguimiento, pronóstico, asesoramiento genético de la esclerosis tuberosa. Materiales y métodos: Reporte de caso de paciente 15 años con angiofibromas corporales, hamartoma retiniano, angiomiolipoma derecho y alteraciones de estudios de neuroimagen sin convulsiones ni trastornos neuroconductuales, se sospecho clínicamente de esclerosis tuberosa con confirmación genética al tener una variante patogénica en estado de heterocigosis en el gen TSC2. Resultados: Se encontró una deleción heterocigota patogénica que cambia una citosina en la posición 2.539 del ADNc del gen TSC2 (c.2539delC), que lleva a un codón de parada prematuro en el aminoácido 893 (p. Leu847Cysfs*47) en una proteína de 1.807 aminoácidos con significado clínico patogénico. Conclusiones: El complejo esclerosis tuberosa constituye una enfermedad huérfana para Colombia dada la baja prevalencia poblacional, con una alta carga en morbilidad y mortalidad debido al compromiso multisistémico. Su confirmación se realiza mediante métodos moleculares ­ genómicos que permiten establecer correlación fenotipo-genotipo dada la variabilidad en las variantes reportadas en este gen y los diferentes grados de expresión fenotípicos en los individuos, lo cual nos orienta a buscar signos y síntomas de compromiso de órganos o sistemas posiblemente afectados acercándonos a una medicina personalizada y de precisión.

Introduction: Tuberous sclerosis is a rare disorder with multisystemic clinical manifestations that can compromise vital organs such as the kidney, lung and heart, which requires early diagnosis to provide timely and targeted treatment, improving the prognosis and reducing the morbidity and mortality attributed to these pathologies. Objective: To establish the importance of the use of genomics and the phenotype-genotype correlation for the diagnosis, treatment, follow-up, prognosis, genetic counseling of tuberous sclerosis. Materials and methods : Case report of a 15 year old patient with body angiofibromas, retinal hamartoma, right angiomyolipoma and alterations in neuroimaging studies without seizures or neurobehavioral disorders, clinically suspected of tuberous sclerosis with genetic confirmation by having a pathogenic variant in heterozygosity in the TSC2 gene. Results: A pathogenic heterozygous deletion was found in which a cytosine is changed at position 2539 of the TSC2 gene cDNA (c.2539delC), leading to a premature stop codon at amino acid 893 ( p.Leu847Cysfs*47) into a protein of 1,807 amino acids with pathogenic clinical significance. Conclusions: Tuberous sclerosis complex is an orphan disease for Colombia given the low population prevalence, with a high burden of morbidity and mortality due to multisystem involvement. Its confirmation is performed by molecular-genomic methods that allow establishing phenotype-genotype correlation given the variability in the variants reported in this gene and the different degree of phenotypic expression in individuals, which guides us to look for signs and symptoms of involvement of organs or systems possibly affected, approaching a personalized and precision medicine.

Medicina de precisión para el diagnóstico de sepsis neonatal: revisión sistemática y metaanálisis / Precision medicine for the diagnosis of neonatal sepsis: systematic review and meta-analysis

ANTECEDENTES: Los biomarcadores actuales para el diagnóstico de sepsis neonatal tienen una exactitud limitada. El desarrollo de la medicina de precisión basada en tecnologías ómicas ofrece una oportunidad para mejorar el diagnóstico de la sepsis neonatal. OBJETIVOS: Evaluar la sensibilidad y especificidad de las pruebas basadas en tecnologías ómicas (metabolómica, proteómica y genómica/transcriptómica) para el diagnóstico de sepsis neonatal. METODOLOGÍA: Se realizó una revisión sistemática en bases de datos electrónicas. Se incluyeron estudios observacionales y ensayos clínicos que evaluaran las pruebas basadas en tecnologías ómicas en neonatos comparado con el cultivo para el diagnóstico de sepsis neonatal. Dos revisores independientes realizaron la evaluación de la calidad de los estudios y la extracción de los datos. Para el metaanálisis se realizó un modelo de efectos aleatorios y se planeó una evaluación de la heterogeneidad a través de un análisis de subgrupos por prueba ómica, edad gestacional y tiempo de establecimiento de la sepsis. RESULTADOS: Se observa expresión diferencial del genoma, proteoma y metaboloma entre los neonatos con y sin sepsis, identificando diferentes biomarcadores. El metaanálisis mostró una medida de resumen combinada para la sensibilidad de 0,88 (IC 95% 0,72-0,96), especificidad de 0,76 (IC 95% 0,62-0,85). CONCLUSIÓN: Las pruebas basadas en ómicas tienen una alta sensibilidad, siendo las de mejor rendimiento las basadas en genómica/transcriptómica. Los estudios tienen alta heterogeneidad.

BACKGROUND: Current biomarkers for the diagnosis of neonatal sepsis llave limited accuracy. The development of precision medicine based on omic's technologies offer an opportunity to improve the diagnosis of neonatal sepsis. AIM: To evalúate the sensitivity and specificity of tests based on omic technologies (metabolomics, proteomics and genomics) for the diagnosis of neonatal sepsis. METHODS: A systematic review was carried out in electronic databases. Observational studies and clinical trials evaluating tests based on omic technologies in neonates compared to culture for the diagnosis of neonatal sepsis were included. For the meta-analysis, a random effects model and an evaluation of heterogeneity were proposed through a subgroup analysis by omic test, gestational age and time of establishment of sepsis. RESULTS: Differential expression of the genome, proteome and metabolome is observed between neonates with and without sepsis, identifying different biomarkers. The meta-analysis showed a pooled summary measure for sensitivity of0.88 (95% CI 0.72, 0.96), specificity of0.76 (95% CI 0.62, 0.85). CONCLUSION: Omics-based tests have a high sensitivity, with the best performing ones being those based on genomics / transcriptomics. The studies have high heterogeneity.