Influence of PPARA, RXRA, NR1I2 and NR1I3 gene polymorphisms on the lipid-lowering efficacy and safety of statin therapy / Influência de polimorfismos nos genes PPARA, RXRA, NR1I2 e NR1I3 na eficácia hipolipemiante e na segurança da terapia com estatinas

OBJECTIVE: The aim of the present study was investigate the association between six genetic variants in the nuclear receptor genes PPARA, RXRA, NR1I2 and NR1I3 and the lipid-lowering efficacy and safety of statin therapy. SUBJECTS AND METHODS: The study was carried out on 240 Brazilian hypercholesterolemic patients on simvastatin and atorvastatin therapy. The polymorphisms were analyzed by PCR-based methods. RESULTS: The NR1I3 rs2307424 genotype distribution was different between subjects with and without adverse drug reactions. Among subjects in the ADR group, no T/T homozygotes were observed for this polymorphism, while in the non-ADR group the frequency of this genotype was 19.4% (P = 0.007, after multiple testing corrections P = 0.042). CONCLUSION: The polymorphisms investigated in PPARA (rs1800206), RXRA (rs11381416), and NR1I2 (rs1523130) did not influence the lipid-lowering efficacy and safety of statin. Our results show the possible influence of NR1I3 genetic variant on the safety of statin.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi investigar a associação de seis variantes genéticas nos genes de receptores nucleares PPARA, RXRA, NR1I2 e NR1I3 na eficácia hipolipemiante e na segurança da terapia com estatinas. SUJEITOS E MÉTODOS: O estudo foi realizado com 240 pacientes hipercolesterolêmicos em terapia com sinvastina e atorvastatina. Os polimorfismos foram analisados por meio de métodos baseados em PCR. RESULTADOS: A distribuição da frequência genotípica do polimorfismo NR1I3 rs2307424 foi diferente entre os pacientes com e sem efeito adverso à medicação; entre os sujeitos do grupo com efeitos adversos, nenhum homozigoto T/T foi observado, enquanto no grupo de indivíduos sem efeitos adversos a frequência desse genótipo foi 19,4% (P = 0,007, após correção para múltiplos testes P = 0,042). CONCLUSÃO: Os polimorfismos investigados nos genes PPARA (rs1800206), RXRA (rs11381416) e NR1I2 (rs1523130) não foram associados com eficácia hipolipemiante e segurança da terapia com estatinas. Nossos resultados mostram uma possível influência de variantes do gene NR1I3 (rs2307424) no desenvolvimento de efeitos adversos à terapia com estatinas.

Expressão gênica diferencial de lesões pré-neoplásicas hepáticas de ratos Wistar tratados com o quimiopreventivo Beta-ionona (BetaI): receptores nucleares como alvos moleculares do composto bioativo de alimentos / Differential gene expression of hepatic pre-neoplastic lesions of rats treated with the chemopreventive Beta-ionone (I): nuclear receptors as molecular targets of bioactive compound foods

A β-ionona (BI) é um isoprenóide que apresenta atividade quimiopreventiva durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a expressão de genes modulados pela BI envolvidos na quimioprevenção durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese induzida pelo modelo do "Hepatócito Resistente" (RH). Ratos Wistar machos foram submetidos ao modelo do RH e tratados durante 4 semanas consecutivas com BI (16 mg/100 g de p.c.) ou óleo de milho (OM) (0,25 ml/100 g de p.c.; grupo controle). O perfil da expressão de 1.176 genes foi analisado por macroarray no fígado dos grupos BI, OM e de ratos considerados normais (grupo N). A expressão gênica foi considerada aumentada, quando a razão de expressão foi ≥ 1,5 ou diminuída, quando ≤ 0,5. Aplicou-se análise hierárquica de clustering e classificação ontológica dos genes diferencialmente expressos. A expressão gênica foi validada por RT-PCR do tipo "duplex", utilizando-se tecido hepático microdissecado de: lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) ou em remodelação (rLPN) e de regiões ao redor das LPN (surrounding). Um total de 133 e 32 genes foi considerado diferencialmente expresso entre os grupos OM (em relação ao N) e BI (em relação ao OM), respectivamente. Trinta e sete por cento dos genes diferencialmente expressos no grupo BI vs OM referiam-se a receptores celulares. Destes, 4 genes codificantes para receptores nucleares foram identificados como possíveis alvos da BI na quimioprevenção da hepatocarcinogênese: RXRα (receptor X de retinóide α), RARβ (receptor de ácido retinóico β), COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I) e Nur77 (nuclear receptor 77). Em comparação ao grupo OM, a expressão de RXRα e RARβ foi maior (p<0,05) especificamente em pLPN e rLPN do grupo βI, respectivamente. Em comparação ao grupo N, Nur77 apresentou maior (p<0,05) expressão no surrounding e nas rLPN do grupo OM. Por outro lado, a expressão de Nur77 em rLPN foi menor...

Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano e dominância negativa: revisão de literatura / Thyroid resistance hormone syndrome and negative dominance: a review of literature

A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano é doença genética, caracterizada pela resposta reduzida dos tecidos-alvo ao hormônio tireoidiano. É autossômica dominante, causada, na maioria das vezes, por mutações na isoforma beta do receptor de hormônio tireoidiano (TR?). Os pacientes com a síndrome apresentam níveis séricos elevados de tiroxina livre (T4) e tri-iodotironina livre (T3) associados a feedback negativo anormal na regulação do hormônio estimulador da tireoide (TSH) e do hormônio liberador de TSH (TRH). Por essa razão, os níveis do hormônioestimulador estão pouco aumentados ou inapropriadamente normais. O diagnóstico final é feito pelo sequenciamento do gene da isoforma beta do receptor de hormônio tireoidiano. Os indivíduos afetados são, na maioriadas vezes, heterozigotos com mutações no gene TR?. Na fisiopatogenia da doença, tem sido descrito que o gene mutado inibe a função do gene normal, em um fenômeno conhecido como dominância negativa que, por sua vez, ocorre nos genes regulados negativamente e positivamente pelo hormônio tireoidiano. O mecanismo molecular da dominância negativa envolve: (1) competição da ligação do receptor mutante ao DNA, (2) dimerização do receptor mutante com o receptor do retinoide X ou com o receptor normal e (3) interação do receptor mutado com correguladores,o que acarreta em falha da regulação transcricional pelo hormônio tireoidiano. A intensidade da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano depende, então, em parte, do nível de expressão do receptor mutado e do tipo de mutação.

Thyroid resistance hormone syndrome is a genetic disease characterized by a reduced responsiveness of target tissues to thyroid hormone. Such patients show persistent elevation of circulating free thyroxine (T4) and free triiodothyronine (T3) levels associated with nonsuppressed serum thyrotropin (TSH). Inheritance is autosomal dominant and mutations inthe TR? gene have been identified in the majority patients with the syndrome. Most patients are heterozygous, with only one mutated TR? gene. In the pathogenesis of the disease, it has been described that the TR? mutant impairs the normal function of TR wild type (TRwt), a phenomenon described as a dominant-negative effect, which occurs in positive and negative TH regulated genes. The mutant receptor diminishes TRwt function by competing with normal receptor for DNA binding, by dimerizing with retinoid X receptor or normal receptor, and also by interacting with coregulators and disrupting the transcription activity modulated by thyroid hormone.

Receptores nucleares y metabolismo de lípidos: implicaciones cardiovasculares / Nuclear receptors and lipid metabolism: cardiovascular implications

La superfamilia de receptores de hormonas nucleares, es un amplio grupo de proteínas cuya función es actuar como factores de transcripción para modular, de manera positiva o negativa, la expresión de genes involucrados en procesos de diferenciación, crecimiento, reproducción y metabolismo. Dada su participación en procesos fisiológicos claves, las disfunciones asociadas con estos receptores tienen enormes implicaciones en enfermedades de elevada importancia en salud pública como la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer, entre otras. En este trabajo se revisan algunos aspectos de esta superfamilia de proteínas, incluyendo su estructura, relación con el metabolismo de lípidos e implicaciones cardiovasculares. El trabajo se enfoca en los receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR), aunque se da una breve mirada a los receptores X hepáticos (LXR).

Nuclear hormone receptors superfamily are a wide group of proteins which function is to act as transcription factors in order to modulate in a positive or negative way the expression of genes involved in differentiation processes, growth, reproduction and metabolism. Given its participation in key pathologic processes, the disfunctions associated to these receptors have huge implications in diseases of great importance in public health such as cardiovascular disease, diabetes mellitus type 2, and cancer between others. Some aspects of this protein superfamily are reviewed in this study, including its structure, relationship with lipid metabolism and cardiovascular implications. This study focuses on the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), and briefly on the liver X receptors (LXR).

El coactivador de receptores nucleares RAC3 tiene un rol protector de la Apoptosis inducida por distintos estímulos / RAC3 nuclear receptor co-activator has a protective role in the apoptosis induced by different stimuli

RAC3 pertenece a la familia de coactivadores de receptores nucleares p160, y se encuentra sobreexpresado en varios tumores. Demostramos previamente que RAC3 es coactivador del factor de transcripción anti-apoptótico NF-kB. En este trabajo investigamos su rol en la apoptosis inducida por H2O2 en una línea celular no tumoral derivada de riñón embrionario humano (HEK293), y por el ligando inductor de apoptosis relacionado a TNF (TRAIL) en una línea de leucemia mieloide crónica humana (K562), naturalmente resistente a la muerte por este estímulo. Observamos que las células tumorales K562 poseen niveles altos de RAC3 comparados con las células no tumorales HEK293. La sobreexpresión normal de coactivador o por transfección, inhibe la apoptosis mediante una disminución de la activación de caspasas, translocación del factor inductor de apoptosis (AIF) al núcleo, aumento de la actividad de NF-kB y las quinasas AKT y p38 y disminución de la quinasa ERK. Lo opuesto fue observado por disminución de RAC3 mediante la técnica de ARN interferente (RNAi) en K562, aumentando así la apoptosis inducida por TRAIL. Estas evidencias sugieren que una sobreexpresión de RAC3 contribuye al desarrollo de tumores, participando en las cascadas que controlan la muerte celular por mecanismos no estrictamente dependientes de hormonas esteroideas y/o de acetilación, constituyendo esto un posible blanco de ataque para el tratamiento de tumores.

RAC3 belongs to the family of p160 nuclear receptors coactivators and it is over-expressed in several tumors. We have previously shown that RAC3 is a NF-kB coactivator. In this paper, we investigated the role of RAC3 in cell-sensitivity to apoptosis, using H2O2 in the human embryonic kidney cell line (HEK293), and tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) in a human chronic myeloid leukemia cell line (K562) naturally resistant to TRAIL. We observed that the tumoral K562 cells have high levels of RAC3 if compared with the non-tumoral HEK293 cells. The normal or transfected coactivator over-expression inhibits apoptosis through a diminished caspase activity and AIF nuclear translocation, increased NF-kB, AKT and p38, and decreased ERK activities. In contrast, inhibition of RAC3 by siRNA induced sensitivity of K562 to TRAIL-induced apoptosis. Such results suggest that over-expression of RAC3 contributes to tumor development through molecular mechanisms that do not depend strictly on acetylation and/or steroid hormones, which control cell death. This could be a possible target for future tumor therapies.