The insertion of bioactive peptides at the C-terminal end of an 11S globulin changes the structural stability and improves the antihypertensive activity

BACKGROUND: The 11S globulin from amaranth is the most abundant storage protein in mature seeds and is well recognized for its nutritional value. We used this globulin to engineer a new protein by adding a four valinetyrosine antihypertensive peptide at its C-terminal end to improve its functionality. The new protein was named AMR5 and expressed in the Escherichia coli BL21-CodonPlus(DE3)-RIL strain using a custom medium (F8PW) designed for this work. RESULTS: The alternative medium allowed for the production of 652 mg/L expressed protein at the flask level, mostly in an insoluble form, and this protein was subjected to in vitro refolding. The spectrometric analysis suggests that the protein adopts a ß/α structure with a small increment of α-helix conformation relative to the native amaranth 11S globulin. Thermal and urea denaturation experiments determined apparent Tm and C1/2 values of 50.4°C and 3.04 M, respectively, thus indicating that the antihypertensive peptide insertion destabilized the modified protein relative to the native one. AMR5 hydrolyzed by trypsin and chymotrypsin showed 14- and 1.3-fold stronger inhibitory activity against angiotensin I-converting enzyme (IC50 of 0.034 mg/mL) than the unmodified protein and the previously reported amaranth acidic subunit modified with antihypertensive peptides, respectively. CONCLUSION: The inserted peptide decreases the structural stability of amaranth 11S globulin and improves its antihypertensive activity.

Avaliação comparativa em longo prazo da eficácia, tolerabilidade e efeitos metabólicos de combinações de atenolol com anlodipino ou clortalidona no tratamento da hipertensão arterial ? subanálise do estudo ATENAS / Comparative evaluation in the long range of the efficacy, tolerability and metabolic effects of combinations of atenolol with amlodipine or chlorthalidone in the treatment of hypertension ? sub-analysis of ATENAS study

Em estudo multicêntrico, aberto, randomizado e comparativo (estudo ATENAS) foi avaliado no período de extensão (da 12ª a 48ª semanas) a eficácia anti-hipertensiva, a tolerabilidade, a segurança e o impacto sobre a sensibilidade à insulina da combinação galênica única de atenolol 25 a 50 mg e anlodipino 5 mg comparada à combinação livre de atenolol 50 a 100 mg com clortalidona 12,5 a 25 mg em hipertensos primários estágios 1 e 2. Observamos que a combinação de atenolol e anlodipino é segura, bem tolerada e proporciona em longo prazo maiores reduções da pressão arterial que o tratamento com a combinação de atenolol e clortalidona. A maior redução da pressão arterial permitiu que maior percentual de pacientes tivesse a pressão arterial controlada tanto para o critério de PAD < 90 mmHg (87,7% a 95,9%) quanto para PAD £ 85 mmHg (69,9% a 90,2%). Menor incidência de bradicardia, cefaleia, alterações lipídicas e glicêmicas foram relatadas nos pacientes tratados com a combinação de atenolol e anlodipino. A incidência de edema de membros inferiores neste grupo (6,1%) foi menor que a relatada na literatura para mesma dose de anlodipino em monoterapia. O tratamento com atenolol combinado com o anlodipino não alterou a sensibilidade à insulina. Concluindo, a combinação em formulação galênica única de atenolol e anlodipino em doses baixas a medianas constitui boa opção terapêutica da hipertensão arterial primária estágio 1 e 2 em longo prazo, é superior à combinação de atenolol e clortalidona, sendo opção preferencial para pacientes hipertensos com doença arterial coronariana.

Incapacidade temporária para atividades habituais: relação com a pressão arterial e o uso de terapia farmacológica anti-hipertensiva no Estudo Pró-Saúde / Temporary disability for daily activities: relationship with the blood pressure and use of anti-hypertensive drug therapy in the Pró-Saúde study

A hipertensão arterial (HA) desempenha papel determinante na ocorrência de eventos clínicos graves, havendo entretanto controvérsias quanto ao seu impacto no cotidiano do portador. A incapacidade temporária para a realização de atividades habituais definida como uma restrição temporária na capacidade funcional habitual do indivíduo, é um indicador de saúde recomendado pela Organização Mundial da Saúde para uso em estudos populacionais. A partir do objetivo geral de investigar a associação entre hipertensão arterial e incapacidade temporária para atividades habituais, delineamos os seguintes objetivos específicos: A) Investigar se a elevação dos níveis pressóricos determina a freqüência e o período acumulado de incapacidade temporária para atividades habituais; B) Investigar se o uso de medicações anti-hipertensivas associa-se a alterações na freqüência e no período acumulado de incapacidade temporária para atividades habituais. Estudo seccional com dados de 2953 participantes obtidos de questionário auto-administrado no Estudo Pró-Saúde, uma coorte de funcionários técnicos administrativos de universidade localizada no estado do Rio de Janeiro. A exposição foi avaliada a partir do valor aferido da PA e do uso de drogas anti-hipertensivas. Conduzimos a análise separando os participantes em 4 grupos, combinando as informações quanto à PA aferida...

Arterial hypertension (AH) plays a determinant role in the occurrence of severe clinical events; however, there are controversies about its impact on daily life. The temporary disability for daily activities, which is defined as a temporary restriction in an individual’s usual level of functioning, is a health indicator proposed by the World HealthOrganization for utilization in population studies. Objectives: To investigate the association between arterial hypertension and temporary disability for daily activities, we proposed thefollowing specific objectives: A) To investigate whether elevated blood pressure (BP) determine the frequency or accumulated period of temporary disability for daily activities; 2) To investigate whether the use of anti-hypertensive drugs are associated with changes in the frequency or accumulated period of temporary disability for daily activities. Methods: Across-sectional study with data obtained from 2953 participants who answered a selfadministered questionnaire in the Pro-Saude Study, a cohort of university emplyees in Rio de Janeiro state. The exposure was evaluated using the measured value of BP and the report ofthe use of anti-hypertensive drugs. We conducted the analysis classifying the participants in 4 groups, combining the information about measured BP (< or ³ 140/90 mmHg) and the report of the use of anti-hypertensive drugs or not. The outcome was evaluated with a composite variable with information about the report and period of disability. Multivariate analyses were conducted using multinomial logistic regression. Results: 690 (23.4 %) were classified as hypertensives, and 704 (23.8 %) reported temporary disability. The use of anti-hypertensive drugs, among the participants with BP < 140/90 mmHg, was directly associated with theprevalence of temporary disability for daily activities for a longer period (OR=2.25, CI 95 %: 1.31 - 3.87)...

Estudo `LOTHAR`: avaliação de eficácia e tolerabilidade da combinação fixa de anlodipino e losartana no tratamento da hipertensão arterial primária / The `LOTHAR` study: evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension

OBJETIVO: O estudo LOTHAR avaliou a eficácia, tolerabilidade e os efeitos metabólicos em médio e longo prazo (um ano) da combinação fixa de anlodipino e losartana versus anlodipino e losartana isoladamente. MÉTODOS: Estudo multicêntrico brasileiro, randomizado, duplo-cego e comparativo realizado com 198 pacientes com hipertensão arterial primária em estágios 1 e 2. RESULTADOS: A combinação fixa apresenta alta eficácia anti-hipertensiva que se mantém em longo prazo com percentual reduzido de escape do controle pressórico, inferior a dos dois regimes monoterápicos de comparação. Em longo prazo, mais de 60 por cento dos pacientes tratados com a combinação fixa permaneceram com níveis da PAD < 85 mmHg e o efeito anti-hipertensivo quando avaliado pela MAPA persistiu nas 24 horas com relação vale-pico de 76,7 por cento. A freqüência de eventos adversos foi bastante reduzida neste grupo sendo a incidência em longo prazo de edema de membros inferiores cerca de quatro vezes menor que a observada com o anlodipino isolado. A combinação fixa não alterou os metabolismos da glicose e dos lípides tanto em médio quanto em longo prazos. CONCLUSAO: Estes resultados nos permitem afirmar que a combinação de anlodipino e losartana, a primeira combinação fixa de um antagonista dos canais de cálcio e um bloqueador do receptor da angiotensina II disponível no mercado farmacêutico constitui-se em excelente opção para o tratamento da hipertensão arterial em larga gama de pacientes hipertensos.

Angiotensin II receptor blocker attenuates overexpression of vascular endothelial growth factor in diabetic podocytes

VEGF expressed in glomerular podocytes, is known to increase vascular permeability to macromolecules. Angiotensin II can stimulate the release of VEGF, and the protective effects of angiotensin II antagonist against diabetic glomerular injury suggest that the angiotensin II-induced VEGF is an important pathogenetic mechanism in the development of proteinuria during diabetic nephropathy although this mechanism is not fully understood. In this study, the changes of VEGF expression was examined in the experimental diabetic nephropathy to determine whether these changes were modified by renoprotective intervention by blockers of angiotensin II receptors. The streptozotocin- induced diabetic rats were treated with L-158,809, a blocker of angiotensin II receptors, for 12 weeks. Age-matched rats with L-158,809 served as controls. RT-PCR and immunohistochemistry were used to assess and quantify gene and protein expression of VEGF. A progressive increase in urinary protein excretion was observed in diabetic rats. Glomerular VEGF expression was significantly higher in diabetic rats than in the control groups, with a significant reduction in glomerular VEGF expression and proteinuria in L-158,809- treated diabetic rats. VEGF mRNA was also significantly higher in diabetic kidneys than in the control groups, with a significant reduction in VEGF mRNA in L-158,809-treated diabetic kidneys. These results demonstrates that VEGF expression is significantly increased in diabetic podocytes, and angiotensin II receptor antagonist attenuated these changes in VEGF expression and prevented the development of proteinuria in vivo. Attenuation of increased VEGF expression in podocytes could contribute to the renoprotective effects of angiotensin II receptor antagonists in diabetic nephropathy.

Lípidos y lipoproteínas de ayuno y postprandiales durante la administración crónica de fármacos antihipertensivos / Fasting and post-prandial lipids and lipoproteins during chronic administration of antihypertensive drugs

Con el objeto de evaluar el efecto de diversos fármacos antihpertensivos sobre los lípidos de ayuno y la lipemia postprandial, se estudiaron 39 pacientes hipertensos normolipidémicos: 28 hombres y 11 mujeres con edades de 52.3 ñ 9.0 y 58.5 ñ 7.1 años, respectivamente. Después de 4 semanas de administración de placebo se midieron los lípidos de ayuno y se administró una carga de grasa estandarizada, que proporcionó 65 g/m² de superficie corporal, y se cuantificaron los lípidos y lipoproteínas postprandiales cada 3 horas durante 9 horas. A continuación, en forma aleatoria, los pacientes fueron asignados uno de 4 grupos de tratamiento activo: Grupo I (n=10) metoprolol, 100 mg/día; Grupo II (n=9) nicardipina, 90 mg/día; Grupo III (n=11) captopril, 75 mg/día; Grupo IV (n=9) clortalidona, 25 mg/día. Cuatro semanas más tarde se repitieron las cuantificaciones de lípidos y lipoproteínas de ayuno y postplandiales. Los valores de tensión arterial sistólica y diastólica descendieron significativamente en los cuatro grupos estudiados (p<0.05). Las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en el ayuno y durante el postprandio no tuvieron cambios significativos. Sin embargo, la lipemia postprandial fue ligeramente menor en tres de los cuatro grupos estudiados (metoprolol, nicardipina y captopril), y no se modificó en los pacientes tratados con clortalidona. Estos resultados confirman que en pacientes hipertensos normolipidémicos la administración de estos fármacos antihipertensivos a dosis bajas, no produce efectos desfavorables en los lípidos de ayuno, y señalan por primera vez, que tampoco afectan la lipemia postprandial.

O tratamento atual da hipertensäo arterial / Actual treatment of systemic hypertension

O autor ressalta, inicialmente, que o objetivo do tratamento anti-hipertensivo está mudando; ele näo é mais, täo-somente, o controle da cifra tensional, porém, também, a reversäo da hipertrofia cardíaca e vascular e a prevençäo da aterosclerose. É discutida a influência dos medicamentos anti-hipertensivos no metabolismo lipídico e a possibilidade real dos diuréticos e bloqueadores beta-adrenérgicos serem aterogênicos; chama-se atençäo para a sugestäo de que pacientes com alteraçöes do eletrocardiograma näo deveriam usar estes medicamentos. Comenta-se sobre a hipocalemia e hipomagnesemia conseqüente ao emprego dos diuréticos. É discutida a influência dos anti-hipertensivos no metabolismo dos glicídios e sobre as drogas que devem ser usadas nos pacientes diabéticos com cifras tensionais elevadas. Säo feitos comentários sobre o papel dos anti-hipertensivos no metabolismo do ácido úrico e a deflagraçäo de crises de gota e a elevaçäo sérica do cálcio pelo uso dos diuréticos. É discutido o nível de qualidade de vida dado ao paciente quando em uso de um anti-hipertensivo e a metodologia empregada na sua avaliaçäo. Em relaçäo ao esquema de tratamento anti-hipertensivo aconselha-se o uso de estágios, de acordo com o relatório de 1988 do Joint National Committee, dando ênfase, 1§ estágio as medidas higieno-dietéticas: a suspensäo das drogas hipertensivas, o uso prudente de sal, a correçäo do peso corporal, o valor do exercício, a importância da tranqüilidade e o uso moderaodo de álcool.