RESUMO
OBJETIVOS: Evaluar la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema enzimático del citocromo P-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la cloroquina, la amodiaquina, la mefloquina y el proguanil, así como determinar la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático. MÉTODOS: Revisión sistemática de las bases de literatura biomédica PubMed, Excerpta Medica, LILACS y SciELO mediante descriptores en español e inglés. Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés. La búsqueda se limitó a los artículos publicados en español, inglés y portugués hasta el 30 de junio de 2005 y a cuatro medicamentos antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, mefloquina y proguanil. RESULTADOS: Algunos factores genéticos del citocromo P-450 humano (principalmente su polimorfismo), así como otros de tipo biológico y social (la propia presencia de enfermedad, inflamación o infección, la administración de medicamentos antimaláricos y su combinación, y el estado nutricional del paciente), influyen en la actividad de ese complejo enzimático. Solo en la última década se ha abordado el estudio de las bases genéticas de los citocromos y se han podido dilucidar los mecanismos de algunas interacciones entre fármacos y del metabolismo de estos, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la amodiaquina y de la cloroquina. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que aún subsisten, entre ellas cuál es la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, y la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico, y predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos...
Assuntos
Humanos , Animais , Criança , Adulto , Camundongos , Ratos , Antimaláricos/uso terapêutico , /genética , /metabolismo , Malária Falciparum/tratamento farmacológico , Malária/tratamento farmacológico , Administração Oral , Amodiaquina/administração & dosagem , Amodiaquina/metabolismo , Amodiaquina/farmacocinética , Amodiaquina/uso terapêutico , Antimaláricos/administração & dosagem , Antimaláricos/metabolismo , Antimaláricos/farmacocinética , Biotransformação , Proguanil/administração & dosagem , Proguanil/metabolismo , Proguanil/farmacocinética , Proguanil/uso terapêutico , Cloroquina/administração & dosagem , Cloroquina/metabolismo , Cloroquina/farmacocinética , Cloroquina/uso terapêutico , Bases de Dados como Assunto , Modelos Animais de Doenças , Genótipo , Malária Falciparum/metabolismo , Malária/metabolismo , Mefloquina/administração & dosagem , Mefloquina/metabolismo , Mefloquina/farmacocinética , Mefloquina/uso terapêutico , Murinae , Mutação , Estado Nutricional , Fenótipo , Plasmodium berghei , Polimorfismo GenéticoRESUMO
Glutathione-S-transferases (GSTs) from chloroquine-resistant (CQR, K1) and -sensitive (CQS, T9/94) strains of Plasmodiumfalciparum were studied. The enzymes from both strains exhibited the optimal pH for enzyme catalysis, at pH 7.5, and were stable at temperatures below 60 degrees C. They also showed the highest specific activities toward CDNB and moderate activities to ethacrynic acid (40% of the activity to CDNB) but little or no activity for other substrates. Km and Vmax values for CDNB and GSH, calculated by Lineweaver-Burk plot from both CQR- and CQS-GSTs, were not statistically different (p<0.05). However, the GSTs activity from CQR appeared to be significantly higher than that from CQS. Therefore, we proposed that GSTs from both malarial strains are identical in their functional domain but different in level of gene expression. Furthermore, protein sequence alignment between P. falciparum GST and GSTs from other organisms suggested that the malarial enzyme is closely similar to other GSTs in Sigma, Alpha, Mu and Pi subclasses, probably most to the Alpha group. Characterization of the purified malarial GST in detail would reveal more precise classification and better understanding of its role in malarial detoxification.
Assuntos
Animais , Antimaláricos/metabolismo , Cloroquina/metabolismo , Resistência a Medicamentos/genética , Glutationa Transferase/biossíntese , Isoenzimas/biossíntese , Malária Falciparum/tratamento farmacológico , Testes de Sensibilidade Parasitária , Plasmodium falciparum/efeitos dos fármacosRESUMO
Os autores relatam achados biomicroscópicos que podem ser notados na clínica diária. Achados estes que podem refletir-se por depósitos corneanos, devido a doença sistêmicas, uso de medicaçäo sistêmica ou mesmo local
Assuntos
Criança , Adolescente , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Humanos , Amiodarona/metabolismo , Cálcio/metabolismo , Cloroquina/metabolismo , Cobre/metabolismo , Córnea/metabolismo , Ouro/metabolismo , Ferro/metabolismo , Mercúrio/metabolismo , Prata/metabolismo , Manifestações Oculares , Degeneração HepatolenticularRESUMO
Biochemical aspects of action of antifolates and 4-aminoquinolines and their resistance in the malaria parasites are reviewed, with emphasis on pyrimethamine and chloroquine respectively. Resistance to pyrimethamine has been shown to be associated with either an increase in the amount of parasite dihydrofolate reductase or a reduced affinity of the enzyme for drug binding, in line with the presence of a distinctive pathway for folate metabolism. The theories for drug synergism in the folate pathway are discussed with respect to resistance to pyrimethamine and its combination with sulpha drugs. The biochemical basis for chloroquine resistance is still unclear, reflecting incomplete understanding of its mechanism of action. Data implicating the role of haemozoin and other components as a putative chloroquine receptor of the parasites are reviewed, and possible explanations for resistance are discussed.