RESUMO
OBJECTIVE@#To explore the characteristics of SLC25A13 gene variants in 16 infants with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD).@*METHODS@#The infants were subjected to high-throughput DNA sequencing for coding exons and flanking regions of the target genes. Suspected variants were verified by Sanger sequencing and bioinformatic analysis.@*RESULTS@#Among the 16 NICCD cases, 15 were found to harbor pathogenic variants. Among these, IVS14-9A>G, c.1640G>A, c.762T>A, c.736delG, c.1098Tdel and c.851G>A were previously unreported.@*CONCLUSION@#Six novel SLC25A13 variants were found by high-throughput sequencing, which has enriched the spectrum of SLC25A13 gene variants and provided a basis for genetic counseling and prenatal diagnosis.
Assuntos
Humanos , Lactente , Recém-Nascido , Proteínas de Ligação ao Cálcio/genética , Colestase Intra-Hepática/genética , Citrulinemia/genética , Proteínas de Transporte da Membrana Mitocondrial/genética , Mutação , Transportadores de Ânions Orgânicos/genética , Deficiência de ProteínaRESUMO
OBJECTIVE@#To explore the clinical characteristics and genetic findings of patients with infantile intrahepatic cholestasis.@*METHODS@#The clinical data were collected in children who were admitted to the Department of Gastroenterology in Children's Hospital, Capital Institute of Pediatrics from June 2017 to June 2019 and were suspected of inherited metabolic diseases. Next generation sequencing based on target gene panel was used for gene analysis in these children. Sanger sequencing technology was used to verify the genes of the members in this family.@*RESULTS@#Forty patients were enrolled. Pathogenic gene variants were identified in 13 patients (32%), including @*CONCLUSIONS@#The etiology of infantile intrahepatic cholestasis is complex. Next generation sequencing is helpful in the diagnosis of infantile intrahepatic cholestasis.
Assuntos
Criança , Humanos , Síndrome de Alagille/genética , Colestase Intra-Hepática/genética , Citrulinemia , Testes Genéticos , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala , Proteínas de Transporte da Membrana Mitocondrial , MutaçãoRESUMO
La presencia de ictericia en la etapa neonatal puede responder a diversas causas, desde situaciones fisiológicas hasta enfermedades graves. En los neonatos de término que persisten ictéricos más allá de los 14 días de vida, debe determinarse si la hiperbilirrubinemia es no conjugada o conjugada para establecer, a la brevedad, el plan de estudios etiológicos y la terapéutica correspondiente. La hiperbilirrubinemia conjugada (colestasis) refleja una disfunción hepática en la mayoría de los casos, cuyas consecuencias son alteraciones del flujo biliar secundarias a anormalidades estructurales o moleculares del hígado y/o del tracto biliar.Durante la última década, los nuevos estudios moleculares revolucionaron el abordaje de los pacientes colestáticos, lo que permitió el diagnóstico de diversas entidades genéticas. La etiología de la hiperbilirrubinemia del primer trimestre debe determinarse con urgencia, ya que, en muchos casos, el tratamiento instituido de modo precoz puede modificar sustancialmente la evolución de la enfermedad o salvar la vida del paciente.
Neonatal jaundice may be due to different causes, ranging from physiological conditions to severe diseases. In term neonates with persistent jaundice beyond 14 days of life, it should be determined whether hyperbilirubinemia is unconjugated or conjugated, in order to study the etiology and start early treatment. In the majority of cases, conjugated hyperbilirubinemia (cholestasis) is a sign of liver dysfunction possibly associated with alterations in the bile flow secondary to structural or molecular abnormalities of the liver and/or the biliary tract. Over the past decade, new molecular studies have revolutionized the approach of cholestatic patients, leading to the identification of different genetic entities. It is important to determine the etilogy of neonatal hyperbilirubinemia since in many cases early treatment will substantially improve morbidity and mortality.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Recém-Nascido , Colestase/diagnóstico , Colestase/genética , Colestase/imunologia , Colestase Intra-Hepática/genética , Hiperbilirrubinemia Neonatal/diagnóstico , Hiperbilirrubinemia Neonatal/etiologia , Colestase/etiologia , Colestase/tratamento farmacológico , Colestase Intra-Hepática/diagnóstico , Colestase Intra-Hepática/tratamento farmacológicoRESUMO
Progressive familial intrahepatic cholestasis is an autosomal recessive liver disorder caused by (biallelic) mutations in the ATP8B1 of ABCB11 gene. A nine‑year‑old girl with cholestasis was referred for genetic counseling. She had a family history of cholestasis in two previous expired siblings. Genetic analysis of the ABCB11 gene led to the identification of a novel homozygous mutation in exon 25. The mutation 3593‑ A > G lead to a missense mutation at the amino acid level (His1198Arg). This mutation caused PFIC2 due to abnormal function in the bile salt export pump protein (BSEP).
Assuntos
Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Criança , Colestase Intra-Hepática/epidemiologia , Colestase Intra-Hepática/genética , Colestase Intra-Hepática/história , Feminino , Humanos , Irã (Geográfico)/epidemiologia , Mutação/genéticaRESUMO
Abstract: Familial Intrahepatic Cholestasis (FIC) includes a heterogeneous group of recessive autosomic alterations characterized by hepatocellular cholestasis secondary to the interruption of the normal process of synthesis of bilis. Objective: A description of FIC in 3 of 5 children of an index family. Clinical case: a 5 y.o. child with hepatosplenomegaly increased serum hepatic enzymes and biliary acids. Abdominal echography showed alterations compatible with hepatic fibrosis. Biopsy showed bridge fibrosis, duct proliferation, minimal chronic cholestasis. These findings were compatible with a phenotype FIC-3 with elevate levels of Gamma-glutamyl transferase. A mutation of MDR3 gene is responsible for the absence of biliary phospholipids, allowing a detergent effect of biliary acids upon the duct epithelium, developing cholangitis, fibrosis and later cirrhosis. Among four brothers, the mutation was found in two twin sisters. Three affected brothers were treated with ursodeoxicolic acid, 30 mg/Kg. Excellent results were obtained in the twin girls not in the index boy. The clinical expression of this illness is variable, and an elevation of aminotransferase must call attention to this possibility. Early diagnostic and treatment could avoid the development of hepatic damage and cirrhosis.
La Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva (CIFP) comprende un grupo heterogéneo de alteraciones autosómicas recesiva caracterizadas por una colestasia hepatocelular secundaria a una interrupción del proceso normal de síntesis de la bilis. Objetivo: Describir la presentación de CIFP en 3 de 5 hijos de una familia estudiada. Caso clínico: Paciente de 5 a±os de edad (caso 1), que presenta una hepatoesplenomegalia, aumento de enzimas hepáticas y de ácidos biliares en suero. La ecotomografía abdominal describe alteraciones compatibles con fibrosis hepática. La biopsia reveló fibrosis en puente, proliferación ductular y colestasia crónica mínima. Estos hallazgos fueron compatibles con el fenotipo de una CIFP-3 con niveles elevados de Gamaglutamiltransferasa (GGT). Una mutación del gen MDR3 es responsable de la ausencia de fosfolípidos en la bilis, lo que permite la acción detergente de los ácidos biliares sobre el epitelio de los conductos desencadenando una colangitis, fibrosis y luego cirrosis. De los cuatro hermanos del caso 1 se detectó la enfermedad en 2 hermanas gemelas (casos 2 y 3). Estos tres niños afectados fueron tratados con ácido ursodeoxicólico 30 mg/kilo/peso, logrando excelentes resultados en las gemelas pero no en el caso 1. Conclusión: Se presenta a 3 hermanos con el fenotipo de CIFP. La expresión clínica de esta enfermedad puede ser variable y de manifestación tardía, la elevación de las aminotransferasas debe considerar esta patología en el diagnóstico diferencial de las numerosas causas que dan origen a un aumento de estas enzimas. Sólo el diagnóstico y tratamiento precoz puede evitar la evolución a un daño hepático irreversible como es la cirrosis.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Criança , Colestase Intra-Hepática/diagnóstico , Colestase Intra-Hepática/genética , Colestase Intra-Hepática/tratamento farmacológico , Irmãos , Ácido Ursodesoxicólico/uso terapêutico , Alanina Transaminase/sangue , Aspartato Aminotransferases/sangue , Colagogos e Coleréticos/uso terapêutico , Colestase Intra-Hepática/sangue , Família , Mutação , Subfamília B de Transportador de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/genética , gama-Glutamiltransferase/sangueRESUMO
Los avances en genética molecular han cambiado nuestro abordaje de los pacientes con colestasis intrahepática. La identificación de mutaciones enciertos genes nos permite hoy arribar al diagnóstico genético de varias formas de colestasis, agrupadas previamente como colestasis intrahepáticafamiliar progresiva. Las tres formas descriptas:tipos 1, 2 y 3, son el resultado de mutaciones en los genes ATP8B1, ABCB11 y ABCB4. Hallazgosclínicos, bioquímicos e histológicos nos orientan en el diagnóstico. El tratamiento tiene como objetivosaliviar los síntomas y mejorar la calidadde vida. Los errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares representan un subgupo de las colestasis familiares. El tratamiento de reemplazo con ácido ursodesoxicólico y ácido cólico evitanla progresión de la lesión hepática.
Assuntos
Lactente , Pré-Escolar , Colestase Intra-Hepática/classificação , Colestase Intra-Hepática/diagnóstico , Colestase Intra-Hepática/etiologia , Colestase Intra-Hepática/genética , Colestase Intra-Hepática/terapia , Ácidos e Sais Biliares/deficiência , Diagnóstico DiferencialRESUMO
Cholestasis is defined as a disorder affecting the production of bile resulting in the retention of its components in the liver and blood. In children, this disorder is almost always due to genetic alterations. Functionally, cholestasis may be the result of hepatic failure to secrete bile due to decrease in transport, synthesis or biliary obstruction. Extrahepatic cholestasis may be caused by biliary atresia and other obstructions of the bile ducts. Intrahepatic cholestasis may be the result of several disorders including progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) types 1, 2 and 3, an autosomal recessive disease due to mutations in the genes ATP8B1, ABCBll and ABCB4 respectively. Pathophysiology and clinical presentation of this disease are now well understood. Clinically, these patients may present with jaundice, itching, anorexia, and generally unwell. Laboratory tests may disclose conjugated bilirubin over lmg/dl or larger than 20 percent of total bilirubin. Ursodeoxycholic acid, cholestiramine and biliary diversion may help in some of these conditions. Ongoing research into the mechanisms of genetic cholestasis could be key to therapy.
La Colestasia corresponde a un trastorno en la formación y excreción de la bilis que provoca retención de sus componentes y daño en hígado y sangre. La colestasia en el niño casi siempre se debe a una alteración hepática secundaria a causas ahora mayormente conocidas a nivel molecular. Desde el punto de vista funcional la colestasia resulta de una insuficiencia secretora del hígado debido a una disminución del flujo biliar por falla en los procesos de transporte o síntesis o a una obstrucción de la vía biliar. La colestasia extrahepática incluye la atresia de vías biliares y otras obstrucciones de la vía biliar. La colestasia intrahepática incluye las colestasias progresivas familiares PFIC 1, 2 y 3 causadas por fallas en los genes ATP8B1, ABCBll y ABCB4 respectivamente. Clínicamente pueden presentarse con ictericia, prurito, anorexia y compromiso del estado general. Desde el punto de vista del laboratorio las enfermedades colestásicas se caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada mayor a 1 mg/dl o mayor a 20 por ciento de bilirrubina total.
Assuntos
Humanos , Colestase Intra-Hepática/fisiopatologia , Colestase Intra-Hepática/genética , Ácido Ursodesoxicólico/uso terapêutico , Colestase Intra-Hepática/terapia , Hiperbilirrubinemia/etiologia , Transplante de FígadoRESUMO
La Colestasis Intrahepática Benigna Familiar Recurrente es un síndrome descrito hace aproximadamente tres décadas y hasta los momentos el número de casos reportados no llega a los 100 en la literatura mundial. Dicho síndrome ha sido descrito como un trastorno caracterizado por ataques de ictericia obstructiva recurrente durante años y aunque la etiología sigue siendo oscura, la coincidencia en hermanos o en parientes cercanos sugiere que pudiera ser una enfermedad de tipo familiar. Nosotros reportamos el caso de un joven de 16 años de edad que en el transcurso de año y medio presentó 2 crisis de ictericia obstructiva, apoyada por los estudios bioquímicos. Las pruebas serológicas fueron negativas en los períodos de actividad sólo reveló una colestasis intrahepática severa pero sin alteraciones infiltrativas ni inflamatorias y con estructura lobulillar preservada. No se recogieron datos familiares de patología semejante pero el árbol genealógico reveló parentesco entre los padres, de manera que si se trata de una patología recesiva este dato pudiera ser importante. Nosotros concluimos que por les hallazgos clínicos, bioquímicos e histológicos, este cuadro ictérico fue debido a una colestasis intrahepática intermitente, en el que las causas más comunes, hepatitis viral y ciertas drogas fueron bien investigadas y excluídas. Y aunque casi extraordinario, este síndrome debe ser sospechado en todo paciente con un cuadro semejante al descrito