Formulation and evaluation of transdermal drug-delivery system of isosorbide dinitrate / Formulação e avaliação de sistema transdérmico droga-entrega de dinitrato de isossorbida

The purpose of this study was to develop a reservoir-type transdermal delivery system for isosorbide dinitrate (ISDN). The developed patch consisted of five layers from bottom to top, namely, a temporary liner, an adhesive layer, a rate-controlling membrane, a reservoir and a backing. The effects of chemical penetration enhancers, reservoir materials and rate-controlling membranes on the release behaviour of ISDN from the transdermal patch were studied, and the in vitro release of ISDN from the developed patch was studied and compared with the commercially available ISDN patch. The results showed that there was no significant difference in permeation rates between the developed reservoir-type patch and the commercially available ISDN patch (p> 0.05). Moreover, the cumulative release ratio of the commercially available ISDN patch in 48 h was up to 89.8%, whereas the developed patch was only 34.9%, which meant the sustained release time of the developed patch was much longer than the commercially available ISDN patch, and would promote the satisfaction of the patient...

O objetivo do presente estudo foi desenvolver um sistema de liberação transdérmico do tipo reservatório para o dinitrato de isossorbida (ISDN, abrevitura em Inglês). A formulação transdérmica desenvolvida constou de cinco camadas de baixo para cima, ou seja, um revestimento temporário, uma camada adesiva, uma membrana controladora da taxa de liberação, um reservatório e um reforço. Estudaram-se os efeitos dos potenciadores de penetração química, materiais do reservatório e membranas de controle da taxa de liberação no comportamento da formulação transdérmica de dinitrato de isossorbida. A liberação in vitro da formulação transdérmica de dinitrato de isossorbida desenvolvida foi estudada em comparação com a formulação de dinitrato de isossorbida disponível comercialmente. Os resultados mostraram que não existem diferenças significativa nas taxas de permeação entre o tipo de reservatório desenvolvido e o de dinitrato de isossorbida desenvolvido comercialmente (p>0,05). Ademais, a taxa de liberação cumulativa da formulação de dinitrato de isossorbida disponível comercialmente em 48 horas foi de até 89,8% e a da formulação desenvolvida, de apenas de 34,9%, o que provou que a liberação sustentada da formulação desenvolvida foi muito maior do que a de dinitrato de isossorbida desenvolvida comercialmente, o que promoveria a satisfação do paciente...

Efeito do dinitrato de isossorbida sobre a hiperalgesia corneana induzida por lipopolissacarídeo / Isosorbide dinitrate effect on corneal hyperalgesia induced by lipopolysaccharide

OBJETIVO: Avaliar o efeito do dinitrato de isossorbida (DNI) sobre a hiperalgesia corneana e a infiltração de neutrófilos em um modelo experimental de ceratite superficial induzida pelo lipopolissacarídeo (LPS). MÉTODOS: A hiperalgesia foi estudada através da indução de uma ceratite inflamatória em ratos (n = 60), pela exposição da córnea ao LPS (LPS +). Após a exposição, os olhos foram tratados durante quatro dias, com as soluções tópicas: DNI (200 mg, 65 mg e 20 mg), prednisolona 1 por cento (PRED) ou Veículo. Olhos controles foram expostos apenas à solução salina (LPS -). Para avaliar a dor ocular, contouse o número de piscadas em 40 segundos, após instilação de uma gota de capsaicina 0,01 mM. A análise histopatológica foi realizada para avaliação da infiltração neutrofílica. RESULTADOS: Foram observadas áreas esbranquiçadas no estroma corneano dos olhos com a ceratite induzida pelo LPS, entre os dias 3 e 15 dias. Esses olhos (LPS +) apresentaram um número significativamente maior de piscadas que os LPS - (P = 0,019) à estimulação química. O tratamento tópico com o DNI reduziu o número de piscadas observadas (P = 0,010). Da mesma forma, olhos expostos ao LPS e tratados com DNI demonstraram redução significativa na infiltração neutrofílica (P = 0,0031). CONCLUSÃO: Baixas doses de DNI reduziram a hiperalgesia corneana e a infiltração neutrofílica nesse modelo de ceratite. Dessa forma, doadores de óxido nítrico, como o DNI, poderão ser úteis no futuro ao tratamento clínico de diversas condições dolorosas da superfície ocular.

PURPOSE: To analyze effects of isosorbide dinitrate (DNI) on corneal hyperalgesia and neutrophil infiltration in an experimental model of superficial keratitis induced by lipopolysaccharide (LPS). METHODS: Hyperalgesia was studied through the induction of inflammatory keratitis in rats (n=60), by corneal exposure to LPS. Following exposure, the inflamed eye was treated for four days, with one of the following solutions: topical DNI (200 λg, 65 λg and 20 λg), prednisolone 1 percent (PRED), and vehicle. Saline-exposed eyes (LPS -) underwent the same protocol. To evaluate ocular pain, the number of blinks in 40 seconds was counted, after one drop of 0.01 λM capsaicin. Histopathological analysis was performed with evaluation of neutrophil infiltration. RESULTS: White clouding areas were observed in the corneal stroma of eyes with LPS-induced keratitis, between day 3 and day 15. Eyes exposed to LPS had a significantly higher number of blinks than LPS - (P=0.019). Topical treatment of LPS-induced keratitis eyes with DNI reduced capsaicin-induced blinks (P=0.010). Similarly, eyes exposed to LPS and treated with DNI also displayed reduced neutrophil infiltration (P=0.0031). CONCLUSION: Low doses of topical NO donors, like DNI, reduce corneal hyperalgesia and neutrophil infiltration in this keratitis model. NO donors may be useful in the clinical treatment of painful conditions associated with surgical procedures of the ocular surface.

randomized clinical trial of pre-induction cervical ripening by isosorbide mononitrate at term prgnancy

Induction of labor is deemed successful when it initiates uterine contractions, progressively dilates and effaces the cervix, and leading to the normal vaginal birth of the baby with no maternal or fetal complications. Because the success of induction is related to cervical ripening, artificial cervical ripening before labor induction is used when the cervix is unfavorable to reduce the associated risk of cesarean delivery. To test the efficacy and safety of Isosorbide mononitrate for cervical ripening before the induction of labor at term, from. A randomized clinical trial was conducted in maternity hospital in Sulaimani, from the 1st of January 2008 to the 1st of July 2008. Forty six pregnant women with gestational age of [37- 42] weeks, singleton, viable, low risk pregnancy and cephalic presentation with Bishop score of less than 6 were selected for induction of labor for various causes. Forty eight hours before induction, 40 mg IMN [2 tablets of 20 mg] were inserted vaginally up to 3 doses 16 hours apart. It was found that the mean +/- SD Bishop score before IMN administration was [1.95 +/- 1.5], while after IMN was [6.65 +/- 3.06] P-value = 0.0001. Sixteen cases [35.6%] went to active labor. The mean +/- SD time of admission in labor room was [5.06 +/- 3.8] hours.43 cases [93.5%] needed oxytocin for their inductions and eighteen cases [39.1%] were delivered by C/S. There was no significant change in FHR before and after IMN and all women delivered active babies with normal Apgar score. The main side effect was headache which was experienced by 31cases [63.4%]. IMN is an effective and safe agent for cervical ripening which can be used as an outpatient basis

The cytoprotective effect of a nitric oxide donor drug on gastric mucous membrane of rats treated with ketoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug / Efeito citoprotetor de uma droga doadora de óxido nítrico na membrana da mucosa gástrica de ratos tratados com o antiinflamatório não-esteróide - o cetoprofeno

BACKGROUND: Non-steroidal anti-inflammatory drugs are considered today a very important group of medication, with a wide variety of therapeutic use, in different areas of modern medicine. Despite their beneficial effects on the patient, these drugs show a high incidence of side effects, mainly in the gastrointestinal tract. The physiopathological mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drugs induced lesions and the gastric mucosa defense mechanism became an important source for medical research, especially those which try to evaluate the role of nitric oxide as a cytoprotective agent. AIM: To define a possible cytoprotective effect of a nitric oxide donor, isosorbide dinitrate, on the gastric mucous of rats submitted to non-steroidal anti-inflammatory drugs ketoprofen treatment. METHODS: Adult male Wistar rats, previously submitted to starvation for 24 hours and divided in three groups: group I (standard): animals that received isotonic saline solution intragastric by gavage and intravenous. Group II (control-ketoprofen): animals that received isotonic saline solution intragastric by gavage and ketoprofen intravenous. Group III (nitrate/ketoprofen): animals that received 2mM solution of isosorbide dinitrate intragastric by gavage and ketoprofen intravenous. Later on, these animals were sacrificed and had their stomach removed and submitted to macroscopical, microscopical and biochemical studies. The evaluated parameters were: a) gastric lesion index; b) gastric mucous layer thickness; c) gastric tissue nitrate/nitrite (NOx) concentration and d) gastric tissue malondialdehyde concentration. RESULTS: a) Gastric lesion index evaluation showed a smaller statistically significant incidence on the animals of group III; b) group III showed a thicker mucous layer, which also was statistically significant, when compared to group II; c) the variation on tissue nitrate/nitrite concentration was similar in all three groups, without statistical significance when compared...

RACIONAL: Drogas antiinflamatórias não-esteróides são consideradas, atualmente, importante grupo de medicamentos, com ampla variedade de uso terapêutico, em diferentes áreas da medicina moderna. Apesar de seus efeitos benéficos para o paciente, apresentam grande incidência de efeitos colaterais, principalmente no trato gastrointestinal. Os mecanismos fisiopatológicos de lesões induzidas por essas drogas e os mecanismos de defesa da mucosa gástrica tornaram-se uma importante linha de pesquisa médica, especialmente procurando avaliar o papel de óxido nítrico como agente citoprotetor. OBJETIVO: Estudar uma droga doadora de ácido nítrico - o dinitrato de isossorbida - e sua ação citoprotetora da mucosa gástrica de ratos submetidos ao tratamento com uma droga antiinflamatória - o cetoprofeno. MÉTODOS: Ratos machos adultos previamente submetidos a jejum de 24 horas, foram divididos em três grupos: a) grupo I (controle): animais, que receberam apenas solução salina isotônica via intragástrica, por gavagem e via endovenosa; b) grupo II (cetoprofeno-controle): animais que receberam solução salina via intragástrica por gavagem e cetoprofeno via endovenosa, e c) grupo III (nitrato/cetoprofeno): animais que receberam solução de 2 mM de dinitrato de isossorbida a via intragástrica por gavagem e cetoprofeno via endovenosa. Esses grupos foram, posteriormente, submetidos a exames macroscópico, microscópico e bioquímico, avaliando-se os seguintes parâmetros: a) determinação do índice de lesão gástrica; b) determinação da espessura da camada do muco secretor; c) determinação da concentração de ácido nítrico x tecidual, e d) determinação da concentração do malondialdeído tecidual. RESULTADOS: Encontrou-se menor índice de lesão gástrica nos animais do grupo III (nitrato), assim como maior espessura da camada do muco secretor nos animais deste grupo, do que nos animais do grupo II (cetoprofeno). A variação da concentração do ácido nítrico x tecidual foi semelhante nos três grupos. A taxa...

Evidence of interaction between fluoxetine and isosorbide dinitrate on neuroleptic-induced catalepsy in mice

Drugs which influence 5-HTergic mechanisms can modify neuroleptic-induced catalepsy (NC) in rodents, a phenomenon produced by striatal dopamine (DA) receptor blockade. Previous research also suggests a role for endogenous nitric oxide (NO) in the modulation of striatal DAergic neurotransmission; in addition, NO seems to play a role in the 5-HT reuptake mechanism. It is known that clomipramine potentiates NC in mice, but the reported effects of selective 5-HT reuptake inhibitors(SSRIs) in this model are rather contradictory. We then decided to re-address this issue, investigating the effect of fluoxetine (FX), an SSRI, on NC. In view of the ubiquitous role of NO as a central neuromodulator, we also studied the effect of isosorbide dinitrate (ID), a centrally active NO donor, and how both drugs interact to effect the phenomenon of NC. Catalepsy was induced in male albino mice with haloperidol (H; 1 mg/kg, ip) and measured at 30-min interval by means of a bar test. Drugs (FX, ID and FX + ID) or saline (controls) were injected ip 30 min before H, with each animal used only once. FX (5 mg/kg) significantly reduced NC, with maximal attenuation (about 74 percent) occurring at 150 min after H. ID (5 mg/kg) also inhibited NC (150 min: 62 percent attenuation). The combined drugs (FX + ID group), however caused a great potentiation of NC (4.7-fold at its maximum, at 90 min). The effect observed with ID is compatible with the hypothesis that NO increases DA release in the striatum. The attenuation of NC observed with FX may be due to a preferential net effect oon the raphe somatodendritic synapse, where inhibitory 5-HT(1A) autoreceptors are operative. The enhancement of NC caused by combined administration of FX and ID suggests the presence of a pharmacodynamic interaction, whose mechanism, still unclear, may be related to a decrease in striatal DA release.

Acute hemodynamic response to vasodilators in primary pulmonary hypertension.

Acute hemodynamic effects of high flow oxygen (O2) inhalation, sublingual isosorbide dinitrate (ISDN), intravenous aminophylline (AMN) and sublingual nifedipine (NIF) were studied in 32 patients with primary pulmonary hypertension (PPH). In 30 out of 32 patients the basal ratio of pulmonary to systemic vascular resistance (Rp/Rs) was > 0.5 (mean = 0.77 +/- 0.20). Oxygen caused significant decrease in the mean resistance ratio to 0.68 +/- 0.20 (p = 0.005). ISDN, AMN and NIF caused increase in the resistance ratio to 0.79 +/- 0.26; 0.78 +/- 0.26; and 0.80 +/- 0.23 respectively. O2, ISDN, AMN and NIF caused a fall of Rp/Rs in 21 (65.6%), 10 (31.2%), 10(31.2%) and 9(28.1%) patients respectively. Thus, of the four drugs tested high flow O2 inhalation resulted in fall of Rp/Rs in two thirds of patients whereas ISDN, AMN and NIF caused a mean rise in Rp/Rs. One third of patients did respond acutely to the latter three drugs. Acute hemodynamic studies are useful before prescribing vasodilators in patients with PPH since more of the commonly used drugs like ISDN, AMN, NIF could have detrimental hemodynamic responses in some patients. However, great caution should be exercised before performing hemodynamic study as the procedure has definite mortality and morbidity.

Comparison of the effects of sublingual isosorbide dinitrate and cardiomyotomy on esophageal emptying in patients with chagasic megaesophagus

Os efeitos da cardiomiotomia cirúrgica e do dinitrato de isossorbitol sobre o esvaziamento esofagiano em 18 portadores de megaesôfago chagásico. O esvaziamento esofagiano foi medido três vezes em cada paciente: duas vezes antes e uma vez após a realizaçäo da cardiomiotomia; 5mg de dinitrato de isossorbitol foi administrado por via sublingual 5 minutos antes de um dos estudos pré-operatórios. Os resultados revelaram que o dinitrato de isossorbitol e a cardiomiotomia aceleram o esvaziamento esofagiano com intensidade semelhante, embora a cardiomiotomia determine completo esvaziamento do esôfago mais freqüentemente do que o dinitato de isossorbitol

O dinitrato de isossorbitol no esvaziamento esofagiano do megaesôfago chagásico: uma proposta terapêutica? / Isosorbide dinitrate on esophageal emptying of chagasic megaesophagus: a therapeutic approach? (editorial)

O dinitrato de isossorbitol no esvaziamento esofagiano do megaesôfago chagásico: uma proposta terapêutica?

Efeito do dinitrato de isossorbitol sobre o esvaziamento esofagiano no megaesôfago chagásico / The effect of isosorbide dinitrate on esophageal empyting in chagasic megaesophagus

Por meio de técnica cintilográfica, estudou-se o esvaziamento esofagiano de uma refeiçäo semi-pastosa em 18 pacientes portadores de megaesôfago chagásico. Dois estudos foram realizados em cada paciente. Antes de um deles, administrou-se por via sublingual 5 mg de dinitrato de isossorbitol (DNI) 15 minutos antes da ingestäo da refeiçäo. O efeito do DNI sobre o esvaziamento esofagiano foi avaliado comparando-se as retençöes esofagianas dos dois estudos. O esvaziamento esofagiano foi significativamente mais rápido após o uso do DNI (p<0,05). A retençäo esofagiana 5 minutos após a ingestäo foi mínima (< 10%) após o DNI em 10/18 pacientes. Estes resultados demonstram que o uso do DNI por via sublingual, acelera o esvaziamento esofagiano e sugerem que o seu emprego possa constituir-se em alternativa clínica no tratamento sintomático do megaesôfago chagásico

Avaliaçäo angiocardiográfica nuclear do dinitrato de isosorbitol em pacientes chagásicos / Nuclear angiocardiographic evaluation of isosorbitol dinitrate in chagasic patients

O efeito cardiovascular do dinitrato de isosorbitol (DNIS) foi estudado, mediante angiocardiografia nuclear (AN), em 13 controles normais(N) e em 40 pacientes chagásicos: 13 com a forma inderminada (FIMC), 14 cardiopatas chagásicos crônicos (CCC) e 13 com a forma digestiva (FDMC). Todos eram do sexo masculino, sendo estudados em decúbito supino, durante período pós-prandial. A freqüência cardíaca(FC), a pressäo arterial sistêmica (PAS), a fraçäo de ejeçäo (FE) e a velocidade máxima normalizada de esvaziamento do ventrículo esquerdo (Vmax) foram analisadas em condiçäo controle e decorridos 5 a 10 minutos da administraçäo sublingual de DNIS. Na condiçäo controle, os valores da FC e da PAS foram superponíveis nos 4 grupos experimentais. Quanto à funçäo sistólica do ventrículo esquerdo, apenas os CCC apresentaram valores de FE e de Vmax significativamente (p < 0,025) menores que os normais. O vasodilatador induziu decréscimos significantes (p < 0,05) e comparáveis de PAS nos 4 grupos. A resposta cronotrópica foi de magnitude reduzida apenas no grupo de CCC. Os 3 grupos de chagásicos exibiram elevaçöes apreciáveis (p < 0,05) da FE, após o uso do DNIS, ao contrário dos N, em que näo se registrou alteraçäo consistente desta variável. O vasodilatador propiciou, ainda nítida tendência a elevaçäo global, näo significante, da Vmax nos 4 grupos estudados. Tais resultados, compatíveis com a interpretaçäo de nítida melhora do desempenho sistólico do VE também em pacientes com as formas indeterminada e digestiva da moléstia de Chagas, sob efeito do DNIS, sugere vigência de diminuiçäo da reserva cardíaca, mesmo na ausência de outros sinais de cardiopatia. Conseqüentemente, condiçöes relativamente adversas de pré e pós-carga säo provavelmente atuantes na situaçäo controle, nesses pacientes, com possível correçäo parcial mediante açäo de fármacos como o DNIS

Effect of isosorbide dinitrate and atropine of the lower esophageal sphincter pressure in chagasic patients

El efecto del dinitrato de isosorbide (5 mg, sublingual) y atropina (12 ug/Kg, i.v.) sobre la presión del esfínter inferior del esófago de pacientes chagásicos con compromiso esofágico y de un grupo control, fue estudiado por el método m,aanométrico. La presión fue medida cada 5 minutos por espacio de una hora después de haber administrado la referida substancia. Cuando el efecto del dinitrato de isosorbide fue estudiado, la presión del esfínter inferior fue de 15.3 ñ 1.9 mmHg (media ñ EEM) en pacientes chagásicos (N=5) y 25.4 ñ 5.6 mmHg en el grupo control (N=9) (P > 0,05). La reducción de la presión del esfínter es obtenida entre 10 a 20 minutos de la administración del dinitrato de isosorbitol por un tiempo de 40 minutos en los controles y de 5 a 60 minutos en los chagásicos (P < 0.05). En el grupo de chagásicos se apreció una reducción más intensa durante todo el tiempo en que fue medida la presión (P < 0.05). Cuando se estudió el efecto de la atropina, la presión del esfínter inferior fue de 20.6 ñ 1.8 en pacientes chagásicos (N=14) y 23.7 ñ 2.5 mmHg en los controles (N=9) (P > 0.05). La atropina reduce la presión del esfínter tanto en chagásicos como en individuos normales, pero más intensamente en el grupo control durante los primeros 30 minutos del estudio (P < 0.05). La acción de la propia musculatura puede ser el principal factor en el mantenimiento de la presión del esfínter en los pacientes chagásicos con participación secundaria del sistema colinérgico excitatorio

O esôfago na doença de chagas: estudos fisiológicos, farmacológicos e clínicos / The esophagus in chagas's disease: physiological, pharmacological and clinical studies

A desnervaçäo intramural, comprovada anatomopatologicamente e por meio de teste farmacológico, é a responsável fundamental pela acalásia da cardia e pela ausência de peristaltismo no corpo do esôfago na moléstia de Chagas. A dificuldade de trânsito e a estase resultantes determinam os principais sintomas e complicaçöes do megaesôfago. Dentre as recentes aquisiçöes na fisiopatologia e farmacologia do megaesôfago, obtidas pelo método manométrico, pode-se destacar: o retarde no tempo faringo-esofágico, a concomitância de peristaltismo e aperistalse, e respostas anormais do esfíncter inferior à ceruleina, à atropina, à nifedipina e ao dinitrato de isosorbitol. Mostrou-se que a gamacintilografia é útil no estudo do trânsito esofagiano no megaesôfago pois pode propiciar a detecçäo de anormalidades insuspeitadas, sobretudo quando a deglutiçäo é feita com o paciente deitado, bem como, permitir uma visäo dinâmica e quantitativa das alteraçöes do esvaziamento esofágico

Efeito do dinitrato de isosorbitol na pressäo do esfíncter inferior do esôfago de pacientes com doença de Chagas / Effect of isosorbide dinitrate on the lower esophageal sphincter pressure of patients with Chagas' disease

Utilizando o método manométrico, estudamos o efeito do dinitrato de isosorbitol, na dose de 5 mg via sublingual, na pressäo do esfíncter inferior do esôfago de 28 pacientes com doença de Chagas e disfagia há mais de um ano. Dentre estes pacientes, cinco já haviam sido tratado (cardiomiotomia), mas continuavam com disfagia. A pressäo foi medida antes da administraçäo da droga e em intervalos de 5 minutos, após a sua administraçäo, até completar 60 minutos. A pressäo do esfíncter foi reduzida rapidamente pela droga, sendo a reduçäo significativa (p < 0,01) já aos 5 minutos, efeito que permaneceu até 60 minutos. Aos 20 minutos sómente dois paciente näo tiveram a pressäo reduzida a valores inferiores a 50% do valor basal. Os resultados indicam que, com o dinitrato de isosorbitol, existe a possibilidade do tratamento clínico do megaesôfago chagásico ser realizado com sucesso, a exemplo do que ocorre na acalásia idiopática

Avaliaçäo em gama-câmara computadorizada dos efeitos hemodinâmicos do dinitrato de isossorbida na insuficiência cardíaca congestiva / Evaluation in computerized gamma-camera of hemodynamic effects of isosorbide dinitrate in congestive heart failure

Estudou-se a funçäo cardíaca através do radiocardiograma, antes e após a administraçäo oral do dinitrato de isossorbida em 20 pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional III e IV, segundo NYHA). Os índices radiocardiográficos estudos foram: tempo médio de circulaçäo pulmonar, tempo médio de duraçäo do ciclo cardíaco, débito cardíaco e fraçäo de ejeçäo do ventrículo esquerdo. Dos oito doentes que se encontravam em nível IV no início do estudo, sete passaram para II e um para III no final do estudo e, dos 12 em nível III, nove passaram para II e três para I. Näo se observaram alteraçöes significativas na pressäo arterial e o peso dos pacientes no final do estudo apresentou tendência à diminuiçäo. Dos dados obtidos, através da Gama-Câmara computadorizada, observou-se aumento significativo (P < 0,05) da fraçäo de ejeçäo do ventrículo esquerdo, enquanto que o tempo médio de duraçäo do ciclo cardíaco e de circulaçäo pulmonar näo mostraram variaçöes estatísticas significativas