In vivo hypotensive effect and in vitro inhibitory activity of some Cyperaceae species

In 1820, French naturalist August Saint Hillaire, during a visit in Espírito Santo (ES), a state in southeastern Brazil, reported a popular use of Cyperaceae species as antidote to snake bites. The plant may even have a hypotensive effect, though it was never properly researched. The in vitro inhibitory of the angiotensin converting enzyme (ACE) activity of eigth ethanolic extracts of Cyperaceae was evaluated by colorimetric assay. Total phenolic and flavonoids were determined using colorimetric assay. The hypotensive effect of the active specie (Rhychonospora exaltata, ERE) and the in vivo ACE assay was measured in vivo using male Wistar Kyoto (ERE, 0.01-100mg/kg), with acetylcholine (ACh) as positive control (5 µg/kg, i.v.). The evaluation of ACE in vivo inhibitory effect was performed comparing the mean arterial pressure before and after ERE (10 mg/kg) in animals which received injection of angiotensin I (ANG I; 0,03, 03 and 300 µg/kg, i.v.). Captopril (30 mg/kg) was used as positive control. Bulbostylis capillaris (86.89 ± 15.20%) and ERE (74.89 ± 11.95%, ERE) were considered active in the in vitro ACE inhibition assay, at 100 µg/mL concentration. ACh lead to a hypotensive effect before and after ERE's curve (-40±5% and -41±3%). ERE showed a dose-dependent hypotensive effect and a in vivo ACE inhibitory effect. Cyperaceae species showed an inhibitory activity of ACE, in vitro, as well as high content of total phenolic and flavonoids. ERE exhibited an inhibitory effect on both in vitro and in vivo ACE. The selection of species used in popular medicine as antidotes, along with the in vitro assay of ACE inhibition, might be a biomonitoring method for the screening of new medicinal plants with hypotensive properties.

Em 1820, o naturalista francês August Saint Hillaire, durante uma visita ao Espírito Santo (ES), Estado do sudeste do Brasil, relatou o uso popular de espécies de Cyperaceae como antídoto para picadas de cobra. As espécies podem possuir efeito hipotensor, embora nunca tenham sido devidamente pesquisadas. A inibição in vitro da atividade da enzima conversora da angiotensina (ECA) de oito extratos etanólicos de Cyperaceae foi avaliada por ensaio colorimétrico. Totais de fenólicos e flavonóides foram determinados utilizando ensaio colorimétrico. O efeito hipotensor da espécie ativa (Rhychonospora exaltata, ERE) no ensaio de ECA in vitro foi avaliada in vivo utilizando-se machos Wistar Kyoto (ERE, 0.01-100 mg/kg), com a acetilcolina (ACh), como controle positivo (5 µg/kg, iv). A avaliação do efeito inibidor da ECA in vivo foi realizado comparando-se a pressão arterial média, antes e após ERE (10 mg/kg) nos animais que receberam injeção de angiotensina I (Ang I, 0,03, 03 e 300 µg/kg, iv). Captopril (30 mg/kg) foi utilizado como controle positivo. Bulbostylis capillaris (86,89±15,20%) e ERE (74,89±11,95%, ERE) foram considerados ativas no ensaio de inibição da ECA in vitro, na concentração de 100 µg/mL. A ACh gerou um efeito hipotensor, antes e depois da curva de ERE (-40 ± 5% -41 ± 3%). ERE apresentou efeito hipotensivo dependente da dose e um efeito inibidor da ECA in vivo. As espécies de Cyperaceae mostraram uma atividade inibidora de ACE in vitro, bem como elevado conteúdo de substâncias fenólicas e flavonóides. ERE exibiu um efeito inibidor da ECA tanto in vitro como in vivo. A seleção das espécies utilizadas na medicina popular como antiofídicos, juntamente com o ensaio in vitro de inibição da ECA, pode ser um método de biomonitoramento para a seleção de novas plantas medicinais com propriedades hipotensores.

Pharmacokinetics and bioequivalence study of the two 20-mg quinapril hydrochloride tablet formulations in healthy Thai male volunteers.

OBJECTIVE: To determine the pharmacokinetics and bioequivalence of two 20-mg quinapril hydrochloride tablet preparations; Quinaril (The Biolab Ltd, Bangkok, Thailand) as the test and Accupril as the reference. MATERIAL AND METHOD: The present study was a single dose, randomized two-period crossover design conducted in 24 healthy volunteers under fasting conditions with a 7-day washout period. Serial plasma concentrations of quinapril and its active metabolite quinaprilat up to 24 h after dosing were determined by HPLC with UV detection. The pharmacokinetic parameters were analyzed by noncompartmental analysis and the ANOVA was carried out using logarithmically transformed data of the AUC and C as well as untransformed T(max). RESULTS: There were no significant differences between the two preparations regarding the T(max) of quinapril and quinaprilat and their median T(max) were 0.5 h and 1.4 - 1.5 h, respectively. The half-life of quinapril (1.2 h) was faster than quinaprilat (1.8-1.9 h) although the volume of distribution (Vd/F) of quinapril (1.1 L/kg) was larger than quinaprilat (0.3 L/kg), however, its clearance rate (CL/F) was faster when compared to quinaprilat (20-26 ml/min/kg vs. 1.7 ml/min/kg). The mean (90% CI) for the ratios Reference/Test of quinapril were 0.99 (0.89-1.10), 0.99 (0.90-1.09) and 1.01 (0.90-1.14), respectively for AUC(0-24), AUC(0-infinity) and C(max). Similarly, the corresponding values for quinaprilat were 0.95 (0.90-1.01), 0.95 (0.90-1.01) and 1.03 (1.00-1.07), respectively. These values were within the bioequivalence range of 0.80 - 1.25, thus, demonstrated the bioequivalence of the two preparations. CONCLUSION: The results of the present study indicated that the two quinapril HCL preparations are bioequivalent and it can be assumed that they are therapeutically equivalent and exchangeable in clinical practice.

Ausencia del fenómeno de primera dosis en pacientes ancianos hipertensos tratados con perindopril / Absence of first-dose response in old hypertensive patients treated with perindopril

En un estudio clínico al azar se evaluó si la administración de perindopril produce fenómeno de primera dosis en pacientes mayores de 60 años con hipertensión arterial. Cuarenta y cinco pacientes se dividieron en tres grupos semejantes. El grupo uno recibió placebo, el dos 2 mg de perindopril y el tres 4 mg de perindopril. Personal que desconocía el grupo al que estaban asignados los pacientes registró la presión arterial de cada uno de ellos cada 30 minutos durante seis horas. En ningún caso hubo disminución mayor a 15 por ciento de la presión arterial, sólo diferencia significativa (p< 0.05) en la disminución de la presión sistólica a las seis horas entre los grupos uno (154 a 152 mmHg) y tres (154 a 149 mmhg). Los resultados demuestran que el perindopril no induce fenómeno de primera dosis en pacientes ancianos hipertensos, esto lo caracteriza como un fármaco seguro en el manejo de estos pacientes

Digoxina: ¿tratamiento continuo o discontinuo? / Digoxin: continuous or discontinuous treatment?

En nuestro país los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que reciben tratamiento crónico con digoxina, habitualmente lo suspenden dos días consecutivos a la semana por indicación médica. Probablemente el objetivo sea disminuir la toxicidad digitálica. Conociendo la farmacocinética de la droga, esta suspensión reduciría su concentración plasmáatica alrededor del 40 al 50 por ciento, quedando debajo de los niveles considerados terapéuticos (0.8 mug/l a 2 mug/l). Los objetivos del trabajo fueron: 1) analizar la disminución de los nivels plasmáticos de digoxina luego de interrumpir la droga durante dos días consecutivos 2) comparar las concentraciones plasmáticas de digoxina entre pacientes que reciben la droga en forma continua y aquellos que realizan tratamiento discontinuo. Se efectuó un ensayo clínico randomizado, con ciego simple. Se incluyeron 36 pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica con ritmo sinusal o fibrilación auricular. El grupo 1 (19 pacientes) recibió tratamiento continuo y el grupo 2 (17 pacientes) tratamiento discontinuo de lunes a viernes. En el grupo continuo los valores del lunes (1.06 + 0.55 mug/l) no mostraron diferencias estadísticamente significativas con los del viernes (1.1 + 0.57 mug/l). En el grupo discontinuo los niveles del lunes (0.611 + 0.396 mug/l) disminuyeron significativamente con la suspensión de la droga con respecto a los del viernes (1.04 + 0.58 mug/l) siendo la p =0.000002. Se concluye que el régimen con suspensión semanal durante dos días consecutivos disminuye significativamente los niveles séricos de digoxina a concentraciones consideradas subterapéuticas. El régimen de tratamiento continuo demostró que mantiene la digoxinemia constante y en rango útil. Ajustando la dosis de digoxina según el clearance de creatinina los nivels séricos promedio de la droga son adecuados (alrededor de 1 mug/l). Estos resultados sugieren que la intoxicación digitálica se podría prevenir ajustando la dosis diaria de la droga de acuerdo a la función renal del paciente, más que interrumpiendo el tratameiento como es habitual en nuestro país.

Cambios morfofuncionales precoces en el infarto del miocardio experimental: efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina / Morphofunctional early changes in myocardial experimental infarction: effect of angiotensin converting enzyme inhibition

El presente estudio tuvo como objetivo caracterizar el efecto de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) sobre los cambios estructurales y funcionales miocárdicos post infarto al miocardio (IAM) experimental en ratas. Se evaluaron los cambios morfológicos y las propiedades mecánicas del miocardio en el corazón aislado perfundido. El estudio se efectuó en dos grupos experimentales, uno tratado con placebo (n = 22) y otro administrando el inhibidor de ECA ramipril (10 mg/l en agua a beber, n = 15) durante 45 días. Al comparar con el grupo placebo, en el grupo tratado con ramipril observamos menor relación peso ventricular derecho/peso corporal (0.83 ñ 0.38 vs 1.16 ñ 0.31, respectivamente, p < 0.05), mayor espesor de la pared ventricular izquierda en la zona de la cicatriz del infarto (0.89 ñ 0.58 vs 0.57 ñ 0.28 mm, respectivamente, p < 0.05) y una menor pendiente de la relación tensión-elongación diastólica (106.8 ñ 0.9 vs 13.7 ñ 1.2 g/cm², respectivamente, p < 0.05). El porcentaje del área ocupado por el infarto fue 39.4 ñ 12.1 en el grupo placebo y 34.8 ñ 13.4 en el grupo tratado con ramipril (ns). En conclusión, el inhibidor de la ECA ramipril, a las dosis utilizadas durante 6 semanas en ratas con infarto al miocardio experimental, demostró prevenir el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha, con el desarrollo de una cicatriz de mayor grosor y un VI menos rígido con una tendencia a un menor tamaño del infarto que en las ratas no tratadas.Estos efectos morfofuncionales podrían explicar en parte el efecto benéfico de los inhibidores de la ECA en el curso clínico del IAM

Efecto de la inhibición de enzima convertidora de antagonista de angiotensina con perindopril sobre la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos / Effect of ACE inhibition using perindopril upon left ventricular hypertrophy in hypertensive patients

La regresión de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en pacientes hipertensos podría tener beneficios clínicos en la historia natural de estos pacientes. En el presente estudio hemos evaluado prospectivamente y en forma abierta el efecto del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina perindopril (Per) (adicionando hidrocloratiazida cuando no se pudo controlar la presión arterial) sobre la masa ventricular izquierda (MVI) medida ecográficamente (fórmula de Devereux). Se estudiaron 19 pacientes hipertensos esenciales (PA promedio 165 ñ 4/99 ñ 3 mmHg, promedio ñ ES) con HVI (10 hombres, 9 mujeres, edad promedio 57,7 ñ 8.9 años, índice de masa corporal 29,3 ñ 3,6 m/kg²) antes y después de 3, 6 y 12 meses de tratamiento. Dieciocho pacientes (95 por ciento) recibieron 8 mg/día de Per y 17 pacientes requirieron la adición de Hctz (dosis promedio 26 ñ 2 mg/día). Con el tratamiento se obtuvo un descenso significativo de las presiones arteriales aisladas (140 ñ 2/86 ñ 2 mmHg) y en la monitoría ambulatoria de 24 horas. No se observaron variaciones significativas en el peso corporal y tampoco en ninguno de los parámetros evaluados a lo largo del estudio (potasio plasmático, creatinina, glicemia, hematocrito, colesterol). Con el tratamiento se observó disminución significativa de la dimensión diastólica (F = 3,5 p < 0,03) y del grosor de la pared posterior del VI (F = 7,69, p < 0,001) a contar de los 6 meses de tratamiento y de la aurícula izquierda a partir de los 3 meses (F 5,62, p < 0,03). No se observaron cambios en la dimensión sistólica, grosor del septum interventricular, fracción de acortamiento, velocidades de las ondas E y A ni en la relación E/A de llenado diastólico transmitral. La masa ventricular y el índice de masa ventricular izquierda se redujeron significativamente (F = 7,04,p < 0,001 y F = 6,2, p < 0,01, respectivamente) alcanzando al final del estudio un 82 por ciento de la masa ventricular inicial. El descenso de la MVI y del IMVI se correlacionó significativamente con disminución de la PA sistólica y diastólica, de la PA media y diastólica nocturna. En conclusión: el control de la presión arterial con perindopril, asociado en la mayoría de los casos a hidroclorotiazida en dosis bajas logró inducir regresión de la HVI a partir de los 6 meses de tratamiento con disminución tanto del volumen diastólico como del grosor de la pared libre del VI

Ramipril vs espironolactona en el remodelamiento ventricular izquierdo post-infarto: estudio randomizado y doble ciego / Ramipril vs spironolactone in the left ventricular remodeling after infarction: randomized and double blind study

Patients and methods: Patients hospitalized for a first episode of acute myocardial infartion were blindly and randomly assigned to receive ramipril (2.5 mg bid), spironolactone (25 mg bid) or placebo. Ejection fraction, left ventricular en diastolic and end systolic volumes were measured by multigated radionuclide angiography, at baseline and after six months of treatment. Results: Twenty four patients were assigned to placebo, 31 to ramipril and 23 to spironolactone. Age, gender; Killip class, treatment with thrombolytics, revascularization procedures and use of additional medications were similar in the three groups. After six months of treatment, efection fraction increased from 34,5 ñ 2,3 to 4,2 ñ 2,4 percent in patients on ramipril, from 32,6 ñ 2,9 to 36,6 ñ 2,7 percent in patients on spironolactone, and decreased from 37 ñ 3 to 31 ñ 3 in patients on placebo (ANOVA between gropus p < 0.05). Basal end systolic volumen was similar in all three gropus, increased from 43,4 ñ 3,4 to 61,4 ñ 6,0 ml/m2 in patients on placebo and did not change in patients on spironolactone or ramipril (ANOVA p < 0.05). End diastolic volume was also similar in the three groups, increased from 70,6 ñ 4,3 to 92,8 ñ 6,4 ml/m2 in patients on placebo and did no change with the other treatments. Conclusions: Ramipril and spironolactone had similar effects on ventricular remodeling after acute myocardial infaction, suggesting that aldosterone contributes to this phenomenon and that inhibition of its receptor may be as effective as ACE inhibition in its prevention

Hormonas vasodilatadoras en la insuficiencia cardíaca crónica: efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina / Vasodilator hormones in chronic heart failure: effect of the inhibition of angiotensine converting enzyme

To evaluate the chronic effect of enalapril, in addition to digitalis and diuretics, in patients with chronic heart failure, nine patients with an idopathic dilated cardiomyopathy (8 males, aged 48 to 76 years old) under treatment with digitalis and diuretics, received enalapril 20 mg bid during eigth weeks. Before and after this treatment period resting left ventricular ejection fraction, functional class, plasma levels of atrial natriuretic factor and bradykinins (BK) and urinary excretion of kalikreins (BK) and prostaglandins E2 (PGE2) were measured. After enalapril therapy, there was a significant increase in maximal O2 consumption (14.8ñ1.2 to 18.6ñ1.5 ml/kg/min, p<0.05) and radionuclide LV ejection fraction (27.4ñ1.1 to 31.4ñ0.9 percent p<0.05). This was associated with a significant decrease in plasma ANP levels (559ñ158 to 178ñ54.8 pg/ml) and UK (391ñ112 to 243ñ92 Cu/24 h). The decrease in ANP levels, which is a well known marker of prognosis in CHF, could contribute to explain the sustained clinical benefits observed with ACE inhibitors in patients with CHF

Efectos de enalapril y de losartan sobre el colágeno miocárdico y la función diastólica durante la regresión de hipertrofia ventricular izquierda hipertensiva experimental / Effects of enalapril and losartan upon myocardial collagen and diastolic function during regression of experimental left ventricular hypertrophy

En la hipertrofia ventricular izquierda patológica (HVI) se ha propuesto que la hipertrofia miocitaria y la fibrosis miocárdica son responsables del aumento de la rigidez diastólica observada. En el presente estudio hemos intentado obtener regresión de HVI experimental con tratamiento antihipertensivo, a fin de evaluar simultáneamente los efectos sobre el colágeno miocárdico y sobre la rigidez diastólica. Se compararon ratas Goldblatt (1 clip 2 riñones) con hipertensión arterial durante 4 semanas (HT4S,n=12) o 12 semanas (HT12S,n=11) con ratas cuyo tratamiento antihipertensivo con losartan (8 semanas, 30 mg/kg/día; LOS,n=12 o enalapril (8 semanas, 50mg/L;ENA,n=11) se comenzó después de 4 semanas de hipertensión establecida. Un grupo de ratas seudooperadas sirvió como grupo control (CTRL,n=9). La presión arterial aumentó significativamente y se desarrolló HVI después de 4 y 12 semanas de hipertensión. El tratamiento con losartan o con enalapril durante 8 semanas disminuyó significativamente la PA e indujo regresión completa de la HVI. La concentración de hidroxiprolila miocárdica aumentó en los grupos HT4S y HT12S (530ñ153 µg/g y 581ñ111 mg/g, respectivamente) en lo referente a los controles (421ñ22 µg/g,p< 0,01). Ninguno de los dos tratamientos indujo regresión del colágeno miocárdico aumentado. Las pendientes de la relación tensión-elongación de fin de diástole obtenidas en el corazón aislado-perfundido, un indicador de rigidez diastólica miocárdica, fueron significativamente mayores en los grupos HT4S y HT12S, así como también en ambos grupos tratados comparadas con el grupo CTRL. En conclusión, losartan y enalapril disminuyeron significativamente la presión arterial e indujeron regresión completa de HVI en este modelo de hipertensión renovascular. Ninguno de los dos tratamientos utilizados indujo regresión del colágeno miocárdico aumentado ni redujo la rigidez diastólica anormal del VI. Estos datos sugieren que, en este modelo de HVI patológica, la disfunción diastólica depende más del colágeno miocárdico aumentado que de la masa VI