Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B (MEN2B) delayed diagnosis: importance of opportune recognition of MEN2 Syndromes in pediatric thyroid cancer

ABSTRACT Background: RET proto-oncogene mutations are responsible for familial thyroid medullary carcinoma and multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2A and 2B. These syndromes develop specific biomarkers and, in the case of MEN2B, clinically observable stigmas. However, the diagnosis of patients with MEN2B is usually delayed. Because of the close genotype-phenotype correlation, molecular testing is the final approach for the diagnosis to establish preventive care and therapeutic behaviors. Discussion: pM918T is classified as ''highest risk'' for medullary carcinoma with a 50% of lifetime risk for developing pheochromocytoma. Most cases of MEN2B are due to a de novo mutation. Even with the increased risk of developing pheochromocytoma, our 24-year-old patient does not yet present one. Other factors may be involved in the modulation of the phenotype in different populations. Case report: We present the case of a woman diagnosed with a thyroid nodule at the age of nine. She underwent a total thyroidectomy plus radical cervical lymph node dissection, with a diagnosis and initial management of papillary thyroid carcinoma. During the evolution of the disease, she developed pulmonary metastases. At the age of 24, after her first endocrinological evaluation, typical physical manifestations of MEN2B were observed. A re-evaluation of the original thyroidectomy revealed a medullary carcinoma, with positive manifestation CEA and calcitonin. The analysis of RET proto-oncogene identified a de novo mutation in exon 16 (pM918T). Conclusion: The timely diagnosis of MEN2B offers opportunities to make appropriate preventive and therapeutic decisions that may change the natural evolution of the disease and its complications.

Mucosal neuromas and prominent corneal nerves without MEN IIB.

Multiple endocrine neoplasia type II B or the mucosal neuroma syndrome is an autosomal dominant hamartoneoplastic syndrome. This is a report of a 17 year old female who presented with mucosal neuromas at age 7 years and had surgical excision of the lesion. Ten years later (at age 17 years) she had further recurrence of mucosal neuromas which were again surgically excised. She has been thoroughly investigated & followed, however to date she has no evidence of thyroid carcinoma which is a major complication of this syndrome.

Diagnostico precoz de neoplasia endocrina multiple tipo 2 (MEN 2) por la deteccion de portadores de mutaciones en el proto-oncogen RET / Early diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2 by detection of matated RET proto-oncogene carriers

El MEN 2 es un síndrome hereditario autosómico dominante, en el cual mutaciones del RET dan origen a tres fenotipos diferentes: carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF), MEN 2A y MEN 2B. La identificación de mutaciones en el proto-oncogen RET predice el desarrollo de la enfermedad antes de las evidencias clínicas y bioquímicas. En este trabajo se identificaron portadores del RET por caracterización de mutaciones en pacientes y sus familiares. Se estudiaron 21 familias con CMTF (5 y 6 miembros), 4 con MEN 2A (dos de 5, una de 4 y otra de 3 miembros) y 2 con MEN 2B (5 y 1 miembros). Se obtuvieron muestras de ADN de sangre, en todos los casos y de tejido de feocromocitoma y/o tejido tiroideo en los operados. Se utilizó PCR para amplificar los exones 10, 11 y 16 con oligonucleótidos específicos, realizándose secuenciación directa de los fragmentos. En las familias con CMTF y con MEN 2A se encontraron mutaciones en el codón 634 del exón 11 en 16 sujetos, dectándose 9 casos con la mutación TGC r CGC (cisteína a arginina), 3 con TGC r TAC (cisteína a tirosina) y 4 con TGC r TTC (cisteína a fenilalanina). En los pacientes con MEN 2 B se encontró una mutación en el codón 918 del exón 16 ATG r ACG (meitonina a treonina). En tejido tumoral se detectó la misma mutación que en sangre periférica. El diagnóstico de MEN 2 fue confirmado en los 8 pacientes y detectado en 10 familiares. En los 5 portadores tiroidectomizados se encontró hiperplasia de células C o microcarcinoma in situ en 2 niños (9 y 12 años) y CMT en 3 adultos. La detección temprana de mutaciones del RET, especialmente en familiares seguida por tiroidectomía total, podría prevenir el desarrollo de CMT, modificado el desenlace fatal que ocurre cuando es diagnosticado tardíamente.

Neoplasia endócrina múltiple tipo 2 en tres familias / Multiple endocrine neoplasia type 2 in three families

Con el objeto de detectar precozmente cánceres medulares de tiroides (CMT) de transmisión autosómica dominante, en los últimos 15 años se estudiaron 29 sujetos (13 varones y 16 mujeres) de edades entre 8 y 69 años, pertenecientes a 3 progenies con neoplasia endocrina múltiple - NEM - tipos 2-a (familias A y B) y 2-b (C), mediante infusiones rápidas de gluconato de calcio e.v. (2 mg Ca++/kg en 1 min) con muestreos séricos basales y a los 2, 5, 7 y 10 min. En base a los resultados obtenidos con la misma prueba en 28 sujetos sanos, se definió como hipercalcitoninemia (HCT) basal y post-estímulo a cualquier valor que excediera los 100 y 200 pg/ml, respectivamente, en cualquier sexo. En 2 portadores de bocio nodular, la HCT predijo la naturaleza maligna de la lesi[on. De 22 miembros sin anomalias palpatorias del cuello, 3 tuvieron HCT: 1 no quiere operarse pero en los 2 restnates se comprobó la existencia de CMT sin extensión extraglandular. De 7 pacientes ya operados por CMT, 4 han tenido HCT post-estímulo: 3 mujeres pertenecientes a la familia A rehusaron someterse nuevamente a cirugia, mientras que en un varón de la familia B con adenomegalias cervicales se hallaron metástasis ganglionares de cáncer papilífero de tiroides. Inmunohistoquimicamente se demonstró la presencia de calcitonina y de tiroglobulina tanto en las metástasis como en el CMT primitivo (carcinoma tiroideo diferenciado de tipo intermedio). De los 3 pacientes con CMT normocalcitoninémicos en el post-operatorio alejado, 2...