Germline Mutations Landscape in a Cohort of the State of Minas Gerais, Brazil, in Patients Who Underwent Genetic Counseling for Gynecological and Breast Cancer / Cenário de mutações germinativas em uma coorte do estado de Minas Gerais, Brasil, em pacientes submetidas ao aconselhamento genético para câncer ginecológico e de mama

Abstract Objective The present study evaluated the profile of germline mutations present in patients who underwent genetic counseling for risk assessment for breast cancer (BC), ovarian cancer (OC), and endometrial cancer (EC) with a possible hereditary pattern. Methods Medical records of 382 patients who underwent genetic counseling after signing an informed consent form were analyzed. A total of 55.76% of patients (213/382) were symptomatic (personal history of cancer), and 44.24% (169/382) were asymptomatic (absence of the disease). The variables analyzed were age, sex, place of birth, personal or family history of BC, OC, EC, as well as other types of cancer associated with hereditary syndromes. The Human Genome Variation Society (HGVS) nomenclature guidelines were used to name the variants, and their biological significance was determined by comparing 11 databases. Results We identified 53 distinct mutations: 29 pathogenic variants, 13 variants of undetermined significance (VUS), and 11 benign. The most frequent mutations were BRCA1 c.470_471delCT, BRCA1 c.4675 + 1G > T, and BRCA2 c.2T> G. Furthermore, 21 variants appear to have been described for the first time in Brazil. In addition to BRCA1/2 mutations, variants in other genes related to hereditary syndromes that predispose to gynecological cancers were found. Conclusion This study allowed a deeper understanding of the main mutations identified in families in the state of Minas Gerais and demonstrates the need to assess the family history of non-gynecological cancer for risk assessment of BC, OC, and EC. Moreover, it is an effort that contributes to population studies to evaluate the cancer risk mutation profile in Brazil.

Resumo Objetivo O presente estudo avaliou o perfil de mutações germinativas presentes em pacientes submetidas a aconselhamento genético para avaliação de risco para câncer de mama (CM), câncer de ovário (OC) e câncer de endométrio (CE) com possível padrão hereditário. Métodos Foram analisados os prontuários de 382 pacientes que realizaram aconselhamento genético após consentimento informado. Um total de 55,76% dos pacientes (213/382) eram sintomáticos (história pessoal de câncer), e 44,24% (169/382) eram assintomáticos (ausência da doença). As variáveis analisadas foram idade, sexo, naturalidade, história pessoal ou familiar de CM, OC, CE bem como outros tipos de câncer associados a síndromes hereditárias. As diretrizes de nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) foram usadas para nomear as variantes e seu significado biológico foi determinado pela comparação de 11 bancos de dados. Resultados Identificamos 53 mutações distintas: 29 variantes patogênicas, 13 variantes de significado indeterminado e 11 benignas. As mutações mais frequentes foram BRCA1 c.470_471delCT, BRCA1 c.4675 + 1G > T e BRCA2 c.2T > G. Além disso, 21 variantes parecem ter sido descritas pela primeira vez no Brasil. Além das mutações BRCA1/2, foram encontradas variantes em outros genes relacionados a síndromes hereditárias que predispõem a cânceres ginecológicos. Conclusão Este estudo permitiu conhecer melhor as principais mutações identificadas nas famílias do estado de Minas Gerais e demonstra a necessidade de avaliar a história familiar de câncer não ginecológico para avaliação do risco de CM, OC e CE. Além disso, é um esforço que contribui com estudos populacionais para avaliar o perfil de mutações de risco para câncer no Brasil.

Avaliação endometrial em pacientes usuárias de tamoxifeno / Endometrial assessment in patients taking tamoxifen

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres tanto no Brasil quanto no mundo. A doença é mais comum acima dos 50 anos, coincidindo com a faixa etária de risco para o câncer de endométrio. O tamoxifeno é um modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERMs), usadona terapêutica das mulheres portadoras de câncer de mama. Assim como os outros SERMs (raloxifeno,toremifeno,arzoxifeno e lasoxifeno), o tamoxifeno pode atuar como antagonista ou agonista, dependendo do tecido-alvo.Nestas pacientes, o uso destes agonistas seletivos embora apresente maior benefício do que risco para o tratamento do câncer de mama, pode causar efeitos secundários no endométrio, com aumento do risco para doenças malignas. Consensos atuais, porém, não demonstram benefício de nenhum método de rastreio para câncer endometrial de rotina. O que se recomenda, nas pacientes na pré e pós-menopausa com câncer de mama, é o exame ginecológico com intervalo anual e o prosseguimento com propedêutica, através de biópsia do endométrio nas pacientes pós-menopausa que apresentam sangramento vaginal.(AU)

Breast cancer is the most common malignancy in women both in Brazil and in the world. The disease is more common over 50 years, coinciding with the age of risk for endometrial cancer. Tamoxifen is a selective modulator of estrogen receptor (SERMs) used in the treatment of women with breast cancer. Like other SERMs (raloxifene, toremifene, arzoxifeno and lasoxifeno), tamoxifen may act as antagonist or agonist depending on the target tissue. In these patients, although showing greater benefit of what risk for the treatment of the breast cancer, can cause side effects on the endometrium, with increased risk for malignant diseases. Current consensus, however, do not demonstrate any benefit from routine screening method for endometrial cancer. Women with breast cancer should undergo annual gynecologic examinations for premenopausal and postmenopausal patients and further workup by means of biopsy in patients with postmenopausal vaginal bleeding.(AU)

Rastreamento e diagnóstico do carcinoma de endométrio / Screening and diagnosis of endometrial cancer

Recomendações baseadas em evidências sobre rastreamento e diagnóstico do câncer de endométrio desenvolvidas por grupo multidisciplinar de médicos da cooperativa médica Unimed Porto Alegre. O trabalho foi discutido e legitimado pelos especialistas da área, em oficina específica. Visa a apoiar a boa prática médica e qualificar a assistência médica (AU)

Evidence-based recommendations on screening and diagnosis of endometrial cancer developed by a multidisciplinary group of physicians in the medical cooperative Unimed of Porto Alegre. The recommendation was discussed and legitimated by experts on the field, in a specific Workshop. It was designed to support good medical practice and improve health care (AU)

¿Es posible encontrar un fitoestrógeno para la terapia de reemplazo hormonal, que disminuya el riesgo de cáncer?: tema de Proyecto Anillos de Investigación del Programa Bicentenario en Ciencia y Tecnología / Is it possible to find a phytoestrogen for hormone replacement therapy, decreasing cancer risk?: subject of Research Team Grant in Science and Technology from the Bicentennial Program in Science and Technology

Se describe una nueva línea de investigación que tiene como objetivo investigar principios activos presentes en especies vegetales chilenas, para identificar alguna(s) que produzcan los efectos farmacológicos deseables para su uso como terapia de reemplazo hormonal en mujeres peri o postmenopáusicas, pero que no aumenten, o incluso disminuyan, el riesgo de desarrollar cáncer mamario o endometrial. Esta posibilidad se basa en el hallazgo previo de nuestro equipo de investigadores de un nuevo tipo de receptores estrogénicos responsables de respuestas estrogénicas no genómicas y de nuestro hallazgo de diferencias entre los receptores estrogénicos citosólico-nucleares clásicos de los diferentes tipos celulares uterinos. Si existiera, como anteriormente se creía, un solo tipo de receptor de estrógenos, no sería posible el desarrollo de este nuevo fármaco estrogénico selectivo que buscamos, pues todos los receptores tendrían la misma afinidad por este agente, el que en consecuencia, induciría todas las respuestas a la estimulación estrogénica (incluyendo aquellas que deseamos prevenir, como las que presentan riesgo de desarrollo de cáncer), o que actuaría como antiestrógeno, antagonizando todas las respuestas a los estrógenos en el útero.

A new research line aimed at the investigation of active agents from Chilean plant species is described. The purpose is to indentify those agents inducing expected pharmacological effects in a hormone replacement therapy in peri- or post-menopausal women, but not increasing, or even decreasing, the risk for development of mammary or endometrial cancer. This possibility is based on previous findings from our research team of a new kind of estrogen receptors, responsible of non-genomic responses to estrogen, and our finding of differences between the classical cytosol-receptor estrogen receptors from the different uterine cell-types. If there exists one kind of estrogen receptors only in the uterus, as it was formerly accepted, then it is not possible to develop the selective estrogenic drug we search for, because all receptors would display the same affinity for this agent; therefore, it would induce all responses to estrogen stimulation (including those we wish to prevent, such as those presenting risk of cancer development), or would act as antiestrogen, antagonizing all responses to estrogen in the uterus.

In vivo and in vitro estrogenic and progestagenic actions of Tibolone

Estrogen and progestin combination in hormone replacement therapy (HRT) increases the incidence of breast cancer, but decreases the endometrial cancer risk of unopposed estrogen. Therefore, a SERM such as Tibolone, that delivers the beneficial, but not the adverse side effects, of steroid hormones would be clinically advantageous. However, data from the Million Women Study suggests that Tibolone increases the risk of both breast and endometrial cancer. Herein, we assessed the estrogenic and progestagenic actions of Tibolone using transvaginal sonography studies and an in vitro model of breast (ZR-75, MCF7) and endometrial cancer (Ishikawa). The known cancer associated proteins (ER, EGFR, STAT5, tissue factor and Bcl-xL) were selected for study. Transvaginal sonography demonstrated that postmenopausal women treated with Tibolone displayed a thinner endometrium than in the late proliferative phase, but had a phenotype characteristic of the secretory phase, thus demonstrating the estrogenic and progestagenic actions of this SERM. In vitro, Tibolone acted as an estrogen in downregulating ER and upregulating Bcl-xL, yet as progesterone, increasing STAT5 and tissue factor in breast cancer cells. The increase in tissue factor by Tibolone correlated with its coagulative potential. Interestingly, EGFR was up-regulated by progesterone in the breast and by estrogen in endometrial cells, while Tibolone increased protein levels in both cell types. In conclusion, this study further demonstrates the estrogenic and progestagenic nature of Tibolone. The pattern of regulation of known oncogenes in cells of breast and endometrial origin dictates caution and vigilance in the prescription of Tibolone and subsequent patient monitoring.

Avaliaçäo endometrial em mulheres na pós-menopausa e em usuárias de terapia de reposiçäo hormonal / Endometrial evaluation in post-menopausal women and in users of hormone replacement therapy

Na mulher pós-menopáusica o endométrio é local freqüente de transformaçöes hiperplásicas e carcinomatosas e, considerando o aumento progressivo da expectativa de vida das mulheres, foi encontrado na literatura aumento das taxas de incidência e prevalência desta neoplasia. Discutiu-se, nesta revisäo, a importância do câncer do endométrio, seu quadro clínico, os fatores de risco e os métodos propedêuticos utilizados na detecçäo precoce. Avalia-se a repercussäo na diminuiçäo da morbimortalidade do carcinoma do endométrio frente a introduçäo de um screening em mulheres na pós-menopausa e assintomáticas. Finalmente, realizou-se uma análise da avaliaçäo endometrial em mulheres usuárias de terapia de reposiçäo hormonal.

Reposiçäo hormonal no climatério: princípios terapêuticos embasados em evidências / Climateric hormonal replacement: therapy based on evidences

Esta revisäo tem por objetivo discutir, com base nas evidências clínicas e epidemiológicas disponíveis, as principais dúvidas que acompanham a terapia de reposiçäo hormonal no climatério (TRH). Embora a soluçäo de várias questöes controversas dependa de estudos ainda em andamento, pode-se concluir que: a TRH é eficaz no alívio dos sintomas climatéricos (Smith et al., 1975); as usuárias de TRH melhoram o perfil lipídico e podem ter menor incidência de doença coronariana, näo só por esse motivo, mas também por efeito direto dos estrogênios sobre as artérias (Ziel & Finkle, 1975); a TRH reduz a perda de massa óssea e previne a ocorrência de fraturas, mas esse benefício requer provavelmente um mínimo de 7 a 10 anos de tratamento contínuo (Whitehead, 1978); em mulheres saudáveis, a TRH näo altera a glicemia, a coagulaçäo nem a pressäo sangüínea, mas pacientes diabéticas, hipertensas ou com história de tromboembolismo requerem um seguimento mais rigoroso e, eventualmente, a administraçäo estrogênica por via näo oral (Voigt et al., 1991); a TRH aumenta sensivelmente o risco relativo de câncer de mama provavelmente a partir de 5-10 anos de uso e 55-59 anos de idade (Hulka, et al 1994); a TRH (estrogênio e progestogênio nas doses recomendadas) näo altera a incidência de câncer de endométrio (Hulka, 1994); a prescriçäo da TRH deve ser individualizada e contemplar os benefícios e riscos potenciais em funçäo da sintomatologia, idade, tempo de menopausa, história pessoal e familiar de cada paciente (Colditz, et al 1995).

Ecografía transvaginal y endometrio en la postmenopausia / Transvaginal echography and endometrium in postmenopause

Se estudiaron 31 pacientes postmenopáusicas, 23 presentaban metrorragias. Se sometieron a exámenes de ultrasonografía transvaginal, con el propósito de medir el grosor del endometrio, Los espesores iguales o menores de 10 mm descartan en gran medida el riesgo de un cáncer endometrial. Al relacionar la medición ecográfica del endometrio, con el diagnóstico de cáncer, se encuentra una sensibilidad de 75 por ciento, una especificidad de 89 por ciento, un valor predictivo de un 60 por ciento y uno negativo de 94 por ciento